СРЕДСТВО «ФЕРУСИНОЛ», ОБЛАДАЮЩЕЕ ЖЕЛЧЕГОННЫМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ СВОЙСТВАМИ.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственным средствам для лечения и профилактики различных форм холецистита, холангита, дискинезий желчных путей и воспалительных процессов различного генеза.
Средство содержит растительное эфирное масло и в качестве растворителя растительное масло при следующем соотношении компонентов масс. мг:
Эфирное масло ферулы вонючей - 0,02-0,04
Растительное масло – 19,96-19,98

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственным средствам для лечения и профилактики различных форм холецистита, холангита, дискинезий желчных путей и воспалительных процессов различного генеза.
В настоящее время для лечения и профилактики заболевания гепатобилиарной системы и регулирования метаболического синдрома используются различные препараты на основе лекарственных растений и эфирных масел.
Известно, что для лечения и профилактики указанных заболеваний, используются средства, состоящие из смеси айирного, терпентенового эфирных масел «Олиметин» (Россия), розового эфирного масла «Розанол» (Болгария), гераниевого эфирного масла «Геранол» (Таджикистан), а также противовоспалительные синтетические препараты бутадиен, индометацин и вольтарен [1-7].
Прототипом является препарат Олиметин (Olimentinum) [2], содержащий масляный раствор смеси эфирных масел и серы: масла мятного 0,0017 мг, масла терпентинного 0,00341 мг, масла аирного 0,0025 мг, масла оливкового 0,09205 мг и серы очищенной 0,00034 мг. Препарат применяется при лечении и профилактики желчнокаменной болезни его действие препарата основано на спазмолитическом, желчегонном и некотором мочегонном и противовоспалительном эффекте эфирных масел, что может способствовать отхождению мелких камней.
Недостатками являются недостаточная специфическая активность, экономически не выгоден, довольно трудоемок и оказывает отрицательное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Целью является создание малотоксичного, дешевого средства с повышенной специфической активности и расширение сферы его воздействия, т.е. обеспечение лечения заболеваний гепатобилиарной системы.
Указанная цель достигается тем, что заявляемое средство Ферусинол получают в результате смешивания эфирного масла ферулы вонючей с очищенным растительным маслом.
Сущность изобретения состоит в том, что добавление эфирного масла ферулы вонючей к подсолнечному маслу повышает желчегонную, противовоспалительную и спазмолитическою активность за счет пролонгирующего эффекта.
Для получения средства были использованы компоненты при следующем соотношении, масс. мг:
Эфирное масло ферулы вонючей - 0,02-0,04
Растительное масло – 19,96-19,98
К указанному количеству растительного масла добавляют эфирное масло ферулы воню-чей и перемешивают и хранят в плотно закрытой таре, в сухом прохладном месте.
Ферула вонючая и ее эфирное масло содержит в своем составе следующие химические соединения.
Затвердевший млечный сок корней ферулы ("ассафетида" – камедесмола) состоит из смолы (9,35-65,15%), камеди (12-48%) и эфирного масла (5,8-20%). Из смолы выделены феруловая кислота, асарезен А, асарезинотанол, асаре-зинол и их феруловые эфиры; фарнезиферол А, фарнезиферол В, фарнезиферол С и умбеллиферон. Эфирное масло в основном состоит из органических сульфидов (656%); гексенилсульфида, гексенилдисульфида и фторбутилпропенилдисульфида; кроме того, эфирное масло содержит α-пинен и n-оксикумарин. Корни ферулы содержат смолу (до 9%), из которой получают эфирное масло (до 0,4%), содержащее ацетаты линалоола, цитронеллола и доремола, ферулен, самбулен, доремон и доремол (4-7).
Благодаря вышеперечисленными биологически активным веществам настоящий средство легко всасывается и быстро достигает необходимые органы и оказывает положительный лечебный эффект.
Средство Ферусинол испытано в качестве желчегонного, противовоспалительного и спазмолитического средства, Желчегонное свойства испытуемого средства изучали на фоне токсического гепатита при внутрижелудочном введении 28 крысам самцам весом 200-230 г из расчета 0,02 г/кг массы. Кроме того, у тех же животных изучали влияние средства на антитоксическую и экскреторную функцию печени.
Противовоспалительные свойства изучали на моделях повышенной проницаемости кожных, брюшных капилляров, на фоне гистаминового, серотонинового и формалинового артрита.
Желчегонное действие и влияние на химический состав желчи оценивались по сравнению с олиметином.
Пример 1. Желчегонное действие изучалось в опытах на 24 крысах-самцах весом 190-210 г. с фистулированным желчным протоком. Животные были распределены на 4 группы: I. Интактные, получавшие подсолнечное масло в дозе 2 м/кг массы; II. Крысы, которым вводили 2 мл/кг массы тела 50% масляный раствор СС14 3 раза в неделю в течение 1-го месяца; III-IV. Животные, получавшие испытуемое средство 0,02 -0,04 г/кг ежедневно в течение 1-го месяца; V. Животные, получавшие по той же схеме олиме-тин в дозе 0,04г/кг массы. Желчегонное действие изучаемых веществ оценивалось по показателям объема желчи (в мг/100 г массы в мин), собранной в течение 1, 2 и 3 часов с начала введения препарата.



Характер действия средства в отношении химизма желчи оценивался по показателям со-держания холестерина, билирубина, суммарных желчных кислот, холиевой кислоты, фосфолипидов, а также холато-холестеринового коэффициента (Х<ХК) в составе желчи.
Как видно из представленной таблицы 1 внутрижелудочное введение в дозе 0,02-0,04 г/кг массы за три часа эксперимента вызвало увеличение объема секретируемой желчи на 66,6% и 62,4% соответственно.
При сравнительном анализе полученных результатов олиметин оказывал более слабый желчегонный эффект чем заявляемое средство в дозе 0,02 г/кг.
При изучении влияния средства на химический состав желчи установлено, что при предварительном внутрижелудочном введении Ферусинола концентрация холестерина в составе желчи контрольных животных по сравнению с интактными уменьшалась на 25% (Р< 0,05). В тоже время концентрация суммарных желчных кислот у крыс леченных заявляемым средством в дозах 0,02 и 0,04 г/кг по сравнению с контрольными повышалась на 81-69% соответственно. Данный показатель у животных, получавших олиметин и карсил по сравнению с животными, получавшими предлагаемое средство, был несколько слабее (табл. 2).
Наряду с этим, под воздействием испытуемого средства наблюдается достоверное (Р<0,001) повышение содержания фосфолипидов и холатохолестеринового коэффициента (ХХК), что свидетельствует об активном влиянии на химизм желчи, способствующим уменьшению ее литогенности.
Таким образом, средство обладает не только заметным желчегонным действием, но и активно влияет на химический состав желчи и тем самым снижает ее литогенность. Сравни-тельный анализ показал, что оно превосходит аналогичный эффект производимый препаратом сравнения.
Пример 2. Влияние средства на антитоксическую и экскреторную функцию печени на фоне токсического гепатита изучалось в опытах, про-веденных на 24 белых крысах самцах весом 190- 210 г.
Эффективность средства оценивалась по показателям антитоксической (барбамиловый сон) и экскреторной функции печени (бромсульфалеиновая проба).
Как видно из представленной (таблицы 3.), подострая интоксикация животных способство-вало возникновению тяжелых нарушений со стороны антитоксической и экскреторной функции печени. Продолжительность барбамилового сна у не леченных животных удлинялась более чем в 2 раза. Скорость элиминация бромсульфалеина из печени замедлялась более чем на 100%. (таблица 3). Внутрижелудочное введение СО-ЖПСД в дозе 0,02 г/кг массы при подострой интоксикации вызывало статистически достовер-ное восстановление нарушенных под действием CСI4 показателей антитоксической и экскреторной функции печени (Р < 0,05 - 0,001). У животных, получавших олиметин в дозе 0,04 г/кг в течение 30 суток показатели антитоксической и экскреторной функции печени по сравнению с предлагаемым средством были слабее на 8-13% соответственно, а показатели карсила были аналогичны показателям опытных крыс.
Морфологическими исследованиями в печени всех не леченных животных было обнаружено: тяжелая жировая гидропическая дистрофия, некроз, расширение портальных трактов, полнокровие сосудов и др. изменения, свойственные токсическому гепатиту.
В 6 биопсиях печени животных, леченных в течение I месяца предлагаемым средством, наблюдалось полное предотвращение жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов. Только в двух случаях в поле зрения были обнаружены единичные гепатоциты, содержащие мелкие капли жира. Во всех случаях отмечалась выраженная регенерация гепатоцитов и увеличение количества полиплоидных двух и многоядерных клеток. Кроме того, отмечалось выращенное полнокровие сосудов. Портальные тракты были без изменения.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что испытуемое средство обладает достаточно заметным гепатозащитным эффектом, что проявляется в улучшении антитоксической и экскреторной функции печени и данных морфо-логии на фоне токсического гепатита.
Пример 3. Противовоспалительные свойства средства были изучены на 30 белых мышах весом 20-22 г и 40 белых крысах массой 200-220 г. Влияние испытуемого средства на повышенную проницаемость кожных капилляров изучали по Менкину модификации Нуралиева Ю.Н. и др. Противовоспалительные свойства средства изучали по сравнению с бутадионом и индометацином, т.к. среди лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами наиболее известными являются (бутадиен, индо-метацин, волтарен) и др. (3-5).
Средство вводили в дозах 0,02-0,04 г/кг массы внутрижелудочно за 40 мин до внутрибрюшинной инъекции индикатора проницаемости капилляров, синьки Эванса.
Установлено, что у мышей контрольной группы время окрашивания кожи лапки после нанесения ксилола наступало в среднем через 150,7±2,0 с. В то же время предварительное внутрижелудочное введение средства достоверно уменьшало показатель проницаемости кожны капилляров (Р<0,001): время ок

рашивания кожи лапки у мышей, получавших Ферусинол удлинялась в 1,6-1,7 раза по сравнению с контрольными животными (табл. 4).
У контрольных животных объем асцитической жидкости за 4 часа было равно 2,6±0,1 мл. Предварительное внутрижелудочное введение средства в указанных дозах достоверно уменьшали (Р<0,05-0,001) объем асцитической жидкости. Показатель проницаемости на фоне введения препарата сравнения бутадиона, вве-денного по вышеуказанной схеме в дозе 0,02 г/кг, были значительно лучше.
Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении проницаемости капилляров и о наличии выраженного ангиопротективного действия средства. В данном аспекте достаточно очевидна эффективность препаратов на основе эфирных масел в экссудативную фазу воспалительного процесса.
Для уточнения более точного противовоспалительного эффекта испытуемого вещества, про-тивовоспалительные свойства средства изучали на фоне введения противовоспалительных агентов гистамина, серотонина и формалина (табл. 5, 6).
Влияние средства на течение серотониновой и гистаминовой форм артрита было изучено на 48 половозрелых белых крысах массой 180-200 г. Животные были разделены на 8 групп. Серотониновый и гистаминвый артрит вызывали инъекцией под апоневроз голеностопного сустава 0,1 мл и 0,05 мл 0,1% раствора соответствующих медиаторов воспаления. О величине воспалительного отека судили по увеличению объема стопы по отношению к исходному в процентах. Объем стопы определяли онкометрическим методом через 40 мин, 1, 5, 3 и 4 ч после введения флагогенных агентов. Испытуемое средство вво-дили внутрижелудочно за 40 мин до введения флагогенного агента.
Как показано в табл. 5 и 6 испытуемое сред-ство оказывает выраженное тормозящее влияние на течение серотонинового и гистаминового артрита. Наблюдение за динамикой обратного развития воспаления показало, что через 3 ч после введения гистамина объем воспаленного голеностопного сустава у крыс, леченных Феру-синолом по сравнению с контролем был в сред-нем уменьшалось на 33,8-32% соответственно (Р<0,001). У животных получавших бутадион по вышеуказанной схеме объем сустава уменьшает-ся на 42,7%..что на 13,4% лучше, чем у живот-ных получавших испытуемое вещество в анало-гичной дозе.
При серотониновом отеке введение испытуемого средства в дозе 0,02 г/кг массы достоверно уменьшало объем воспаленной лапки (Р<0,001). Установлено, что при серотониновом артрите испытуемое средство по противовоспаливольному эффекту незначительно превосходило эффект бутадиона (табл. 6). Во все сроки исследования противовоспалительное действие препаратов сравнения бутадиона и индометацина было более выраженным по сравнению с таковым испытуемых препаратов.
Полученные результаты свидетельствуют о наличии выраженного ангиопротективного и противовоспалительного действия испытуемого средства, оказывающего активное влияние на экссудативную фазу воспалительного процесса.
Пример 4. Для выяснения влияния испытуемого средства на пролиферативную фазу воспа-лительного процесса было изучено ее влияние на процесс экспериментального артрита на фоне провоспалительного воздействия формалина. Влияние Ферусинола на течение формалинового артрита было изучено на 22 белых крысах массой тела 200-220 (табл. 8). Подапоневрозное введение 2,5% раствора формалина способствовало более яркому воспалительному процессу по сравнению с гистамином и серотонином (табл. 7).
Испытуемое средство вводили внутрижелудочно в дозе 0,02 г/ кг двукратно за 40 мин до и через 8 ч после инъекции раствора формалина и затем ежедневно однократно в течение 4 сут. Подапоневрозное введение 2,5% формалина вызывало более значительную воспалительную реакцию по сравнению с инъекциями гистамина и серотонина (табл. 8).
Из табл. 8 видно, что испытуемое средство и бутадион значительно уменьшают отек воспаленных лапок крыс, обусловленный инъекцией формалина. Через 96 ч с начала введения формалина, отек голеностопного сустава по сравнению с контролем у животных, получавших испытуемое средство, уменьшался на 24-24,6% соответственно. У животных, получавших по вышеуказанной схеме бутадиен, через 96 ч с начала введения флагогенного агента объем отекшей лапки уменьшался соответственно на 30%.
Следовательно, испытуемые средства обладают выраженным противовоспалительным действием, хотя по эффективности они несколько уступают бутадиону. Однако низкая токсичность и отсутствие побочного эффекта у препаратов эфирных масел делает применение их более перспективным при лечении различных воспалительных процессов по сравнению с бутадиеном.
Пример 5. В связи с тем, что заболевания гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта сопровождаются повышением тонуса желчного пузыря, желчевыводящих протоков и гладкой мускулатуры желудка и двенадцатиперстной кишки, нами было изучено спазмолитическое действие заявляемого средства на желчные протоки. Исследование проведено на 20 кроликах массой 2,0-2,2 кг. Спазмолитический эффект средства оценивали по способности испытуемого вещества снимать спастический эффект ацетилхолина (1:250000) и ВаС12 ( 1,10. 000) на желчный проток. Активность сравнивали со спазмолитическим действием.




папаверина хлористоводородного, введенного в идентичном с исследуемыми веществами разведении 1:10.0000
Для выяснения спазмолитического эффекта исследуемых веществ интактным кроликам через канюлю в желчный пузырь вводили теплый раствор Тирроде в объеме 1,5 мл в мин. Контрольным кроликам по той же схеме вводили 0,05 мл раствора ацетилхолина, приготовленного на растворе Тирроде. Опытным животным по той же схеме вводили раствор Тирроде, содержащий ацетилхолин или ВаС12 и один из исследуемых препаратов.
Спастическое действие ацетилхолина и ВаС12, а также проявление спазмолитического эффекта испытуемых средств после интродук-тального введения оценивали по скорости выделения первой порции жидкости через наружный конец введенной в желчный проток канюли (табл. 8).
Установлено, что после внутрипузырного введения раствора Тирроде интактным животным первая порция желчи появляется через 2,2±0,1 мин; введение 0,05 мл раствора ацетил-холина животным контрольной группы вызывало резкий спазм, который продолжался в среднем 30,0 ±0,9 мин. Испытуемое средство, введенное вместе с ацетилхолином животным опытной группы, статистически достоверно снижало спастическое действие ацетилхолина. После совместного введения ацетилхолина с Ферусинолом первая порция желчи выделялась быстрее, чем у контрольных крыс (табл. 8).
ВаС12, введенный в просвет канюлирован-ного желчного протока кроликов контрольной группы, удлинял время выделения первой порции желчи до 23,5±1,4, т.е. более чем в 9 раз по сравнению с показателями у интактных животных. Внутрипузырное введение испытуемых средств совместно с ВаС12 вызвало выраженное предупреждение спастического эффекта, о чем свидетельствовало ускорение в 2 раза и более выделе-ния первой порции желчи.
Таким образом, эксперименты, проведенные на морских свинках с фистулированым желчным пузырем, убедительно подтвердили наличие хорошо выраженного спазмолитического эффекта у испытуемых средств.
Пример 5. Характер действия Ферусинола на тонус изолированной петли кишечника изучали на 28 отрезках подвздошной кишки кроликов на фоне спастического эффекта ацетилхолина и ВаС12. Ацетилхолин в разведении 1:200000 вызывал спастическое сокращение тонкого кишечника. После добавления в ванночку ацетилхолина в указанном разведении амплитуда сокращения кишечника составляла 164,0±4,4 мм.

Добавление раствора Ферусинола в разведениях 1:100000 и 1: 150000, на фоне ацетилхолинового спазма достоверно уменьшало амплитуду и продолжительность спазма кишки (Р<0,001-0,05).
ВаС12 в разведении 1:10000 вызывал выраженный спазмогенный эффект изолированных отрезков тонкого кишечника белых крыс. Амплитуда сокращения составила в среднем 96,0±1,2 мм, спастический эффект в среднем продолжался 247,0±4,8 с. Добавление в ванночку раствора Ферусинола на фоне действия ВаС12 быстро устраняло спастический эффект последнего.
Продолжительность спастического сокращения, вызванного ВаС12, под действием препаратов эфирных масел сокращалась более чем в 2 раза (Р<0,001).
Антиспастический эффект препаратов эфирных масел изучали на изолированных отрезках тонкого кишечника кроликов, добавляя в ван-ночку на высоте максимального сокращения кишки под влиянием ВаС12 либо ацетилхолина.
Показано, что липовитол в разведении 1:100000, введенный на высоте действия ВаС12 и ацетилхолина, укорачивает продолжительность спазмогенного эффекта последних в 2-3 раза (табл. 9).
Таким образом, полученные результаты убедительно доказывают наличие хорошо выраженных спазмолитических свойств у испытуемых веществ.
Подводя итог можно отметить следующие основные моменты:
1. Установлено, что Ферусинол проявляет желчегонное, гепатозащитное и спазмолитиче-ское действие.
2. Установлено, что Ферусинол в дозе 0,02 г/кг массы при подостром поражении печени оказывает умеренный гепатозащитный эффект, проявляющийся в улучшение желчегонной функции печени, улучшении химического состава желчи, антитоксической и экскреторной функции печени на фоне токсического гепатита.
Установлено, что заявляемое средство снижает спазм желчного пузыря и желчевыводящего протока, обусловленный перфузией ацетилхолина и ВаС12, способно оказывать выраженное спазмолитическое действие.
Следовательно, испытуемое средство может найти широкое применение в клинической практике в качестве средств для лечения больных с токсическим поражением печени, воспалительных процессов различного генеза, при холецистите, холангите, дискенизии желчных путей, холестазе, стеатозе и других нарушениях функций печени.





Таким образом, заявляемое техническое решение по всем изучаемым показателям является более активным, чем желчегонный и гепатозащитный препарат олиметин и не уступает известному гепатопротектору карсилу.
Преимущества заключаются в следующем:
- более активный желчегонный эффект;
- активнее вмешивается в химизм желчи и вызывает более выраженный гипохолестеринемический эффект;
- более эффективнее стимулируется секреция желчных кислот, фосфолипидов и улучшает показатель ХХК;
- активнее улучшает антитоксическую экскреторную и секреторную функции печени и не уступает карсилу;
- активно уменьшает повышенную проницаемость кожных, брюшных капилляров и предотвращает серотониновый и гистаминовый и формалиновый отек;
- оказывает активное спазмолитическое действие на фоне спастического влияния ацетилхолина и ВаС12 на изолированном кишечнике;
- средство изготавливается из сочетания ферулового эфирного масла, произрастающего на территории Республики Таджикистан и подсолнечного масла, которое стоит в 2 раз дешевле олиметина.

1. Азонов Д.А. Лечебные свойства, гераноретинола и эфирных масел.- Изд-во «Матбуот», 2001.156 с.
2.Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.:, 1986.- Т. 1.624 с.
3.Рахимов Ш.А., автореф. канд. мед. наук.- Душанбе.- 2006,18 с………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………….
4.Сейфулла Р.Д., Борисова И.Д. Антиоксидантные свойства нестероидных противовоспалительных средств// Фармакология и токсикол.-1990.- №6.- с 3.-9.
5.Большая энциклопедия. Лекарственные растения в народной медицине.- ООО «Издательский дом» АНС. М.:-2007.- С. 861-863.
6.Куриенов И. Энциклопедия лекарственных растений.- «МАРТИН».- Москва.- 2007.- 384 с.
7.Николаевский В.В. Ароматотерапия.- М.:.- 2000.- С.