СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Использование: в фармацевтической промышленности как соединения, обладающие спо-собностью стимулировать центральную нервную систему. Сущность изобретения; спо-соб получения фенилалкиламинов общей формулы:
CH-CH=C-CH2-CH(R’)NHR2
CH-CH=CH



где R1 - прямой или разветвленный алкил (С2-С8), фенилалкил (С7-С10), фенил или циклоалкил (С3-С8), R2 –группа где R3 -Н или алкил (С1-С7), который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой С1-С4, или фенил – С2 – алкил, R4 – водород, или группа вместе означает циклоалкильное кольцо С3-С8 при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат по меньшей мере 5 углеродных ато-мов и, в том случае, когда R1 – этил, R2 не может обозначать изобутил, или их фармоко-логически приемлемых солей. Реагент 1: амин – C6H15-CH2CHR1NH2.

Реагент II: . Процесс ведут в присутствии восстановителя, такого, как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирования, боргид-рид щелочного металла. 8 табл.

Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фе-нилалкиламинов, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активно-действующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих цен-тральную нервную систему.
Из патента США 40 25 624 известны фармацевтические смеси, содержащие аспирин и главным образом фенил алкил мочевины или фенилалкиламины (последние очень в ограниченном объеме). Эти смеси используют для лечения воспалительных процессов, причем утверждается, что снижается желудочное кровотечение.
В частности, в колонках 5 и 6 указанного патента указаны соединения
и

Эти соединения не входят в объем данного изобретения (соединения, где R1 – группа СН3, полностью исключены вообще).
В патенте США не говорится как получать фенилалкиламины, которые не были из-вестны до даты подачи данной заявки и не описывает каких – либо их свойств. В описа-нии к патенту только говорится (колонка 4, строки 42-42): «Фенилалкиламины, исполь-зуемые в данном изобретении, хорошо известны и включают фенфлурамин и норфен-флурамин», т.е. в этом тексте четко выражено, что речь идет только об известных фе-нилпропиламинах. В противоположность этому соединения по изобретению являются новыми.
В соответствии с изобретением предлагается получение биологически активных фе-нилалкиламинов общей формулы 1 и их солей.

где R1 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2-8 углерод-ных атомов: фенилалкил, содержащий 7-10 углеродных атомов: фенил или циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов:
R2 – обозначает группу , где R3 – атом водорода или алкил С1 – С7, который мо-жет быть замещен галогеном, гидроксилом, алкокси-группой с 1-4 атомами углерода или фенилалкилом (С2),
R4 – атом водорода; или группа может вместе образовать циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, при условии, что группы R1 и R2 совместно содержатпо мень-шей мере 5 атомов углерода и в том случае, когда R1 означает этил, R2 не может озна-чать изобутил, или формакологически приемлемых солей этих соединений.
Согласно изобретению фенилалкиламины получают тем, что вводят во взаимодей-ствие амин общей формулы II

с соединением общей формулы III

где R1, R3 и R4 имеют указанные значения, в присутствии восстановителя, такого как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирова-ния, боргидрид щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания и фармацевтически приемлемой соли.
Соединение общей формулы 1, полученные по изобретению, представляют собой в форме свободных оснований липоидрастворимые маслоподобные вещества, которые при желании можно подвергнуть конверсии в кристаллические водорастворимые соли. Процесс получения соли можно проводить с использованием фармацевтически прием-лемых неорганических или органических кислот (например соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, уксус-ной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты и тому подобного). Соединения общей формулы 1можно выделить из кислых аддуктов по обычным методам. Соедине-ния общей формулы 1 и их биологически приемлемые кислые аддукты могут быть ис-пользованы в качестве активно действующих веществ при приготовлении фармацевтиче-ских композиций для человека.
Указанные фармацевтические композиции на основе новых соединений могут быть приготовлены по известным в фармацевтической промышленности методам. Активно действующее вещество можно использовать в обычных дозированных формах (напри-мер, в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, препаратов для инъекций и тому подоб-ного). Указанные фармацевтические композиции могут быть включать в себя обычные носители, добавки, смазывающие вещества, наполнители, вспомогательные агенты и тому подобное.
Соединения общей формулы 1 заметно ингибируют инициируемое тирамином выде-ление норадреналина из плазмотических пор нейронов за счет ингибирования процесса поглощения тирамина. В противоположность известным фениалкиламинам соединения общей формулы 1 не проявляют эффекта выделения норадреналина. Одновременно с этим соединения формулы 1 сильно подавляют нейронное поглощение норадреналина и допамина, значительно усиливая катехоламинергическое действие, но в отличие от ам-фетамина и метамфетамина не оказывают влияния на серотонергическое действие даже при введении в организм в больших дозах.
Соединения общей формулы 1 являются стимуляторами центральной нервной си-стемы, которая проявляет стимулирующий эффект в фармокологических испытаниях на обучение и антидепрессивность, лишь в умеренной степени усиливают подвижность и метаболизм, не демонстрируют заметного аноректального эффекта и только в слабой степени токсичны.
В противоположность основной группе известных психоэнергетических агентов со-единения общей формулы 1 не обладают действием, ингибирующим моноамино – окси-дазу (МАО). Если рассматривать механизм их действия и химическое строение, они зна-чительно отличаются от известных трициклических антидепрессантов.
Основываясь на вышеизложенном, можно утверждать, что фенилалкиламины общей формулы 1 составляют психофармаконовую группу с новым механизмом действия, премлемым для повышения психической активности (обучение, сохранение памяти) и для медицинского лечения клинических моделей депрессии, а также заболеваний, со-провождающихся заметными дефектами способности к обучению и запоминанию, по-добно болезни Альцгеймера, предположительно без проявления побочных эффектов, свойственных известным стимулятором, которые вызывают выделение катехоламина.
В соответствии с активностью соединений изобретения способ лечения предусмат-ривает лечение здоровых или больных людей фармацевтической композицией, содер-жащей эффективное количество соединения общей формулы 1 или её фармацевтически приемлемого кислого аддукта.
Предпочтительные ежедневные дозы составляют приблизительно 10-150 мг. в част-ности примерно 30 мг. Такие фармацевтические композиции предпочтительнее вводить в организм перорально, парентерально или сублингвально.
Благодаря своей низкой токсичности соединения общей формулы 1можно также ис-пользовать для лечения детей в соответствующим образом пересчитанной дозировке.
1. Примеры на получение.
Пример 1. 16,3 г (0,1 моля ) 1- фенил- 2-пентил-амина растворяют в 100 мл метанола и добавляют смесь 5,8 г (0,1 моля) пропионового альдегида и 20 мл метанола при 100 С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч. затем добавляют 8 г (0,21 моля) боргидрида натрия. Реакция проходит комнатной температуре в течение 12 ч. После этого смесь выливают в 200 мл 10%-ной уксусной кислоты при охлаждении и встряхивают с бензо-лом. Водную метанольную фазу нейтрализуют 40%-ным раствором гидроокиси натрия. Отделяющееся масло экстрагируют бензолом и органический слой осушают над сульфа-том натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток дистиллируют в вакууме. Вес ди-стиллята (основная фракция) составляет 14,35 г (70%).
Температура кипения при остаточном давлении 7 мм рт. ст. составляет 112-1200 С,
nd20 = 1,5030.
Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него эта-нола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и су-шат. Температура плавления: 122-1240 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 2. 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 100 мл метанола, добавляют раствор 5,8 г (0,1 моля) пропионового альдегида в 20 мл метанола. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гидрируют в присутствии 3 г катализа-тора «палладий на активированном угле». По завершении реакции катализатор отфиль-тровывают и реакционную смесь обрабатывают аналогично описанному в примере 1. После дистилляции получают 15,4 г (75%) N-пропил–1-фенил-2-пентиламина.
Примеры 1-13 приведены в табл. 1
Пример 14. 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 100 мл метанола и при 100 С добавляют раствор 5,8 г (0,1 моля) ацетона в 20 мл метанола. Через 2 ч ре-акционную смесь выливают в 700 мл 96%-ного этанола. В эту смесь добавляют малень-кими порциями алюминиевую фольгу, активированную HqCl2 (7,3 г), затем перемешива-ют при комнатной температуре 24 ч. Спирт отгоняют при пониженном давлении. Остав-шаяся смесь разделяется на две фазы: водную и масляную. Масляную фазу экстрагируют бензолом, экстракт осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Не-очищенный продукт, кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают 16,8 г N-изопропил-1-фенил-2- пентиламин-гидрохлорид (см. пример 3).
11. Биологические примеры
11/1. Определение эффекта выделения норадреналина ин виво на кошках (in vivo)/
Состояние мигательной перепонки, подвергнутой анестезии кошки, постоянно ре-гистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение но-радреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы веще-ства. Внутрибрюшинное введение 1мг/кг ФЭА инициирует сокращение мигательной пе-репонки. Доза 1 мг/кг амфетамина и метамфетамина вызывают такое сокращение в те-чение длительного периода времени. В ходе проведения вышеуказанного испытания со-единения общей формулы 1 не вызывает никакого сокращения перепонки. (Метод: J Knoll. Monoamin Oxidase and Its Inhibition (Eds. Wolstenholme and Kniqht), Elsevier, 1976., стр.131).
11/2. Определение психостимулирующего эффекта на крысах.
а) модифицированное прыжковое испытание (J. Knoll. Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200, 1964 г.).
В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способ-ность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы. Соединений общей формулы 1 улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от кон-кретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонер-гической системы. (Дозы превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие).
b) испытание с челночной камерой (Метод: В. Knoll, J Knoll; Pol.. J. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23, 1982 г.)
В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы в 1мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигна-лы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10мг/кг) даже невозможно оценить в чел-ночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей по-движности.
Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 1 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным эксперимен-том без признаков усиления общей подвижности.
Соединение в соответствии с примером 1 усиливало способность к обучению и со-хранение навыков с самого первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/кг. В то время как способ-ность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во вни-мание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соедине-ние в соответствии с примером 1 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохра-няют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результа-тами упомянутых испытаний соединения изобретения позволяют достичь исключитель-но резкого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект явля-ется очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина.
11/3. Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.
а) Прыжковое испытание. Метод; J. Knoll, B. Knoll, Arzneimittel Forschunq 8, 339, 1958 г., 9, 633, 1959 г.
Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы 1 даже в больших дозах (например, в дозе 15 мг/кг соединения в соответствии с примером 8). Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг), то-гда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 8 в дозе 15 мг/кг.
b) Испытание с челночной камерой. Метод: B. Knoll, J. Knoll, Pol. J., Pharmacol., Pharm. 34, 17-23, 1982 г.
В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабе-назином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы 1. В табл. 2 приведены числовые значения, полученные в ряде испытаний, проведенных с использо-ванием соединения в соответствии с примером 8.
Аналогичные результаты получают при применении соединений в соответствии с примерами 1 и 13.
11/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.
Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 минут. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы CFY обоих полов массой по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытываемое соединение общей формулы 1 совместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения.
В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 1 и 8 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 1,6 и 13 в опре-деленной степени превышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызван-ному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 8 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 1 уже в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем антогониче-ское действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином.
11/5. Определение влияния , оказываемого на метаболизм у крыс.
Метод: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr., Naymyn. Schiedebero 2Arch Pharmac 306, 1942 г.
В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы 1 ускоряют об-мен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода време-ни, чем либо амфетамин, либо 1-депренил.
11/6.Определение влияния на потребление пищи у крыс.
Введение перорально или подкожно сытим животным при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потреб-ляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых чувства голода полностью подавляет-ся амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.
Доза в 5 мг/кг соединений в соответствии с примерами 1 и 13 вызывает эффект по-давления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/кг в течение первого часа.
11/7. Определение ин виво поглощения 3Н-норадреналина надосадочным слоем кор-текса крыс (in vivo).
Кортекс гомогенизируют в 0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового гор-шочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при температуре 00 С в течение 20 мин. В количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса – Хейнзелейта, насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3Н – норадреналина 5,10-8 мол. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при температуре 370С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяюь GF/B – фильтрованием. Относительное погло-щение определяют с использованием 10-4 М раствора низоксетина при температуре 370 С. Радиоактивность GF/B-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтиляции жидкости в смеси толуол–РРО-РОРОР– продукт «тритон».
Полученные результаты приведены в табл. 3.
Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изоллированных крысиных стриатумных препаратах. Метод: Kerecsen и др., Chromotoqrafi, the Stаste of the Art, (Eds. Kalasz, Ettre) Akademial Kiado Budapest, 1985., стр. 195-203.
В ходе проведения экс виво испытаний на животных им вводят подкожно в организм соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган уда-ляют.
Полученные результаты сведены в табл. 4 и 5.
11/8. Острая токсичность (на крысах).
Полученные результаты сведены в табл. 6.
(56) Байганд – Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.378, 470, 480.
Патент США № 4025624, кл. 424 – 233, 1977.

Таблица 1


Пример
R1
R2
Т.кип..
0С/мм рт.ст.
nd 20
Кислота для полу-чения соли
Т. пл..0 С
Растворитель пере-кристаллизации
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13 Н.С3Н7
Н.С3Н7
С6Н5 –
С2Н5 –
С6Н5-СН2 -
С2Н5 –
Н.С3Н7
С2Н5
С4Н9
С4Н9
С6Н13 изо-C3Н7
-СН2-СН2СН2ОН
Н.С3Н7
С6Н5СН2СН2
Н.С3Н7
Н.С3Н7
-СН2-СН2СНBr-
С6Н11
С3Н7
СН(СН3)СН2C6H5
C3Н7 -
100-110/0.5
-
171/173/1
-
84-88/0.5
-
137-140/1
-
-
118-126/0.2 -
1,5173
-
1,5471
-
1,4956
-
1,5160
-
-
-
HCl
(COOH)2
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
(COOH)2 136-139
144-146
229-231
121-131
174-176
98-100
94-95
202-203
78-80
174-176
118-120 Этанол-диэтил.эфир
Этилацетат
Этанол-диэтил.эфир
Этанол-диэтил.эфир
Этанол-диэтил.эфир
Этилацетат
Этилацетат
Ацетон-этанол
Этилацетат
Этилацетат
Изопропанол
Примечание. Соединения, указанные в следующей таблице, получали аналогично примерам 1-2.



Таблица 2

Обучение Реакция На Стимулянт
F+ + f - 1R
1-й день





2-й день





3-й день





4-й день





5-й день
С

Т

V

С

Т

V

С

Т

V

С

Т

V

С

Т

V 29.67
+6.31
9.58
+3.74
34.60
+7.00
53.33
+9.87
8.50
+3.68
62.20
+11.39
58.25
+10.43
11.42
+4.94
69.20
+11.65
66.00
+8.97
9.8
+4.02
64.90
+10.92
72.25
+7.60
17.67
+8.10
76.10
+11.29

51.67
+6.62
32.25
+9.20
49.80
+7.08
25.25
+6.01
30.75
+9.81
21.00
+7.17
31.17
+8.35
15.83
+6.14
9.80
+3.17
28.83
+8.14
17.83
+6.81
17.70
+5.21
23.33
+6.62
12.58
+4.03
8.50
+2.33
18.67
+7.96
59.14
+11.68
16.40
+10.18
21.42
+10.84
60.75
+11.81
16.80
+11.45
10.58
+6.46
72.75
+11.10
21.00
+12.51
5.17
+4.09
73.08
+10.63
17.40
+11.66
4.52
+3.60
69.75
+11.64
15.40
+10.31
9.25
+2.39
10.25
+2.45
10.50
+2.05
11.00
+2.51
8.33
+2.34
14.70
+5.27
13.83
+4.00
4.67
+1.23
21.30
+7.50
13.25
+5.80
4.50
+1.31
14.30
+5.06
12.83
+4.06
6.92
+1.90
16.80
+5.78

C – контрольный эксперимент (Физиологический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно, N-12);
T – 0.5 мг/кг тетрабеназина подкожно ежедневно. , N-12;
V – 0.5 мг/кг тетрабеназина + 10 мг/кг соединения в соответствии с примером 8 подкожно ежедневно, , N-12
F+ - % животных, проявляющих условный рефлекс
f+ - % животных , реагирующих на нестандартный раздражитель
f - - % животных , которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель
1R – число реакций на промежуточные сигналы.


Таблица 3

Соединение по примеру ИК50 (М)
ДМИ
1
8
11
1- Депренил 10-9 –5 x 10-9
5 x 10-8
5 x 10-7
1 x 10-7
7 x 10-6



Таблица 4
Изменение концентрации допамина (DA) и DOPAC в бане с органом, в лабораторных условиях (мол. ч. г-1 мин-1 )

Испытываемое соедине ние Доза DA DOPAC
Контрольный
эксперимент
пример 8
--
0.3
1.0
3.0
10.0 91
214*
366*
290*
477* 258
172*
190*
331*
537

Таблица 5
Изменение концентрации допамина (DA) и DOPAC в бане с органом, в испытаниях ин виво (мол. ч. г -1 мин –1 )

Испытываемое соединение Ежедневная доза DA DOPAC
Контрольный эксперимент
Пример 8

--
0,25
5,0
91
257*
189*
258
222
223
*Статистические результаты.

Таблица 6

Испытываемое соедине-ние по примеру Внутривенно LD50 , мг / кг S. с. Перорально
1 2 3 4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12 27
--
50
--
--
--
40
--
46
18
16
-- 50
135
>200 (0%)
75 (0%)*
140
>150 (0%)
140
>200 (20%)
195
175
>25*
>50 (0%)*
270
--
--
--
--
--
300
--
--
--
--
--

* Более концентрированный раствор приготовить невозможно.

1. Байганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.378, 470, 480.
2. Патент США № 4025624, кл.424-233, 1977