СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ СОЛЕЙ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ

Сущность изобретения: продукт - фенилалкиламины общей ф-лы С6Н5СН2СН(R1)NH(R2) (1), где R1 -алкип С2 -С8 с прямой или разветвленный цепью, фенилалкип С7 -С10, цикло-апкил С3-С8, фенил;К R2 обозначает алкил С1-С8;алкил С1 -С8, замещенный атомом гало-гена, гидроксилом, алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атомов, алкил, содержащий три атома углерода и замещенный фенилом, циклоалкил С3-С8, при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат по меньшей мере пять углеродных атомов, и в том случае, когда R1 обозначает этил, R2 не может обозначать изобутил или соли этих соеди-нений. Реагент 1: амин общей ф-лы С6Н5СН2СН(R1)NH2 2), где R1 - указано выше. Реагент 2: ХСН(R3)R4(3), где X обозначает галоген, остаток сложного эфира сульфоновой кисло-ты; R3- водород, алкил- С1-С7, алкил- С1-С7, замещенный атомом галогена. гидроксилом, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, алкил, содержащий два атома углерола, замещенный фенилом, R4- водород или R3 и R4 -алкил, при условии что они совместно содержат не более пяти атомов углерода, или R3-R4 вместе с СH могут образовывать циклоалкильное кольцо с 3 - 8 атомами углерода. Условия реакции: в присутствии связывающего кислоту агента- избыточного количества амина, органического или неорганического основания или щелочного ионообменника при необходимости с последую-щим превращением соединения ф-лы 1 в соль. 7табл.

Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фе-нилалкиламинов или их солей, обладающих биологической активностью и используе-мых
в качестве активнодействующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирую-щих центральную нервную систему.
Новые фенилалкиламины изобретения проявляют свое действие на организм глав-ным образом за счет ингибирования нейронного поглощения биогенных аминов.
Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект, так называемых оказы-вающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся химически к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтиламина (ФЭА и тирамина), заключается в выделении катехоламинов (в первую очередь норадреналина) из плазмати-ческих запасов нейронов. Аналогичными свойствами обладают другие неэндрогенные фенилалкиламины (напри-мер, амфетамин и метамфетамин). Более того эффект выделе-ния норадреналина и (в зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, серотонина) по метаболическим причинам является сильдействующим. Ме-тамфетамин также э заметной степенью ингибирует нейронное поглощение эндрогенных симпатомиметических амимов непрямого действия, однако этот эффект в ин виво усло-виях полностью подавляется выделением норадреналина.
Существо изобретения основано на том факте, что в классе фенилалкиламинов предложена модификация химической структуры, способная полностью устранять из-вестные характеристики и доминантный эффект указанной группы соединений, а именно эффект индуцирования оттока передаточных аминов, и с другой стороны, это способно усиливать подчиненный до настоящего времени эффект упомянутой группы соединений (а именно, ингибирование ней ронного поглощения симпатомиметических аминов) се-лективным путем. Таким образом могут быть получены стимуляторы, характеризующие-ся новым спектром действия.
В соответствии с изобретением предлагается получение биологически активных фенилалкиламинов общей формулы I



где R1 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов; фенилалкил, содержащий от 7 до 10 углеродных атомов; фенил или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомов;
R2 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 углерод-ных атомов; алкил, содержащий от 1 до 8 углеродных атомов, замещенный атомом гало-гена, гидроксилом, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомов, при условии, что R1 и R2 вместе содержат по меньшей мере пять углеродных атомов, и причем, в том случаев когда R1 - этил, R2 не может обозначать изо-бутил, или солей этих соединений.
Согласно изобретению фенилалкиламины общей формулы I получают путем взаи-модействия амина общей формулы II



где R1 имеет указанные значения, с соединением общей формулы III


где X - атом галогена или сложноэфирная группа сульфоновой кислоты,
R3 - атом водорода или алкил С1-С7, который может быть замещен галогеном, гид-роксилом, алкокси-группой с 1-4 атомами углерода, алкил, содержащий два атомауглеро-да, замещенный фенилом,
R4 - атом водорода, или
R3 и R4 обозначают алкил, при условии, что они совместно содержат не более пяти
атомов углерода или R3 и R4 могут вместе с СН образовывать циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, после чего, если желательно, соединения общей формулы I под-вергают превращению в соли, образуемые с органической или минеральной кислотой, и/или выделяют соединения общей формулы I из солей в свободном состоянии.
Указанную реакцию алкилирования проводят в присутствии связывающего кислоту агента. С этой целью можно использовать избыток исходного аминового соединения или же органическое или неорганическое основание (например, триэтиламин или карбонат калия); можно также использовать основную ионообменную смолу.
Соединения общей формулы I, полученные по изобретению, представляют собой в форме свободных оснований липоидрастворимые маслоподобные вещества, которые при желании можно подвергнуть конверсии в кристаллические водорастворимые соли. Про-цесс получения соли можно проводить с использованием фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот (например, соляной кислоты, бромистоводо-родной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, ма-
леиновой кислоты и тому подобного). Соединения общей формулы I и их биологически приемлемые кислые аддукты могут быть использобаны в качестве активнодействующих веществ при приготовлении фармацевтических композиций для человека.
Указанные фармацевтические композиции на основе новых соединений могут быть приготовлены по известным в фармацевтической промышленности методам. Активно-действующее вещество можно использовать в обычных дозированных формах (напри-мер, в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, препаратов для инъекций и тому подоб-ного). Указанные фармацевтические композиции могут включать в себя обычные носи-тели, добавки, смазывающие
вещества, наполнители, вспомогательные агенты и тому подобное.
Соединения общей формулы I заметно ингибируют инициируемое тирамином вы-деление норадреналина из плазматических пор нейронов за счет ингибирования процес-са поглощения тирамина. В противоположность известным фенилалкиламинам соедине-ния общей формулы I не проявляют эффекта выделения норадреналина. Одновременно с этим соединения формулы I сильно подавляют нейронное поглощение норадреналина идопамина, значительно усиливая катехоламинергическое действие, но в отличие от ам-фетамина и метамфетамина не оказывают влияния на серотонергическое действие даже при введении в организм в больших дозах.
Соединения общей формулы I являются стимуляторами центральной нервной си-стемы, которая проявляет стимулирующий эффект в фармакологических испытаниях на обучение и антидепрессивность, лишь в умеренной степени усиливают подвижность и метаболизм, не демонстрируют заметного аноректального эффекта и только в слабой сте-пени токсичны.
В противоположность основной группе известных психоэнергетических агентов соединения общей формулы I не обладают действием, ингибирующим моноамино-оксидазу (МАО). Если рассматривать механизм их действия и химическое строение, они значительно отличаются от известных трициклических антидепрессантов.
Основываясь на изложенном, можно утверждать, что фенилалкиламины общей формулы I составляют психофармаконовую группу с новым механизмом действия, при-емлемым для повышения психической активности (обучение, сохранение памяти) и для медицинского лечения клинических моделей депрессии, а также заболеваний, сопровож-дающихся заметными дефектами способности к обучению и запоминанию, подобно бо-лезни Альцгеймера, предположительно без появления побочных эффектов, свойственных известным стимуляторам, которые вызывают выделение катехоламина.
В соответствии с активностью соединений по изобретению способ лечения преду-сматривает лечение здоровых или больных людей фармацевтической композицией, со-держащей эффективное количество соединений общей формулы I или уу фармацевтиче-ски приемлемого кислого аддукта.
Предпочтительные ежедневные дозы составляют приблизительно 10-150 мг, в частности примерно 30 мг. Такие фармацевтические композиции предпочтительнее вво-дить в организм перорально, парентерально или сублингвально.
Благодаря своей низкой токсичности соединения общей формулы I можно также использовать для лечения детей в соответствующим образом пересчитанной дозировке
Приемлемая ветеринарная доза составляет 2-8 мг/кг.
Соединения общей формулы IV образуют подгруппу соединений общей формулы I,
которая является особенно благоприятной.



Ниже приведены примеры, которыми не ограничиваются рамки и объем притяза-ний.
П р и м е р 1. а) 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 180 мл этила-цетата и добавляют 80 г К2СОз, после чего в смесь прикапывают 12,3 г (0,1 М) изопро-пилбромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Отфильтровывают неорганическую соль и очищают фильтрат активированным углем. Затем фильтрат выпа-ривают и остаток растворяют в солянокислом этаноле, а полученный раствор выпарива-ют снова. После кристаллизации из смеси этанола и этилового эфира получают 17,5 (72%) N-изопропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорида с т.пл. 136-139oС.
б)16,3 (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 180 мл толуола и добавляют 30 мл 20%-нога водного раствора NaOH, после чего в смесь прикапывают 12,3 г (0,1 мо-ля) изопропилбромида. Смесь перемешивают З ч при комнатной температуре и нагрева-ют с обратным холодильником в течение следующих 3 ч. Отделяли толуольную фазу, водную фазу экстрагировали бензолом. Объединенные органические фазы очищали и выпаривали. Образование соли осуществляли аналогично вышеописанному. Таким обра-зом получают 14,6 г (60%) N-изопропил-1 -фенил-2-пентиламингидрохлорида.
в) Повторяют описанное в п. а) с исползованием ЗО,З г (0,3 моля) триэтиламина в качестве кислотосвязывающего агента вместо карбоната калия.
г) Осущесталяют процесс аналогично описанному в п. а) с использованием 1200 мл макропористого анион-обменника Амберлист А-26 (ОН-форма), суспензированного в1000 мл этилацетата, вместо карбоната калия. Реакция в смеси протекает при 60оС в те-чение 12 ч. Затем ионообменник отфильтровывают и промывают этилацетатом, затем процесс осуществляют аналогично описанному в п.а). Таким образом получают 11,З г (50%) гидрохлорида N-изопропил-1-фенил-2-пентиламина.
П р и м е р 2-15. Перечисленные в табл.'1 соединения получали аналогично приме-ру 1 а).
П р и м е р 16.16,3 г (0,14 моля) 1 -фенил-2-бутиламин растворяют в 70 мл бензола и добавляют по каплям 2,96 г (0,01 моля)этилпара-толуолсульфоната, растворенного в 20 мл бензола (т.пл. 34оС). Реакционную смесь кипятят 3 ч и концентрируют. Остаток рас-творяют в бензоле и экстрагируют гидроокисью натрия и затем водой (каждый раз два-жды). Бензольные экстракты высушивают и концентрируют. Избыток исходных веществ удаляют дистилляцией в вакууме при 122-124°С (fP10)/ Остаток растворяют в этаноле и добавляют соляную кислоту в этаноле с образованием солянокислой соли. При осажде-нии диэтиловым эфиром получают 15,4 г N-этил-1-фенил-1-бутиламингидрохлорида,т.пл. 145-147оС.
П р и м е р 17. К раствору 67,5 г (0,5 моля) 1-фенил-2-пропиламина в 340 мл бензола добавляют 17,0 г (0,074 моля) 2-метоксиэтилтозилата. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 3 ч и затем выпаривают. Остаток обрабатывают бензолом, экстраги-руют 100 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия и промывают 700 мл воды. Бензоль-ную фазу высушивают и выпаривают. Полученный сырой N-(2-метоксиэтил)-1-фенил-2-пропиламин очищаюn дистиллированием в вакууме. Полученный чистый продукт имеет температуру кипения 94-102°С при 8 мм ртути, nD20 = 1,5012. Указанное основание пере-водят в соль присоединением кислоты путем обработки смесью этанол-соляная кислота. Осадок кристаллического гидрохлорида отфильтровывают и высушивают. Продукт име-ет т.пл.115-118оС (ацетон).
II. Биологические примеры.
II/1. Определение эффекта выделения норадреналина ин виво на кошках (in vivo).
Состояние мигательной перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно реги-стрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норад-реналина инициирует сжатия мигательной перегонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение 1 мг-кг ФЭА инициирует сокращение мигательной пере-понки. Доза 1 мг/кг амфетамина и метамфетамина вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В
ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы I не вызывают ни-какого сокращения перепонки.
11/2. Определение психостимулирующего эффекта на крысах.
а) Модифицированное прыжковое испытание.
В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг)улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают спо-собность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы. Соединения общей формулы I улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мт/кг а зависимости от конкретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонер-гической системы. Дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие.
в) Испытание с челночной камерой.
В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы в 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выра-ботке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточ-ные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) даже невозможно оце-нить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности.
Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным эксперимен-том без признаков усиления общей подвижности.
Соединение в соответствии с примером 2 усиливало способность к обучению и со-хранение навыков с самого первого дня и в течение всего испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/кг. В то время как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежу-точные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание ис-ключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение в соот-ветствии с примером 2 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют спо-собность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами упо-мянутых испытаний соединения по изобретению позволяют достичь исключительно рез-кого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с меха-низмом действия амфетамина.
II/3. Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.
а) Прыжковое испытание.
Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями об-
щей формулы I даже в больших дозах (например, в дозе 15 мг/кг соединения в соответ-ствии с примером 7). Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг, тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг.
в) Испытание с челночной камерой.
В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабе-назином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы I. В табл.2 при-ведены числовые значения, полученные в ряде испытаний, проведенных с испопльзо-ваннием соединения в соответствии с примером 7.
Аналогичные результаты получают при применении соединений в соответствии с примерами 2 и 12.
В табл.2 обозначено:
С - контрольный эксперимент (физический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно, N = 12);
Т - 0,5 мг/кг тетрабеназина подкожно ежедневно, N = 12;
V - 0,5 мг/кг тетрабеназина +10 мг/кг соединения в соответствии с примером 7 под-кожно ежедневно, N = 12.
F+ = % животных, проявляющих условный рефлекс.
f + == % животных, реагирующих на нестандартный раздражитель.
f- = % животных, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель.
1R = число реакций на промежуточные сигналы.
II/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.
Испытания проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и сум-мируют в помощь прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки ка-меры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, ко-торая включает в себя 112 крыс расы СFY обоих полов весом по 180-200 каждая. Перед началоv испытания подкожно животным вводят испытываемое соединение общей фор-мулы 1 совместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения.
В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 2 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 2, 6 и 12 в определенной степени повышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вы-званному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 2 уже в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем ан-тагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабе-назином.
II/5. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс.
В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы I ускоряют об-мен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем либо амфетамин, либо 1-депренил.
II/б. Определение влияния на потребление пищи у крыс.
Введение пероральноили подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером 7 в 10 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества по-требляемой ими пищи(амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на количество потребляемой пищи кры-сами, которым не давали есть в течение 96 ч, у которых чувство голода полностью подав-ляется амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.
Доза в 5 кг/кг соединений в соответствии с примерами 2 и 12 вызывает эффект по-давления чувства голода, который приблизительяо идентичен эффекту, вызываемому ам-фетамином в дозе 0,5 мг/кг а течение первого часа.
II/7, Определение ин виво поглощения 3Н-норадреналина недостачным слоем кор-текса крыс (in vivo).
Кортекс гомогенизируют а '0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового гор-шочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при 0о С в течение 20 мин в количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом недостаточ-ный слой. Процесс пог-лощения проводят в растворе Крейса-Хейнзелейта, насыщенным карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3Н-норадреналина 5,10-8 мол. Операцию прединкубирования и инкубирования проводят при 37оС в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют СF/В - фильтрованием. Относительное поглрщение определяют с исполь-зованием 10-4М раствора низаксетина при 37°С. Радиактивность СF/В-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол РРО-РОРОР-продукт "тритон*.
Полученные результаты сведены в табл.3.
Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изолированных крысиных стриатумных препаратах.
В ходе проведения экс виво испытаний на животных им вводят подкожно в орга-низм соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют.
Полученные результаты сведены в табл.4 и 5.
II/8. Острая токсичность Э (на крысах).
Полученные результаты сведены в табл.6.
II/9. Ингибирование эффекта выделений норадреналина под действием тирамина на кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях).
Процедура испытания включает в себя следующие стадии:
1) Построение контрольного графика для тирамина в условиях кумулятивного до-зиро-вания (дозы тирамина: 1, 3, 8, 18 мг/кг).
2) После промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина.
3) Уравновешивание с использованием единичной дозы испытываемого соедине-ния общей формулы I в течение 30 мин.
4) Построение графика для тиамина в присутствии испытываемых соединений так, как это изложено в разделе 1).
5) После промывки в течение 20 мин повторное построение графика для терамина.
Полученные результаты сведены в табл.7.

Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.1, м.: Медицина, 1986, с.110