СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИ-РОВ, ИЛИ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ, ИЛИ ГИДРАТОВ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина общей формулы I
(I)

где Х -2,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппа, которая находится таутомерном равновесии с 1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или 1,4,5,6-тетрогидро-4-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппа, или их сложных эфиров, простых эфиров, или солей, или их гидратов, или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина общей формулы I
(I)

где Х -2,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппа, которая находится таутомерном равновесии с 1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или 1,4,5,6-тетрогидро-4-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппа, или их сложных эфиров, простых эфиров, или солей, или их гидратов, или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.
Известен способ получения биологически активных производных цефалоспорина, в частности 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] - 3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0) окт- 2-ен -2-карбоновой, кислоты или ее солей, заключающийся в том, что в 7-[2-(2-галогенацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] -3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1 - азабицикло (4, 2, 0) окт-2-ен-2 -карбоновой кислоте отщеп-ляют галогенацетильную аминозащитную группу и выделяют целевой продукт в виде сво-бодной кислоты или ее соли [1].
Цель изобретения- получение новых производных цефалоспорина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Цель достигается способом, основанным на реакции отщепления галоид- ацетиль-ной аминозашитной группы, который заключается в том, что в cоединении общей форму-лы II
(II)

где X имеет указанные значения;
R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщепляют галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомо-чевиной в водном или безводном растворителе в кислой, нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат его сложного эфира, простого эфира или соли.
Целевой продукт может быть в синили антиформе или в виде смеси этих двух форм.
Предпочтительна синизомерная форма или смеси, в которых преобладает синформа.
Предпочительным продуктом, получаемым предлагаемым способом, является (6R,7R)-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-метоксиимино) ацетамидо -3-{[(2 ,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо- ас-триазин-3 -ил) тио] -метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2- карбоновая кислота, а также ее соли или гидраты этого соединения или ее солей.
Под простым и сложными эфирами подразумеваются легко гидролизуемые эфиры.
Простые эфиры соединений формулы (1) получают, когда X означает 2,5- , дигидро-6-окси - 2 -метил- 5-оксо-ас-триазин-3 -илгруппу.
Гидратация свободных кислот и/или снопов формулы (I), а также их эфи¬ров или со-лей может происходить во время осуществления способа или при хранении безводного гигроскопичного продукта.
Исходное соединение формулы (II) можно получить путем N-ацилирования соот-ветствующего 3-триазинилтиометил-7-аминоцефалоспорина 2-(2-галоидацетамидо -4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислотой или ее реакционно- способным производ-ным.
Второй способ получения соединений формулы (II) заключается в том, что 7-[2-(2-галоидацетил-4-тиазолил)-2-метоксииминоцетамидо]-3-(замещенный отщепляемой груп-пой метил) цефалоспорин подвергают взаимодействию с соответствующим триазинилтио-лом.
Полученную смесь син-и антиизомеров соединений формулы (I) можно разделить на соответствующие син-и антиформы, например путем перекристаллизации или хромато-графическими методами при применении подходящего растворителя или смеси раствори-телей.
Соединения формулы (I) и (II), а также соответствующие легко гидролизу- емые сложные и простые эфиры и соли или гидраты этих продуктов показывают биологическое, в особенности бактерицидное действие. Они обладают широким спектром действия про-тив грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая образующие -лактамазы стафилококки и различные образующие -лактамазы грамотрицательные бакте-рии, например Pseudo-monas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia соli, Serratia marcescens, Proteus-и Klebsiella-Spezies, и могут найти применение для лечения и профилак-тики инфекционных заболеваний. Для взрослого используют суточную дозу приблизи-тельно от 0,1г. до 2г. Особенно предпочитают парентеральное введение соединений.
Для доказательства антимикробного действия упомянутых продуктов испытывают следующие соединения.
Продукт A: (6R, 7R)-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-метоксиимино) ацетамидо]-3- 2.5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио]-метил]-8-оксо-5 -тиа- 1 -азабицикло (4, 2, 0) окт- 2 - ен-2-карбоновая кислота.
Продукт В: (6R, 7R) -7 -{2- [2- (2-хлорацетамидо)-4-тиазолил]-2- (Z- метоксиимино) ацетамидо}-3- {[(2.5-дигидро-6-окси -2 -метил-5-оксо-ас-три- азин -3-ил) тио] метил} -8 -оксо- 5 -тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) окт- 2 -ен - 2 - карбоновая кислота.
Активность invitro: минимальная тормозящая концентрация мг/мл.
Результаты испытаний приведены в табл. 1.
Таблица 1
Микроорганизмы Штамп Продукт
А В
Haemophilus influenzae 1 00,8 1,2
2 0,005 0,3
3 0,005 0,16
4 0,005 0,16
5 0,0025 0,08
6 0,0025 0,16
7 0,0025 0,16
Klebsiella pneumoniae 1,2 10
Escherichia 1 1,02 0,16
Coli 2 1,06 5
Proteus miralilis 1  0,01 0,08
2  0,01 0,16
Proteus vulgaris  0,01 0,16
Proteus rettgeri  0,01 0,16
Staphy Lococcus ATCC 6538 2,5 2,5
aureus устойчивый к пе-ницилину
2,5
5
Pseudomonas
aeruginosa 1
2
3
4
5
6
7 0,3
10
2,5
5
5
10
5 1,2
> 80
40
80
80
80
80
Serratia macescens 0,08 2,5

Активность Invivo.
Группы, в каждой из которых имеется пять мышей, заражают водной (суспензией Escherichia соli, которую вводят внутрибрюшинно. Три раза, т.е. через 1 ч., 2,5 ч и 4 ч после заражения вводят подкожно испытаемое вещество в физиологическом растворе поварен-ной соли. На четвертый день определяют число животных, оставшихся в живых. Приме-няют различные дозировки и путем интерполяции определяют ту, дозу, при которой оста-ются в живых 50% подопытных животных (ЭД50, мг/кг). Результаты приведены в табл. 2.







Таблица 2
Доза Способ введения Продукт
А В
ЭД50, мг/кг Внутривенно  0,005 0,16
250-500 250-500
>4000 2000-4000
> 5000 >5000
Токсичность Подкожно
ЛД50, мг/кг Перорально

Продукты могут найти применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов, которые содержат эти продукты или их соли в смеси с, подходящим длп энтерального или парентерального введения фармацевтическим орга-ническим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода, жела-тина, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, по-лиалкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в твердом ви-де, например в виде таблеток, драже, суппозитариев, капсул или в жидком виде, например в виде pacтворов, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они являются сте-рилизованными и/или содержат вспомогательные вещества, например консерванты, стаби-лизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие средства или буферы.
Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Со-единения формулы (I) ипи их соли или гидраты применяют преимущественно для парен-терального введения. Для этого их приготовляют преимущественно в виде лиофилизатов или сухого порошка для разбавления обычными агентами", /например водой или изотони-ческим раствором поваренной соли. Легко гидролизуемые сложные и простые эфиры, со-единений формулы (I) и их, соли или гидраты можно применять и для энтерального введе-ния.
Пример 1. Получение динатриевой соли (6R,7R)-7-[2-(2-амино-4- тиазолил) -2 - (Z-метоксиимино) ацетамидо]-3-{[(2,5-дигидро-6-окси-2-метил- 5-оксо-ас-.триaзин-3-ил) тио] -метил} -8- оксо-5-тиа- 1 -азабицикло (4, 2, 0) окт- 2- ен-2-карбоновой кислоты.
15,3 г (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-хлорацетамидо)-4-тиазолил]-2- (Z-метоксиимино) ацетами-до} -3- {[(2,5-дигидро-6-окси-2-метил- 5-оксо-ас-триазин-3-ил) тио] -метил} -8-oксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (фракция 1.см. ниже) суспендируют вместе с 5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании дово-дят рН насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8-7,0, причем образуется оранже-вый раствор. При помощи автотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8. Затем прибав-ляют еще 2,5 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч, причем рН выдерживают прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия при 6,8. Затем красный раствор помещают на ночь в холодильник, где он становится более темным, рН этого раствора до-водят прибавлением 100%-ной муравьиной кислоты до 2,0- 2,5, причем выделяется веще-ство. Это вещество отсасывают на нутче и промывают 100 мл 10%-ной муравьиной кисло-ты. Маточный раствор выбрасывают. Коричневый остаток на нутче суспендируют в 200 мл воды и рН доводят триэтиламином до 7, причем образуется коричневый раствор. Этот рас-твор перемешивают в течение 30 мин с 2 г активного угля, отфильтровывают от угля и рН все еще коричневого фильтрата доводят 100%-ной, муравьиной кислотой при хорошем пе-ремешивании до- 3,5. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают 50 мл 10%-ной муравьиной кислоты и выбрасывают, рН темно-желтого фильтрата доводят 100%-ной муравьиной кислотой до 2-2,5, причем выделяется вещество. Это вещество отса-сывают на нутче, промывают ледяной водой и высушивают. Полученную цефалоспорино-вую кислоту суспендируют в целях, перевода в динатриевую соль в смеси 40 мл ацетона и 40 мл воды и прибавляют 20 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. К образовавшемуся при этом оранжевому раствору прибавляют 50 мл аце-тона, причем выделяется коричневая смола, которую отделяют путем фильтрации. Желтый фильтрат перемешивают в течение 30 мин, причем кристаллизуется динатриевая соль. К смеси прибавляют по порциям. 50 мл ацетона и помещают ее на ночь в холодильник. Кри-сталлизат отсасывают на нутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (85:15), чи-стым аце¬тоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при 400С. Получают 3,5 г (21%) предлагаемого вещества в виде бежевых кристаллов, со-держащих на моль веще¬ства, 3,5 моля Н2О []D20=-144 (с 0,5 в воде).
Спектр ЯМР и микроанализ соответ¬ствуют заданной структуре.
(D2O): прибл. 3,58(2-СH2)(AВ-кв., 2); 3,62(NCH3)(c.3); 3,98(OCH3)(c.,3); 4,22(3-СН2), (АВ-кв.,2); 5,20(Н-6)(д.,1); 5,77(Н-7)(д.,1); 6,99 (тиазол-Н) (с.,1).
Микроанализ (С8Н16 N8O7 S3Na2 3,5 H2O) (Mол. в.-661.59)
Вычислено,%: С 32,68; Н 3,50; N 16,94; S 14,54;Н2О 9,53;
Найдено,% С 32,89; Н 3,46; N 16,96; S 14,54; Н20 9,50.
Используемую в качестве исходного продукта (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-хлор- ацетамидо)-4-тиазолил]-2-(Z-метокси-амино) ацетамидо} -3- {[(2,5-дигидро-б- окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил) тио]-метил} -5-оксо-5-тиа- 1 -азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновую кис-ло¬ту получают следующим образом.
22,24г 2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2- (Z-метоксиамино) -уксусной кислоты суспендируют в 240 мл хлористого метилена. К этой суспензии прибавляют 13, 39 мл три-этиламина, причем образуется светло-коричневый раствор. Этот раствор охлаждают до 0-50C, прибавляют 16,72 г фосфорпентахлорида и перемешивают 5 мин. при 0-50С и 20 мин без охлаждения. Желтый раствор выпаливают в вакууме при 350С. Остаток после выпари-вания встряхивают два раза н-гептаном и последний декантируют. Смолистый остаток об-рабатывают 240 мл тетрагидрофурана и нерастворенный гидрохлорид триэтиламина от-фильтровывают. Желтый фильтрат содержат хлорангидрид кислоты.
22, г (7R)-7-амино-3-дезацетокси- 3- [(2.5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-ил)-тиометил] -цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 300 мл. воды и 150 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота при помощи автотитратора 2н раствор едкого натра до тех пор, пока не образуется корич-нево-красный раствор с рН 8. Этот раствор охлаждают до 0-50С и прибавляют по каплям в течение 15 мин. полученный выше раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране. Затем перемешивают. 2,5 ч при 250С. рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н. раствора едкого натра постоянно при 8. Практически черный раствор освобождают в вакууме при 400С от тетрагидрофурана. Затем прибавляют 100 мл 2н. серной кислоты. Вы-павшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают водой и хорошо отсасывают. Влажный коричневый остаток на нутче растворяют в 1,5 л ацетона. Темный раствор от-фильтровывают через гифло от менее темного нерастворенного материала, прибавляют уголь, перемешивают 30 мин и фильтруют опять через гифло. Оранжево-красный фильтрат высушивают с помощью сульфата натрия, концентрируют в вакууме и выпаривают с по-мощью уксусного эфира. При этом выделяется черная смола, которую от- фильтрювывают и выбрасывают. Двухфазный, фильтрат, содержащий еще воду, подвергают три раза азеотропии с бензолом в вакууме при 400С. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и высушивают в вакууме при 400С. Его смешивают два раза, применяя по 1 л ацето-на, причем остается коричневая смола, которую выбрасывают. Собранные оранжевые аце-тоновые экстракты концентрируют в вакууме при 400С приблизительно до 160 мл, при¬чем отфильтровывают и выбрасывают коричневую смолу. К фильтрату прибавляют 1л уксус-ного эфира и концентрируют в вакууме при 400С. Выпавшее при этом вещество отсасыва-ют на нутче, промывают сперва уксусные эфиром и затем простым эфиром. Получают (6R, 7R) -7-{2-[2- (2-хлорацетамидо) - 4-тиазолил] -2-(Z-метоксиимино) ацетамидо} - 3- {[(2,5 -дигидро-6-окси-2-метил- 5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио] -метил}- 8-оксо-5-тиа- 1 -азабицикло (4, 2, 0) окт- 2-ен-карбоновую кислоту (фракция I: бежевая аморфная кислота). Эту фрак-цию можно применять непосредственно для получения желаемого целевого про¬дукта.
Маточный раствор уксусного эфира концентрируют в вакууме при 400С, разбавляют простым эфиром и выпавшее вещество отсасывают на нутче. Получают (6R, 7R)-7-{2-[2-(2-хлорацетамидо)-4- тиазолил] -2 - (Z-метоксиимино) ацетамидо} -3- [(2,5-дигидро-6-окси-2-метил- 5 -оксо- ас-триазин- З-ил) тио] -метил) -8- оксо-5- тиа- 1 -азабицикло .(4, 2, 0) окт - 2 - ен-2-карбоновую кислоту (фракция II: светло-бежевая аморфная кислота, в тонкослойной хроматографии немного чище, чем фракция I). Полный выход фракции I и II. 18,8 г (149.6%, от теории).
Для получения динатриевой соли растворяют 3,5 г кислоты (фракция I) в смеси 20 мл ацетона и 11 мл воды. К раствору прибавляют 6 мл 2н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире, причем кристаллизуется динатриевая соль. Затем прибавляют по порциям еще 25 мл ацетона и смесь помещают на 2 ч. в низкотемпе-ратурный холодильник. Затем кристаллизат отсасывают на нутче, промывают по очереди 25 мл очень холодной смесью ацетона и во
ды (80:20), чистым ацетоном и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при 400С. Получают динатриевую соль (6R, 7R)-[7- {-2-[2- (2-хлорацетамидо) -4-тиазолил] -2-(Z-метоксиимино)-ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо- ас-триазин-3-ил)тио] -метил} -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло (4, 2, 0)-oкт-2-eн-2-карбоновой кислоты в виде светло- желтых кристаллов. []D2c =-142,70 (с 1 в воде).
Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. (D2O): прибл.3,6 (2-CH2) (АВ-кв.,2); 3,63 (NCH3) (с.,3); 4,05(ОСН3) (с.,3); 4,27(3-СН2)(АВ-кв.2); 4,43(-CO-CH2-Cl)(c.,2); 6,23 (Н-6)(д.,1); 5,83 (Н-7) (д.,1); 7,47 (тиазол-H) (с., 1).
Микроанализ, С20Н17N8O8S8ClNa22 содержащий 4,39 % воды и 0,2 моля аце¬тона.
Вычислено, %: С 35,59; Н 2.54; N 16,60; S 14,25; Cl 5,25
Найдено,%: C36,03; Н 2,67; N I6,32; S 14,01 Cl 5,16.
Пример 2. Получение натриевой соли (6R,7R)-7-[2-(2-амино-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо] - 8-оксо- 3- {[(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5.,6-диоксо-триазин-3-ил)тио]- метил}-5 -тиа- 1 -азабицикло (4, 2, 0) -окт- 2-ен-2-карбоновой кислоты.
(6R,7R)-7-[2-(2-амино-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо] - 8-оксо- 3- {[(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5.,6-диоксо-триазин-3-ил)тио]- метил}-5 -тиа- 1 -азабицикло (4, 2, 0) -окт- 2-ен-2-карбоновой кислоты суспендируют вместе с 9,5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН 5%-ным раствором би-карбоната-натрия до 6,8, прячем образуется желто-оранжевый раствор. При помощи авто-титратора, и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают рН реакционно-го раствора в течение 6 ч постоянно при 6,8-7,0. К оранжевому раствору прибавляют 100%-ную муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее вещество отсасы-вают на нутче и промывают 100 мл 10%-ной муравьиной кислоты. Этот остаток на нутче обозначают (1). рН фильтрата доводят прибавлением 100%-ной муравьиной кислоты до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч в ледяной бане, затем выпав-шее вещество отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством ледяной воды. Это вещество представляет собой фракцию I. Оранжево-коричневый остаток на нутче (1) суспендируют в 250 мл воды. pН Суспензии доводят 2н. NаОН до 7, причем образуется оранжево-коричневый раствор. К этому раствору прибавляют опять 100%-ную муравьи-ную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и выбрасывают. рН-фильтрата доводят 100%-ной муравьиной кислотой до 2,5, причем выделяется опять вещество. Смесь выдерживают 1 ч. в ледяной бане, затем выпав-шее вещество отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством ледяной воды (фракция II). Фракции I и II суспендируют вместе в 500 мл этанола и выпаривают в рота-ционном выпарном аппарате с целью удаления воды. После прибавления простого эфира отсасывают на нутче и промывают по очереди простым эфиром и низкокипящим петро-лейным эфиром. Таким образом получают 7,0 г предлагаемого желтоватого твердого веще-ства, которое обозначают А.
Маточные растворы и промывную воду фракций I и II концентрируют прибли-зительно от 1,7 л до 250 мл, рН доводят 100%-ной муравьиной кислотой до 2,5 и раствор помещают на ночь в холодильник, причем кристаллизуется еще раз вещество. Его отсасы-вают на нутче и промывают небольшим количеством воды. Остаток на нутче подверга¬ют азеотропии с этанолом. Получают твердое, практически бесцветное предлагаемое веще-ство, которое обозначают В. В тонкослойной хроматографии В чище, чем А.
Для получения чистого предлагаемого вещества, кислоту В суспендируют в 150 мл метанола и прибавляют при перемешивании мл 2н раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. Приблизительно через 10 мин образуется рас-твор, к которому прибавляют 100 мл этанола. Смесь концентрируют сильно в вакууме при 1100С. После прибавления этанола выделяется натриевая соль в аморфном виде. Ее отсасы-вают на нутче, промывают по очереди этанолом и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают 24 ч в высоком вакууме при 400С. Получают 4,1 г предлагаемого вещества в виде практически бесцветного аморфного порошка, содержащего, на моль вещества, 0,37 моля Н2О
[]D20 = -42,90(с=1 в воде).
Согласно спектру ЯМР предлагаемое вещество имеется в виде Z/E-смеси (90:10). Микроанализ также соответствует заданной структуре.
Спектр ЯМР.
3,44(NCH3) (c.,3); прибл. 3,60 (2-СН) (АВ-кв.2); 4,00(ОСН3)(с.,3);
прибл. 4,15 (З-СН2)(АВ-кв.2); 5,16(Н-6)(д.,1); 5,76 (н-7)(д..1);
6,96(тиазол-Н)(с.,1).
Микроанализ C18Н17N8O1S3Na, содержащий 1,14%=0.,37 моль воды и 0,6 моль этано-ла (Мол. в.=576,55)
Вычислено,% C 38,17; Н З,44; N18,54; Na 3,81.
Найдено,%:С З8,23; Н З,42; N 18,61; Na 4,06.
Используемую в качестве исходного соединения (6R, 7R)-7-{2-[2-(2- хлорацетами-до)-4-тиазолил]-2-(метоксиимино)-ацетамидо-8-оксо-3-{[(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил)тио]-метил}-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновую кис-лоту можно получить следующим образом.
44г (7R)-7-амино-3-дезацетокси- 3- {[(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил] -цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 600 мл воды и 300 мл тетрагидрофурана. К суспензии прибавляют по каплям при хорошем пропускании азота и при помощи автотитратора 2н. раствора едкого натра до тех пор, пока не образуется ко-ричневый раствор с рН 7,8. Этот раствор охлаждают до 0-50С и к нему прибавляют по кап-лям в течение 15 мин раствор хлорангидрида 2-(Z-хлорацетамидотмазол-4-ил) -2- (Z-метоксиимино)уксусной кислоты в тетрагидрофуране (получают из 44,5г
соответствующей кислоты согласно npимеру 1). Затем перемешивавт 2,5 ч при рН 8 и 250С. рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н. раствора едкого натра при помощи автотитратора постоянно при 7,8-8. Темный раствор освобождают в вакууме при 400С от тетрагидрофурана. Затем раствор разбавляют водой до объема 2 л, рН доводят 2н. серной кислотой до 2. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают 1 л воды и высушивают 2 дня в вакууме, при 400С. Выход сырого вещества составляет 60 г. Для очистки вещество растворяют сперва в смеси 100 мл воды и 300 мл. ацетона. Темный раст¬вор разбавляют ацетоном до объема 2 л. Выпавшее при этом темное вещество (3,5г) отфильтровывают и выбрасывают. К фильтрату прибавляют 1 л уксусного эфира. В вакуу-ме при 400С упаривают 1 л растворителя. Затем раствор разбавляют 2 л уксусного эфира. Выпавшее при этом бежевокоричневое вещество выбрасывают. Фильтрат концентрируют сильно в вакууме при 400С. Выкристаллизованную кислоту отсасывают на нутче (41г). Для перекристаллизации кислоту растворяют (сперва в 800 мл метанола при температуре де-флегмации. Раствор охлаждают до 250С и отфильтровывают от немножко оранжевого ве-щества. Желтый раствор перемешивают 1,5 ч в ледяной бане, причем кристаллизует¬ся кис-лота. Ее отсасувают на нутче, промывают по очереди метанолом и низкокипящим петро-лейным эфиром и высушивают в вакууме при 250С. Таким образом получают 19,5г исход-ного соединения в виде бежевых кристаллов (Выход 25,8% от теории). Согласно спектру ЯМР исходное соединение имеeтся в виде Z/E-смеси (75:25). []D20=-127,9° (с1 в диметил-формамиде).
Cпектр ЯМР.
(DMSO-d6) (главный компонент Z-изомep):3,30(NCH3) (c.,3); 3,68(2-CH2) (АВ-кв.,2); 3,90(ОСН3)(с.,3); 4,13(3-CH2)(AВ-кв.,2); 4,37(-CO-CH2-Cl)(c.,2); 5,17(Н-6) (д.,1); 5,83(Н-7), (кв.1); 7,45(тиазол-Н) (с.,1);
9,69(-СО-NН-С7)(д.,1);
N-
12,55(-CO-NH-C \  )(с.,1); 13,0(-СООН) (б..1).
S-
Пример 3. Получение метилен- (6R, 7R) -7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (Z-метоксиимино)-ацетамидо]-3-{[(2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-6-(пивалоилокси) метокси (-ас-триазин-3- ил)-тио] -метил} -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, 0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата.
1,85 г полученной по примеру динатриевой соли цефалоспорина суспендируют в 50мл диметилформамида и при пропускании азота при 0-50С прибавляют 1,35 г пивалои-локсиметилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30мин [при 0-50С и затем ее наливают на 500 мл уксусного эфира. Смесь промывают три раза водой, два раза 5%-ным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Раствор высушивают при помощи сульфата натрия и концентрируют сильно в вакууме при 350С. После прибавления просто-го эфира выделяется предлагаемое вещество в аморфном виде. Его отсасывают на нутче, промывают простым эфиром и низкокипящим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в высоком вакууме при 250С. Получают 0,8 г (36,5%) предлагаемого вещества в виде бежевого аморфного порошка. Продукт не содержит воды. Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре.
Спектр ЯМР.
(DHSO-d6):l,17(2x(CH3)3 CO-)(с.,18); прибл. 3,6(2-СН2)(АВ-кв.,2); 3,64(NCH3)(c.,3); 3,83(OCH3)(c.,3); 4,28(3-СН2)(АВ-кв.,2); 5,18(Н-6) (д..1); прибл.5,8(Н-7)(кв.,1); прибл. 5,9(2x-0-CH2-0-)(м.,4); 6,75(тиазолил-Н)(с.,1); 7,17(NН) (б.,2); 9,70(NН)(д.,1);
Микроанализ С30Н38 N3O11S3 (Мол.в.=782,86)
Вычислено,%; С 46,03; H 4,89; N 14,31;
Найдено,% С 45,82; H 4,90; N l4,13.
Пример 4. Получение ампулы с сухим стерильным веществом для внутримышеч-ного введения.
Получают лиофилизат 1 г динатриевой соли (6R, 7R)-7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2- (Z-метоксиимино) ацетанидо]-3- {[(2,5-дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас -триазин -3 -ил) тио] метил} -8 -оксо-5-тиа -1 -азабицикло (4,2,0) окт -2 -ен-2-карбоновой кислоты и зали-вают в ампулы. Перед применением к лиофилизату прибавляют 2,5 мл 2%- ного раствора лидокаингидрохлорида.

Патент СССР по заявке № 2439818/23-04, кл. С 07 D 501/34, 1976