ПРОИЗВОДНЫЕ 6-АРИЛПИРИДО [2,3-d] ПИРИМИДИНЫ И - НАФТИРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ПРОТЕИНОВОЙ ТИРОЗИНКИНАЗОЙ, И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ
(51) МПК: 7 С07D 471/04, A61K 31/44, 31/519, A61P 35/00, 9/10, 9/00// (C07D 471/04, 239/00, 221/00)
Сведения о документе ▾
- (11) Номер документа
- 342
- (13) Код типа документа
- P
- (51) МПК
- 7 С07D 471/04, A61K 31/44, 31/519, A61P 35/00, 9/10, 9/00// (C07D 471/04, 239/00, 221/00)
- (45) Дата публикации
- 06.10.2002
- Статус
- Прекратил действие
Заявка ▾
- (21) Рег. номер заявки
- 97000469
- (22) Дата подачи заявки
- 13.11.1995
- (31) Конвенционный приоритет
- 08/339,051
- (32) Дата подачи конв. заявки
- 14.11.1994
- (33) Страна приоритета
- US
PCT ▾
- (86) Дата заявки PCT
- 13.11.1995
- (86) Номер заявки PCT
- PCT/US 95/14700
Лица ▾
- (71) Заявитель(и)
- ВАРНЕР ЛАМБЕРТ КОМПАНИ (US)
- (72) Автор(ы)
- БЛАНКЛЕЙ, Клифтон, Джон (US), ДОЭРТИ, Аннет Мэриэн (US), ХАМБЕЙ, Джеймс, Марино (US), ПА-НЕК, Роберт, Ли (US), ШРЕДЕР, Мэл, Конрад (US), ШОВОЛЬТЕР, Ховард, Дэниель, Холлис (US), КОННЕЛИ, Клио (US)
- (73) Патентообладатель(и)
- ВАРНЕР ЛАМБЕРТ КОМПАНИ (US)
Реферат
6 - Арилпиридо[2,3-d]пиримидины и нафтиридины являются ингибиторами протеиновой тирозинкиназы и таким образом пригодны для лечения вызываемой протеиновой тирозинкиназой клеточной пролиферации. Соединения особенно пригодны для лечения атеросклероза, рестеноза, псориаза, также, как бактериальных инфекций.
Формула изобретения
1. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I):
где
X означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR3R4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе c атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=C(H,CH3 или NH2) – R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8.R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот,
Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2- группа –NHCOCH3, исключено из притязаний.
2. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I) по п. 1, где
X означает метиновую группу или азот;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу
и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1 - 6 атомами углерода,
19 342 20
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н,СНз или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5 R6, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют указанное в п. 1 значение;
Аr означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8 и R9;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого X означает азот, Аr- 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
3. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы () по п.1, где X означает метин.
4. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
5. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 4, где R2 и R4 означают водород.
6. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 5, где R1 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, группы
7. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 6, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил-NR5R6 c 1-6 атомами углерода алкильной части.
8. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 7, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода.
9. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]-нафтиридина по п. 6, представляющее собой 3-о-толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
10. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]-нафтиридина по п. 6, представляющее собой 3-(2-хлор-фенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
11. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридила и нафтила.
12. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 1, где X
означает азот, а Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
13. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 12, где R2 и R4 означают водород.
14. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 13, где R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или .
15. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 14, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил-NR5R6 с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
16. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 15, где R5 означает водород, а R6 означает алкил с 1-6 атомами углерода.
17. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 16, выбранные из группы, состоящей из:
1 -трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]-
пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-6утилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
N7-бутил-6-фенил-пиридо[ 2,3-d ]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины;
N2,N7-диметил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевины;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1 -[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-
мочевины;
1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины; и
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины.
18. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В - группа -NH-C1-C6-алкил-NR5R6, а Ar - группа
формулы
где R5, R6, R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
19. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, группа –NR1R2 означает остаток -NH-С1-С6-алкил-NR5R6, а Ar - группа
где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
20. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 19, где R3 означает COR11 и R4 означает водород.
21. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 20, представляющие собой:
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-фенил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину; и
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину.
22. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 20, где
В означает группу Аr - группа
формулы
a группа -NR1R2 означает остаток формулы
где R7, R8 и R11 имеют указанное в п.1 значение.
23. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 22, представляющие собой:
1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевину;
1-бензил-3{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин- 1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пpoпиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пpoпиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-этил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину и
1-трет-бутил-3-{2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
24. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В означает группу -NH-С1С6-алкил, а Ar - группа формулы
где R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
25. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 24, представляющие собой 6-(4-метоксифенил)-N7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
26. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (1) по п. 1, где X означает атом азота, а В - группа формулы
27. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 26, представляющие собой:
2-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]амино-4,5-дигидро-оксазол; и
6-(2,6-дихлорфенил)-N2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]-N7-(5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
28. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В - группа формулы
Аr - группа формулы где R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
29. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 28, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[-N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-
7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину; и
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
30. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х
означает атом азота, а Аr - группа формулы
31. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 30, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
32. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п.1, где X означает атом азота, а группа –NR1R2-
остаток
или же В означает группу формулы
где R11 имеет указанное в п. 1 значение.
33. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 32, представляющие собой:
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N’’-этилгуанидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин; и
N'-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин.
34. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота,
Ar-группа формулы а группа-NR1R2 представляет
собой остаток
где R7, R8 и Ar имеют указанное в п. 1 значение.
35. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 34, представляющее собой
1 -трет.-бутил-3-[[6-(2,6-дихлорфенил-2-фениламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину.
36. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, а
Аr - группа формулы
где R7- R10 имеют указанное в п. 1 значение.
37. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 36, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
38. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I'):
(1’),
где
X означает метиновую группу или азот;
В' означает галоген или гидроксил;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr’, причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
27 342 28
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н,СН3 или NH2) – R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I) по п. 1.
39. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтический приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы (I)
(1),
где
X означает метиновую группу или азот,
В означает NR3R4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=C(H,CH3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот, Аr-2,6-дихлорфенил, В - группа –NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа –NHCOCH3, исключено из притязаний, или его фармацевтически приемлемую соль, получаемую путем присоединения кислоты или основания, в эффективном количестве.
29 342 30
40. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где X означает метин.
41. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
42. Композиция по п. 41, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2 и R4 означают водород, а R1 и R3, независимо друг от
друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или - NR5R6.
43. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где X означает азот.
44. Композиция по п. 43, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
45. Композиция по п. 44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2и R4 означают водород, а R1 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или -NR5R6.
46. Способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Разноска приоритетов по пунктам формулы:
Пункты 1- 46 для соединений формулы I, где
а) R1,R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают остаток Аr', представляющий собой фенил, пиридил и нафтил, незамещенные или замещенные радикалами R7-R10, или
б) R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 -вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу N=C(H,CH3 или NH2)-R11, или
в) R1 и R2 означают остаток
а значения X, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиции на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации с их использованием, - приоритет 14.11.1994;
пункты 1-46 для соединений формулы I, где R1, R2, R3 и R4 и остаток Ar’ имеют значения, указанные в п.1 формулы, кроме указанных выше, а значения X, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиции на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации - приоритет 06.11.1995
где
X означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR3R4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе c атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=C(H,CH3 или NH2) – R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8.R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот,
Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2- группа –NHCOCH3, исключено из притязаний.
2. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I) по п. 1, где
X означает метиновую группу или азот;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу
и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1 - 6 атомами углерода,
19 342 20
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н,СНз или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5 R6, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют указанное в п. 1 значение;
Аr означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8 и R9;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого X означает азот, Аr- 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
3. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы () по п.1, где X означает метин.
4. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
5. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 4, где R2 и R4 означают водород.
6. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 5, где R1 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, группы
7. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 6, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил-NR5R6 c 1-6 атомами углерода алкильной части.
8. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 7, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода.
9. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]-нафтиридина по п. 6, представляющее собой 3-о-толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
10. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]-нафтиридина по п. 6, представляющее собой 3-(2-хлор-фенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
11. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридила и нафтила.
12. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 1, где X
означает азот, а Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
13. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 12, где R2 и R4 означают водород.
14. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 13, где R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или .
15. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 14, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил-NR5R6 с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
16. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 15, где R5 означает водород, а R6 означает алкил с 1-6 атомами углерода.
17. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 16, выбранные из группы, состоящей из:
1 -трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]-
пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-6утилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевины;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
N7-бутил-6-фенил-пиридо[ 2,3-d ]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины;
N2,N7-диметил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевины;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины;
1 -[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-
мочевины;
1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины; и
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевины.
18. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В - группа -NH-C1-C6-алкил-NR5R6, а Ar - группа
формулы
где R5, R6, R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
19. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, группа –NR1R2 означает остаток -NH-С1-С6-алкил-NR5R6, а Ar - группа
где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
20. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 19, где R3 означает COR11 и R4 означает водород.
21. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 20, представляющие собой:
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-фенил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1 -трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину; и
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину.
22. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 20, где
В означает группу Аr - группа
формулы
a группа -NR1R2 означает остаток формулы
где R7, R8 и R11 имеют указанное в п.1 значение.
23. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 22, представляющие собой:
1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевину;
1-бензил-3{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин- 1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пpoпиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пpoпиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фенил)-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-этил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину и
1-трет-бутил-3-{2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
24. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В означает группу -NH-С1С6-алкил, а Ar - группа формулы
где R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
25. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 24, представляющие собой 6-(4-метоксифенил)-N7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
26. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (1) по п. 1, где X означает атом азота, а В - группа формулы
27. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 26, представляющие собой:
2-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]амино-4,5-дигидро-оксазол; и
6-(2,6-дихлорфенил)-N2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]-N7-(5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
28. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В - группа формулы
Аr - группа формулы где R7 и R8 имеют указанное в п. 1 значение.
29. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 28, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[-N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-
7-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину; и
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
30. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х
означает атом азота, а Аr - группа формулы
31. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 30, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
32. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п.1, где X означает атом азота, а группа –NR1R2-
остаток
или же В означает группу формулы
где R11 имеет указанное в п. 1 значение.
33. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 32, представляющие собой:
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N’’-этилгуанидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин;
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин; и
N'-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин.
34. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота,
Ar-группа формулы а группа-NR1R2 представляет
собой остаток
где R7, R8 и Ar имеют указанное в п. 1 значение.
35. Производное 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 34, представляющее собой
1 -трет.-бутил-3-[[6-(2,6-дихлорфенил-2-фениламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину.
36. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, а
Аr - группа формулы
где R7- R10 имеют указанное в п. 1 значение.
37. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 36, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
38. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I'):
(1’),
где
X означает метиновую группу или азот;
В' означает галоген или гидроксил;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr’, причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
27 342 28
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н,СН3 или NH2) – R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I) по п. 1.
39. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтический приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы (I)
(1),
где
X означает метиновую группу или азот,
В означает NR3R4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток, Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=C(H,CH3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот, Аr-2,6-дихлорфенил, В - группа –NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа –NHCOCH3, исключено из притязаний, или его фармацевтически приемлемую соль, получаемую путем присоединения кислоты или основания, в эффективном количестве.
29 342 30
40. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где X означает метин.
41. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
42. Композиция по п. 41, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2 и R4 означают водород, а R1 и R3, независимо друг от
друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или - NR5R6.
43. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где X означает азот.
44. Композиция по п. 43, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
45. Композиция по п. 44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2и R4 означают водород, а R1 и R3, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, или где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или -NR5R6.
46. Способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Разноска приоритетов по пунктам формулы:
Пункты 1- 46 для соединений формулы I, где
а) R1,R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают остаток Аr', представляющий собой фенил, пиридил и нафтил, незамещенные или замещенные радикалами R7-R10, или
б) R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 -вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают группу N=C(H,CH3 или NH2)-R11, или
в) R1 и R2 означают остаток
а значения X, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиции на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации с их использованием, - приоритет 14.11.1994;
пункты 1-46 для соединений формулы I, где R1, R2, R3 и R4 и остаток Ar’ имеют значения, указанные в п.1 формулы, кроме указанных выше, а значения X, В, А имеют значения, указанные в п.1 формулы, фармацевтической композиции на их основе и способа ингибирования клеточной пролиферации - приоритет 06.11.1995
Описание
Настоящее изобретение относится к ингиби-рованию клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым пиридо-[2,3-d]пиримидинов и нафтиридинов, фармацевти-ческой композиции обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой и способу ингибиро-вания клеточной пролиферации.
Некоторые пиридо[2,3-d] пиримидины и нафтиридины известны. Например, в патенте США 3 534 039 описывается ряд 2,7-диамино-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидинов в качестве диуретиче-ских агентов; в патенте США 4 271 164 описывает-ся ряд замещенных в положении 6 арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-аминов и производных в качестве гипотензивных агентов; в европейской заявке на патент 0 537 463 А2 описывается ряд замещенных пиридо-[2,3-d]пиримидинов, пригодных в качестве гербицидов; в патенте США 4 771 054 описывают-ся некоторые нафтиридины в качестве антибиоти-ков. В статье C.John Blankley at al. J. Med. Chem. vol. 26, 403-411 описываются производные 6-арилпиридо [2,3-d] пиридин-7-aмина, которые об-ладают гипотензивной активностью.
Ни в одной из вышеприведенных ссылок не указываются соединения настоящего изобретения или не говорится о том, что такие соединения об-ладают ингибирующим действием клеточной про-лиферации, вызываемой протеиновой тирозикина-зой.
Поэтому задачей изобретения является разра-ботка новых химических соединений, которые при-годны для ингибирования протеиновой тирозинки-назы, и таким образом эффективны для лечения клеточных пролиферативных заболеваний - атеро-склероза, рестеноза и рака.
Поставленная задача решается предлагаемы-ми производными 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I):
(1),
где
Х означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR3R.4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или оста-ток Аr’, причем алкильные группы могут быть за-мещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп мо-жет быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азо-та и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они свя-заны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать группу - N=C(H,CH3 или NH2) - R11, где R11 имеет нижеуказанное значе-ние, или R1 и R3 могут означать группу, выбирае-мую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аг и Аг’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R8, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемыми солями, полу-чаемыми путем присоединения кислоты или осно-вания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот, Аr - 2,6- дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2 - группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
Предпочтительными производными 6-арилпиридо [2,3-d]пиримидина и -нафтиридина вышеприведен-ной общей формулы (I) являются соединениями, у которых X означает метиновую группу или азот;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, неза-мещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 ато-мами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбирае-мых среди азота и кислорода,
R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 ато-мами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1-6 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода, или R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать - N=C(H,CH3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11, означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют указанное в п. 1 значение;
Аг означает незамещенную или замещенную аро-матическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R8 и R9;
и их фармацевтически приемлемые соли, получае-мые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого X означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
Дальнейшие предпочтительные соединения вышеприведенной общей формулы (I) указаны в подпунктах 3 - 16, 18 - 20, 22, 24 - 28, 30, 32, 34 - 36.
В частности предпочитаются соединения вы-шеприведенной формулы (I), выбранные из группы, включающей 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутил-уреидо) -6-(2,6- дихлорфенил) -пиридо [2,3-d] пири-мидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пири-мидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
N7-бутил-6-фенил-пиридо[2,3-d ]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину;
N2,N7-диметил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпро-пиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-фенил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
7 342 8
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)про-пил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевину;
1-бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(З-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]- пири-до[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил) мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фени)-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-этил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину
1-трет-бутил-3-{2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6-те-траметилфенил)-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]- пири-мидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)про-пиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пири-мидин-7- ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N’’-этилгуанидин;
N’-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин;
N’-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
N’-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
Дополнительным объектом изобретения явля-ется производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I’):
(1’),
где
Х означает метиновую группу или азот;
В’ означает галоген или гидроксил;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или оста-ток, Аr’, причем алкильные группы могут быть за-мещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп мо-жет быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азо-та и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образoвывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они свя-заны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать группу - N=C(H,CH3 или NH2) - R11, где R11 имеет нижеуказанное значе-ние, или R1 и R3 могут означать группу, выбирае-мую из
где
R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, неза-мещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вьппеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, Аr и Аr’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетерoароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получае-мые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I).
Дальнейшим объектом является фармацевти-ческая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая эффек-тивное количество соединения вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически прием-лемый носитель.
Еще одним объектом изобретения является способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту, эффективного количества со-единения вышеприведенной общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, так-же, как в сольватированных формах, включая гид-ратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквива-лентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения.
В соединениях формул (I) и (I’) термин “алкил с 1-8 атомами углерода” означает линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1-8 ато-мами углерода и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втoр.-бутил, изобу-тил, трет.-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, н-октил, и тому подобные. Пред-почтительны алкильные группы с 1-6 атомами углерода.
Галоген означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин “алкенил с 2-8 атомами углерода” означает линейный или разветвленный угле- водо-родный радикал с 2-8 атомами углерода и одной двойной связью и включает этенил, бут-3-ен-1-ил, 2-этенилбутил, окт-3-ен-1-ил, и тому подобные. Типичными алкинильными группами с 2-8 атомами углерода являются пропинил, бут-2-ин-1-ил, пент-3-ин-1-ил, и тому подобные. Предпочтительны алкенильные группы с 2-6 атомами углерода.
Термин “циклоалкил с 3-10 атомами углеро-да” означает циклическую или бициклическую углеводородную группу, такую, как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, адамантил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, и тому подобные, также как гетероциклические группы, такие, как пиперазинил, тетрагидропиранил, пир-ролидинил, и тому подобные.
Термин “алкоксил с 1-8 атомами углерода” относится к вышеуказанным алкильным группам, связываемым через кислород, примерами которых являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропок-сигруппа, трет.-бутоксигруппа, н-октилоксигруппа, и тому подобные. Предпочтительны алкоксильные группа с 1-6 атомами углерода.
Алкильные и алкенильные группы могут быть замещены с помощью -NR5R6 и пяти- и шестичлен-ных карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих один или два гетероатома, выбирае-мых среди азота, кислорода и серы. Такие циклы могут быть замещены, например, одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода. Примерами являются диметиламинометил, 4-диэтиламино-бут-3-ен-1-ил, 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил, 4-тетрагидропиридинилбутил-, 2-металтетрагидропиридинометил-, 3-имидазолидин-1-ил-пропил, 4-тетрагидротиазол-3-ил-бутил, фе-нилметил, 3-хлорфенилметил, и тому подобные.
Термины “Аr” и “Аr’” относятся к незамещен-ным и замещенным ароматическим и гетероарома-тическим группам, таким, как фенил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, 3-метилпиридил, бензо-тиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, и тому подобные.
Предпочтительными группами Аr и Ar’ явля-ются фенил и фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо друг от друга выбира-емыми среди галогена, алкила, алкоксила, тио-алкила, трифторметила. Предпочтителен дизаме-щенный фенил и особенно предпочтителен 2,6-дизамещенный фенил. Другими предпочтительны-ми группами Аr и Ar’ являются пиридильные груп-пы, например, пирид-2-ил и пирид-4-ил.
Типичные замещенные фенильные группы Аr и Ar’ таким образом включают 3-хлор-4- метоксифе-нил, 2,6-диэтилфенил, 2-н-гексил-3-фторфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 2,6-дибромфенил, 2,6-ди-(трифторметил)фенил, 2,6-диметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,6-дибром-4-метилфенил, и тому подобные.
Получаемые за счет присоединения кислот фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I) и (I’) представляют собой соли, проис-ходящие от неорганических кислот, таких, как со-ляная кислота, азотная кислота, фосфорная кисло-та, серная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, фосфористая кислота, и тому подобные, также как соли, происходящие от органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фени-лом алкановые кислоты, гидроксиалкановые кис-лоты, алкандиовые кислоты, ароматические кисло-ты, алифатические и ароматические сульфокисло-ты, и т.д. Таким образом, такими солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, би-сульфит, нитрат, фосфат, моно- гидрофосфат, ди-гидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изо-бутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фта-лат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенила-цетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансуль-фонат, и тому подобные. Также рассматривают соли аминокислот, такие, как аргинат и тому по-добные, и глюконат, галактуронат (см., например, Вerge S. М. и другие, “Фармацевтические соли”, J. of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)).
Соли присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений обычно получают путем введения в контакт свободного основания с доста-точным количеством желательной кислоты для получения соли. Свободное основание может быть регенерировано обычным образом путем введения в контакт солевой формы с основанием и выделе-ния свободного основания.
Формы свободных оснований отличаются от своих соответствующих солевых форм отчасти по некоторым физическим свойствам, таким, как рас-творимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующему свободному основанию для целей настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобрете-нию обладают специфическим сродством по отно-шению к одному или более субстратным сайтам доменов тирозинкиназы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, тромбоцитар-ного фактора роста, V-src и C-src. Соединения со-гласно настоящему изобретению эффективно инги-бируют аутофосфорилирование рецептора ФРФ и ТФР и пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток.
В качестве ингибиторов протеинкиназы со-единения настоящего изобретения пригодны для регуляции пролиферативных заболеваний, включая лейкемию, рак, псориаз, пролиферацию сосуди-стых гладкомышечных клеток, ассоциированную с атеросклерозом, и послеоперационный стеноз и рестеноз сосудов у млекопитающих.
Соединения формулы (I) можно получать со-гласно синтезам, представленным в схемах I-VII. Несмотря на то, что в этих схемах часто указыва-ются конкретные структуры, способы широко при-менимы для получения аналогичных соединений формулы (I), дают соответствующее представление о защите и удалении защитных групп в случае реакционноспособных функциональных групп стандартными методами органической химии. Например, с целью предупреждения нежелатель-ных побочных реакций, гидроксильные группы обычно необходимо превращать в простые эфир-ные или сложноэфирные группы во время протека-ния химических реакций в других местах молеку-лы. Защищающую гидроксильную функцию группу легко удаляют с получением свободной гидрок-сильной группы. Аминогруппы и карбоксильные группы подобным образом дериватизируют для их защиты от нежелательных побочных реакций. Ти-пичные защитные группы и способы их введения и отщепления полностью описываются Greene и Wuts в книге “Защитные группы в органической химии”, Jonn Wiley and Sons, Hью-Йорк (второе издание, 1991 г.), и McOmie в книге “Защитные группы в органической химии”, Plenum Press, Нью-Йорк, 1973.
В схеме I представлен типичный способ полу-чения 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевин и 1-[2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевин из ключевого промежуточного 2,7- диаминo-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидина, который может быть получен способом, описан-ным в патенте США 3 534 039. Обычно реакцию можно осуществлять путем введения во взаимодей-ствие 2,7-диамино-6-(арил)-пиридо[2,3-d]пиримидинов с одним эквивалентом ацилирую-щего агента, такого, как алкилизоцианат, изотио-цианат, карбамоилхлорид, карбамоилбромид, сульфо-моилхлорид, хлорформиат, или другие активированные производные кислот, такие, как симметричные ангидриды, смешанные ангидриды, и тому подобные. Реакцию проводят в чистом изо-цианате или в присутствии основания, предпочти-тельно гидрида натрия, в пригодном инертном рас-творителе, таком, как диметилформамид, диоксан, или тому подобные. Исходное соединение, 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин, можно вводить во взаимодействие вышеописанным обра-зом, используя двукратный или более избыток аци-лирующего агента для получения главным образом диацилированных соединений, например, 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-мочевины.
Ацилирование обычно по существу полно-стью заканчивается по истечении примерно от одного до трех часов при температуре примерно от 20° С до примерно 80° С. Продукт легко выделяют обычными способами, например, путем отфильтро-вывания всех твердых веществ и удаления раство-рителя, в котором проводят реакцию, путем выпа-ривания. Продукт может быть очищен, если жела-тельно, обычными способами, например, путем кристаллизации из органических растворителей, таких, как этилацетат, дихлорметан, гексан, и тому подобные, также, как путем хроматографии при использовании твердых носителей, таких, как си-ликагель. Соединения согласно изобретению обычно представляют собой твердые вещества, которые легко кристаллизуются.
Схема II иллюстрирует типичное ацилирова-ние 2,7-диамино-6-(арил) пиридо [2,3-d]-пиримидина при использовании двукратного или более избытка уксусного ангидрида при нагрева-нии с получением диацилированного продукта, например, N-[2-ацетил-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]ацетамида. В большинстве слу-чаев диацелированные соединения такого типа можно получать по этому способу, исходя из соот-ветствующих 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидинов и обрабатывая их с помощью из-бытка ацилирующих агентов, таких, как ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, или активи-рованные ацильные производные, такие, как хло-рангидриды кислот или сульфонилхлориды. Реак-цию обычно проводят при температуре примерно от 20 до 200° С. Может оказаться желательным добавление органических или неорганических оснований, таких, как триэтиламин и гидроксид натрия, для удаления образующихся в процессе протекания реакции кислых побочных продуктов. Диацилированный продукт легко выделяют и очи-щают путем хроматографии или кристаллизации, как описано выше.
Схема III иллюстрирует получение 6-(арил)-N7-алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина в несколько стадий, исходя из 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пирими-дина, который может быть получен по способу, описанному в патенте США 3 534 039. Обработка исходного соединения с помощью водной неорганической кислоты в условиях кипячения с обратным холодильником приводит к гидролизованному продукту 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-олу. Взаимодей-ствие 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ола с тионилхлоридом в условиях реакции Вильс- мейера - Хаака приводит к образованию N’-[7-хлор-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидина. Этот промежуточный про-дукт можно непосредственно вводить во взаимо-действие с нуклеофильными реагентами, такими, как амины, с получением N7-алкил-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина. Аль-тернативно, функциональную формамидиновую группу можно удалять путем алкоголиза, получая 7-хлор-производное, то есть 2-амино-7-хлор-6-(арил)пиридо-[2,3-d]пиримидин. Взаимодействие содержащего хлор в положении 7 промежуточного продукта с нуклеофильными реагентами, такими, как алкиламины, приводит к образованию соответ-ствующего 6-(арил)-N7-алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина.
В схеме IV представлено получение 3-(арил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамина и дана общая мето-дология получения этих соединений. Гидрогенолиз 6-бром-2,4-диамино-5- цианопиридина (JAGS, 80, 2838 - 2840 (1958)) приводит к промежуточному 2,4- диамина-5-цианопиридину. Последующее гид-рирование цианопиридина, например, в смеси му-равьиной кислоты с водой при использовании ни-келя Ренея в качестве катализатора, приводит к ключевому, подвергаемому дальнейшим превра-щениям, промежуточному 2,4-диамино-5-пиридин-карбоксальдегиду. Альдегид затем конден- сируют с арилацетонитрилом, как описано в схеме IV, с получением 3-(арил)- [1,6]нафтиридин-2,7-диамина. Реакцию конденсации проводят в присут-ствии алкоголята, как, например, этилат натрия или 2-этоксиэтилат натрия, который может быть получен in situ путем добавления металлического натрия или гидрида натрия в этанол или 2-этоксиэтанол. Схема IV представляет собой опи-сание общей методологии получения 3-(арил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диаминов согласно настояще-му изобретению.
Схема V иллюстрирует прямое диалкилиро-вание 6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина (патент США 3 534 039) с помощью алкиламина в автоклаве при высокой температуре с получением N2,N7-диалкил-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина. Обычно эту реакцию проводят при ис-пользовании чистого амина, такого, как изобути-ламин и н-гексил-амин, при температуре от 150 до 300° С в автоклаве.
Схема VI иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R1 может означать аминоалкиль-ную группу, такую, как диэтиламинопропил. 6-(Арил)-2,7-диамино-пиридо[2,3-d]пиримидин мож-но вводить во взаимодействие непосредственно с нуклеофильным амином, таким, как аминоалкила-мин (например, Н2N-алкил-NR5R6), обычно в авто-клаве и в присутствии кислоты, такой, как сульфа-миновая кислота, с получением замещенного ами-ноалкильного соединения согласно изобретению. Далее, если желательно, соединение можно ацили-ровать обычными способами. Соединения легко выделяют и очищают при использовании обычных методов, таких, как кристаллизация и хроматогра-фия.
Схема VII иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл. Цикл может включать другой гетероатом, такой, как азот, кис-лород или сера. Согласно схеме VII, диаминопири-допиримидин вводят во взаимодействие с галоге-нэтилизоцианатом с получением имидазолидино-на. Реакцию обычно проводят в органическом рас-творителе, таком, как диметилформамид, и обычно в присутствии основания, такого, как гидрид натрия. Реакция практически полностью заканчи-вается по истечении от восьми до шестнадцати часов, когда работают при температуре около 30° С. Продукт легко выделяют и очищают обычными методами.
Вышеуказанная реакция также приводит к со-единениям формулы (I), где R1 или R3 означают ацил, аналогично формуле:
Схема VIIa иллюстрирует эту реакцию. Про-дукт может быть выделен обычными методами, такими, как хроматография, фракционная кристал-лизация и тому подобные.
Другой группой соединений согласно изобре-тению являются амидины, представляющие собой соединения формулы (I), где R1 и R2 вместе с ато-мом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут означать
группу формулы
Схема VIII иллюстрирует синтез типичных пиридопиримидинамидинов, которые могут быть получены путем взаимодействия аминопиридопи-римидина с ацеталем амида или циклического амида, как, например, N,N-диметилформамиддиметилацеталь или N-метилпирролидондиметилацеталь. Реакцию обыч-но проводят путем смешения амино-пиридопиримидина примерно с эквимолярным количеством или избытком ацеталя в общем рас-творителе, таком, как диметилформамид, диметил-сульфоксид, тетрагидрофуран, или тому подобные. Реакция обычно полностью заканчивается по исте-чении примерно от трех до шести часов, когда ра-ботают при температуре примерно от 5 до 50° С. Продукт легко выделяют путем обычных способов и его можно очищать, если желательно, обычными методами, такими, как хроматография, кристалли-зация и тому подобные.
Согласно схеме IX, пиридопиримидин, заме-щенный алкилтиогруппой, алкилсульфоксидной группой или алкилсульфоновой группой, например, в положении 2, вводят во взаимодействие с арила-мином (например, Ar’NH2) с целью замещения тио-группы сульфоксидной или сульфоновой группы с получением соответствующего N-ариламинопиридопиримидина. Реакцию замещения обычно проводят в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, и при температуре примерно от 20 до 80° С. Реакция обычно полно-стью заканчивается по истечении примерно от трех до восьми часов, и продукт легко выделяют путем добавления к реакционной смеси воды и экстраги-рования продукта растворителем, таким, как ди-хлорметан, или тому подобные.
На схеме X представлен синтез N-ариламинопиридопиримидинов, исходя из соот- ветствующим образом замещенного пиримидина, например, такого, как 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил. Галоидную группу замещают путем введения во взаимодействие с ариламином (Ar’NH2) с получением соответствующего 2-N-apиламинопиримидина, содержащего цианогруппу в положении 5. Цианогруппу превращают в альде-гидную путем восстановления в присутствии нике-ля Ренея в смеси воды с муравьиной кислотой, и полученный 2-ариламино-4-аминопиримидин-5-карбоксальдегид вводят во взаимодействие с ари-лацетонитрилом (например, как фенилацетонит-рил, 2-пиридилацетонитрил, или тому подобные) описанным в схеме IV образом с получением соот-ветствующего N-ариламинопиридопиримидина согласно изобретению.
Некоторые пиридо[2,3-d] пиримидины и нафтиридины известны. Например, в патенте США 3 534 039 описывается ряд 2,7-диамино-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидинов в качестве диуретиче-ских агентов; в патенте США 4 271 164 описывает-ся ряд замещенных в положении 6 арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-аминов и производных в качестве гипотензивных агентов; в европейской заявке на патент 0 537 463 А2 описывается ряд замещенных пиридо-[2,3-d]пиримидинов, пригодных в качестве гербицидов; в патенте США 4 771 054 описывают-ся некоторые нафтиридины в качестве антибиоти-ков. В статье C.John Blankley at al. J. Med. Chem. vol. 26, 403-411 описываются производные 6-арилпиридо [2,3-d] пиридин-7-aмина, которые об-ладают гипотензивной активностью.
Ни в одной из вышеприведенных ссылок не указываются соединения настоящего изобретения или не говорится о том, что такие соединения об-ладают ингибирующим действием клеточной про-лиферации, вызываемой протеиновой тирозикина-зой.
Поэтому задачей изобретения является разра-ботка новых химических соединений, которые при-годны для ингибирования протеиновой тирозинки-назы, и таким образом эффективны для лечения клеточных пролиферативных заболеваний - атеро-склероза, рестеноза и рака.
Поставленная задача решается предлагаемы-ми производными 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I):
(1),
где
Х означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR3R.4;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или оста-ток Аr’, причем алкильные группы могут быть за-мещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп мо-жет быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азо-та и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они свя-заны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать группу - N=C(H,CH3 или NH2) - R11, где R11 имеет нижеуказанное значе-ние, или R1 и R3 могут означать группу, выбирае-мую из
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение,
Аг и Аг’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R8, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемыми солями, полу-чаемыми путем присоединения кислоты или осно-вания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого X означает азот, Аr - 2,6- дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2 - группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
Предпочтительными производными 6-арилпиридо [2,3-d]пиримидина и -нафтиридина вышеприведен-ной общей формулы (I) являются соединениями, у которых X означает метиновую группу или азот;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, неза-мещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 ато-мами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу и каждая из алкильных групп может быть замещена пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбирае-мых среди азота и кислорода,
R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 ато-мами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1-6 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода, или R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они связаны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать - N=C(H,CH3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11, означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют указанное в п. 1 значение;
Аг означает незамещенную или замещенную аро-матическую или гетероароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R8 и R9;
и их фармацевтически приемлемые соли, получае-мые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеют значение, отличное от водорода, и соединение, у которого X означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа -NHCOCH3 и остаток NR1R2-группа -NHCOCH3, исключено из притязаний.
Дальнейшие предпочтительные соединения вышеприведенной общей формулы (I) указаны в подпунктах 3 - 16, 18 - 20, 22, 24 - 28, 30, 32, 34 - 36.
В частности предпочитаются соединения вы-шеприведенной формулы (I), выбранные из группы, включающей 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутил-уреидо) -6-(2,6- дихлорфенил) -пиридо [2,3-d] пири-мидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пири-мидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
N7-бутил-6-фенил-пиридо[2,3-d ]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину;
N2,N7-диметил-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин;
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[амино-6-(3-метоксифенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпро-пиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-фенил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины;
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил]мочевину;
7 342 8
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламино-этиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)-метиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-изопропил-мочевину;
1-[2-(3-диметиламино-пропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевину;
1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)про-пил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевину;
1-бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(З-метоксифенил)мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-метоксифенил)мочевину;
1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]- пири-до[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропиламино]-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил) мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметил-фени)-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-ил}-3-этил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевину;
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину
1-трет-бутил-3-{2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6-те-траметилфенил)-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-ил} мочевину;
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевину;
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропил-мочевину;
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридо[2,3-d]- пири-мидин-7-ил]мочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)про-пиламино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламино-бутиламино)-пиридо[2,3-d]пири-мидин-7- ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)тиомочевину;
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-амино]-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N’’-этилгуанидин;
N’-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин;
N’-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]-пиридо[2,3-d]-пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
N’-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин;
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину;
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутил-мочевину.
Дополнительным объектом изобретения явля-ется производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I’):
(1’),
где
Х означает метиновую группу или азот;
В’ означает галоген или гидроксил;
R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или оста-ток, Аr’, причем алкильные группы могут быть за-мещены группой NR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
и каждая из вышеуказанных алкильных групп мо-жет быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азо-та и кислорода,
R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 ато-мами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода,
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, могут образoвывать цикл с 3-6 атомами угле-рода, возможно содержащий гетероатом, выбирае-мый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они свя-заны, и
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они свя-заны, также могут означать группу - N=C(H,CH3 или NH2) - R11, где R11 имеет нижеуказанное значе-ние, или R1 и R3 могут означать группу, выбирае-мую из
где
R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, неза-мещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вьппеуказанное значение, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение, Аr и Аr’ означают незамещенные или замещенные ароматические или гетерoароматические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пи-ридила, нафтила, где заместителями являются вы-шеуказанные R7, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получае-мые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I).
Дальнейшим объектом является фармацевти-ческая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, содержащая эффек-тивное количество соединения вышеприведенной общей формулы (I) в качестве активного вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически прием-лемый носитель.
Еще одним объектом изобретения является способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту, эффективного количества со-единения вышеприведенной общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, так-же, как в сольватированных формах, включая гид-ратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквива-лентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения.
В соединениях формул (I) и (I’) термин “алкил с 1-8 атомами углерода” означает линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1-8 ато-мами углерода и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втoр.-бутил, изобу-тил, трет.-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, н-октил, и тому подобные. Пред-почтительны алкильные группы с 1-6 атомами углерода.
Галоген означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин “алкенил с 2-8 атомами углерода” означает линейный или разветвленный угле- водо-родный радикал с 2-8 атомами углерода и одной двойной связью и включает этенил, бут-3-ен-1-ил, 2-этенилбутил, окт-3-ен-1-ил, и тому подобные. Типичными алкинильными группами с 2-8 атомами углерода являются пропинил, бут-2-ин-1-ил, пент-3-ин-1-ил, и тому подобные. Предпочтительны алкенильные группы с 2-6 атомами углерода.
Термин “циклоалкил с 3-10 атомами углеро-да” означает циклическую или бициклическую углеводородную группу, такую, как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, адамантил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.1]гептил, и тому подобные, также как гетероциклические группы, такие, как пиперазинил, тетрагидропиранил, пир-ролидинил, и тому подобные.
Термин “алкоксил с 1-8 атомами углерода” относится к вышеуказанным алкильным группам, связываемым через кислород, примерами которых являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропок-сигруппа, трет.-бутоксигруппа, н-октилоксигруппа, и тому подобные. Предпочтительны алкоксильные группа с 1-6 атомами углерода.
Алкильные и алкенильные группы могут быть замещены с помощью -NR5R6 и пяти- и шестичлен-ных карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих один или два гетероатома, выбирае-мых среди азота, кислорода и серы. Такие циклы могут быть замещены, например, одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода. Примерами являются диметиламинометил, 4-диэтиламино-бут-3-ен-1-ил, 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бутил, 4-тетрагидропиридинилбутил-, 2-металтетрагидропиридинометил-, 3-имидазолидин-1-ил-пропил, 4-тетрагидротиазол-3-ил-бутил, фе-нилметил, 3-хлорфенилметил, и тому подобные.
Термины “Аr” и “Аr’” относятся к незамещен-ным и замещенным ароматическим и гетероарома-тическим группам, таким, как фенил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, 3-метилпиридил, бензо-тиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, и тому подобные.
Предпочтительными группами Аr и Ar’ явля-ются фенил и фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо друг от друга выбира-емыми среди галогена, алкила, алкоксила, тио-алкила, трифторметила. Предпочтителен дизаме-щенный фенил и особенно предпочтителен 2,6-дизамещенный фенил. Другими предпочтительны-ми группами Аr и Ar’ являются пиридильные груп-пы, например, пирид-2-ил и пирид-4-ил.
Типичные замещенные фенильные группы Аr и Ar’ таким образом включают 3-хлор-4- метоксифе-нил, 2,6-диэтилфенил, 2-н-гексил-3-фторфенил, 3,4-диметоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-диметоксифенил, 2,6-дибромфенил, 2,6-ди-(трифторметил)фенил, 2,6-диметилфенил, 2,3,6-триметилфенил, 2,6-дибром-4-метилфенил, и тому подобные.
Получаемые за счет присоединения кислот фармацевтически приемлемые соли соединений формул (I) и (I’) представляют собой соли, проис-ходящие от неорганических кислот, таких, как со-ляная кислота, азотная кислота, фосфорная кисло-та, серная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, фосфористая кислота, и тому подобные, также как соли, происходящие от органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фени-лом алкановые кислоты, гидроксиалкановые кис-лоты, алкандиовые кислоты, ароматические кисло-ты, алифатические и ароматические сульфокисло-ты, и т.д. Таким образом, такими солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, би-сульфит, нитрат, фосфат, моно- гидрофосфат, ди-гидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изо-бутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фта-лат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенила-цетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансуль-фонат, и тому подобные. Также рассматривают соли аминокислот, такие, как аргинат и тому по-добные, и глюконат, галактуронат (см., например, Вerge S. М. и другие, “Фармацевтические соли”, J. of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)).
Соли присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений обычно получают путем введения в контакт свободного основания с доста-точным количеством желательной кислоты для получения соли. Свободное основание может быть регенерировано обычным образом путем введения в контакт солевой формы с основанием и выделе-ния свободного основания.
Формы свободных оснований отличаются от своих соответствующих солевых форм отчасти по некоторым физическим свойствам, таким, как рас-творимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующему свободному основанию для целей настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобрете-нию обладают специфическим сродством по отно-шению к одному или более субстратным сайтам доменов тирозинкиназы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, тромбоцитар-ного фактора роста, V-src и C-src. Соединения со-гласно настоящему изобретению эффективно инги-бируют аутофосфорилирование рецептора ФРФ и ТФР и пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток.
В качестве ингибиторов протеинкиназы со-единения настоящего изобретения пригодны для регуляции пролиферативных заболеваний, включая лейкемию, рак, псориаз, пролиферацию сосуди-стых гладкомышечных клеток, ассоциированную с атеросклерозом, и послеоперационный стеноз и рестеноз сосудов у млекопитающих.
Соединения формулы (I) можно получать со-гласно синтезам, представленным в схемах I-VII. Несмотря на то, что в этих схемах часто указыва-ются конкретные структуры, способы широко при-менимы для получения аналогичных соединений формулы (I), дают соответствующее представление о защите и удалении защитных групп в случае реакционноспособных функциональных групп стандартными методами органической химии. Например, с целью предупреждения нежелатель-ных побочных реакций, гидроксильные группы обычно необходимо превращать в простые эфир-ные или сложноэфирные группы во время протека-ния химических реакций в других местах молеку-лы. Защищающую гидроксильную функцию группу легко удаляют с получением свободной гидрок-сильной группы. Аминогруппы и карбоксильные группы подобным образом дериватизируют для их защиты от нежелательных побочных реакций. Ти-пичные защитные группы и способы их введения и отщепления полностью описываются Greene и Wuts в книге “Защитные группы в органической химии”, Jonn Wiley and Sons, Hью-Йорк (второе издание, 1991 г.), и McOmie в книге “Защитные группы в органической химии”, Plenum Press, Нью-Йорк, 1973.
В схеме I представлен типичный способ полу-чения 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевин и 1-[2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевин из ключевого промежуточного 2,7- диаминo-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидина, который может быть получен способом, описан-ным в патенте США 3 534 039. Обычно реакцию можно осуществлять путем введения во взаимодей-ствие 2,7-диамино-6-(арил)-пиридо[2,3-d]пиримидинов с одним эквивалентом ацилирую-щего агента, такого, как алкилизоцианат, изотио-цианат, карбамоилхлорид, карбамоилбромид, сульфо-моилхлорид, хлорформиат, или другие активированные производные кислот, такие, как симметричные ангидриды, смешанные ангидриды, и тому подобные. Реакцию проводят в чистом изо-цианате или в присутствии основания, предпочти-тельно гидрида натрия, в пригодном инертном рас-творителе, таком, как диметилформамид, диоксан, или тому подобные. Исходное соединение, 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин, можно вводить во взаимодействие вышеописанным обра-зом, используя двукратный или более избыток аци-лирующего агента для получения главным образом диацилированных соединений, например, 1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-мочевины.
Ацилирование обычно по существу полно-стью заканчивается по истечении примерно от одного до трех часов при температуре примерно от 20° С до примерно 80° С. Продукт легко выделяют обычными способами, например, путем отфильтро-вывания всех твердых веществ и удаления раство-рителя, в котором проводят реакцию, путем выпа-ривания. Продукт может быть очищен, если жела-тельно, обычными способами, например, путем кристаллизации из органических растворителей, таких, как этилацетат, дихлорметан, гексан, и тому подобные, также, как путем хроматографии при использовании твердых носителей, таких, как си-ликагель. Соединения согласно изобретению обычно представляют собой твердые вещества, которые легко кристаллизуются.
Схема II иллюстрирует типичное ацилирова-ние 2,7-диамино-6-(арил) пиридо [2,3-d]-пиримидина при использовании двукратного или более избытка уксусного ангидрида при нагрева-нии с получением диацилированного продукта, например, N-[2-ацетил-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-ил]ацетамида. В большинстве слу-чаев диацелированные соединения такого типа можно получать по этому способу, исходя из соот-ветствующих 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидинов и обрабатывая их с помощью из-бытка ацилирующих агентов, таких, как ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, или активи-рованные ацильные производные, такие, как хло-рангидриды кислот или сульфонилхлориды. Реак-цию обычно проводят при температуре примерно от 20 до 200° С. Может оказаться желательным добавление органических или неорганических оснований, таких, как триэтиламин и гидроксид натрия, для удаления образующихся в процессе протекания реакции кислых побочных продуктов. Диацилированный продукт легко выделяют и очи-щают путем хроматографии или кристаллизации, как описано выше.
Схема III иллюстрирует получение 6-(арил)-N7-алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина в несколько стадий, исходя из 2,7-диамино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пирими-дина, который может быть получен по способу, описанному в патенте США 3 534 039. Обработка исходного соединения с помощью водной неорганической кислоты в условиях кипячения с обратным холодильником приводит к гидролизованному продукту 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-олу. Взаимодей-ствие 2-амино-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ола с тионилхлоридом в условиях реакции Вильс- мейера - Хаака приводит к образованию N’-[7-хлор-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидина. Этот промежуточный про-дукт можно непосредственно вводить во взаимо-действие с нуклеофильными реагентами, такими, как амины, с получением N7-алкил-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина. Аль-тернативно, функциональную формамидиновую группу можно удалять путем алкоголиза, получая 7-хлор-производное, то есть 2-амино-7-хлор-6-(арил)пиридо-[2,3-d]пиримидин. Взаимодействие содержащего хлор в положении 7 промежуточного продукта с нуклеофильными реагентами, такими, как алкиламины, приводит к образованию соответ-ствующего 6-(арил)-N7-алкил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина.
В схеме IV представлено получение 3-(арил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамина и дана общая мето-дология получения этих соединений. Гидрогенолиз 6-бром-2,4-диамино-5- цианопиридина (JAGS, 80, 2838 - 2840 (1958)) приводит к промежуточному 2,4- диамина-5-цианопиридину. Последующее гид-рирование цианопиридина, например, в смеси му-равьиной кислоты с водой при использовании ни-келя Ренея в качестве катализатора, приводит к ключевому, подвергаемому дальнейшим превра-щениям, промежуточному 2,4-диамино-5-пиридин-карбоксальдегиду. Альдегид затем конден- сируют с арилацетонитрилом, как описано в схеме IV, с получением 3-(арил)- [1,6]нафтиридин-2,7-диамина. Реакцию конденсации проводят в присут-ствии алкоголята, как, например, этилат натрия или 2-этоксиэтилат натрия, который может быть получен in situ путем добавления металлического натрия или гидрида натрия в этанол или 2-этоксиэтанол. Схема IV представляет собой опи-сание общей методологии получения 3-(арил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диаминов согласно настояще-му изобретению.
Схема V иллюстрирует прямое диалкилиро-вание 6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина (патент США 3 534 039) с помощью алкиламина в автоклаве при высокой температуре с получением N2,N7-диалкил-6-арил-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамина. Обычно эту реакцию проводят при ис-пользовании чистого амина, такого, как изобути-ламин и н-гексил-амин, при температуре от 150 до 300° С в автоклаве.
Схема VI иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R1 может означать аминоалкиль-ную группу, такую, как диэтиламинопропил. 6-(Арил)-2,7-диамино-пиридо[2,3-d]пиримидин мож-но вводить во взаимодействие непосредственно с нуклеофильным амином, таким, как аминоалкила-мин (например, Н2N-алкил-NR5R6), обычно в авто-клаве и в присутствии кислоты, такой, как сульфа-миновая кислота, с получением замещенного ами-ноалкильного соединения согласно изобретению. Далее, если желательно, соединение можно ацили-ровать обычными способами. Соединения легко выделяют и очищают при использовании обычных методов, таких, как кристаллизация и хроматогра-фия.
Схема VII иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл. Цикл может включать другой гетероатом, такой, как азот, кис-лород или сера. Согласно схеме VII, диаминопири-допиримидин вводят во взаимодействие с галоге-нэтилизоцианатом с получением имидазолидино-на. Реакцию обычно проводят в органическом рас-творителе, таком, как диметилформамид, и обычно в присутствии основания, такого, как гидрид натрия. Реакция практически полностью заканчи-вается по истечении от восьми до шестнадцати часов, когда работают при температуре около 30° С. Продукт легко выделяют и очищают обычными методами.
Вышеуказанная реакция также приводит к со-единениям формулы (I), где R1 или R3 означают ацил, аналогично формуле:
Схема VIIa иллюстрирует эту реакцию. Про-дукт может быть выделен обычными методами, такими, как хроматография, фракционная кристал-лизация и тому подобные.
Другой группой соединений согласно изобре-тению являются амидины, представляющие собой соединения формулы (I), где R1 и R2 вместе с ато-мом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут означать
группу формулы
Схема VIII иллюстрирует синтез типичных пиридопиримидинамидинов, которые могут быть получены путем взаимодействия аминопиридопи-римидина с ацеталем амида или циклического амида, как, например, N,N-диметилформамиддиметилацеталь или N-метилпирролидондиметилацеталь. Реакцию обыч-но проводят путем смешения амино-пиридопиримидина примерно с эквимолярным количеством или избытком ацеталя в общем рас-творителе, таком, как диметилформамид, диметил-сульфоксид, тетрагидрофуран, или тому подобные. Реакция обычно полностью заканчивается по исте-чении примерно от трех до шести часов, когда ра-ботают при температуре примерно от 5 до 50° С. Продукт легко выделяют путем обычных способов и его можно очищать, если желательно, обычными методами, такими, как хроматография, кристалли-зация и тому подобные.
Согласно схеме IX, пиридопиримидин, заме-щенный алкилтиогруппой, алкилсульфоксидной группой или алкилсульфоновой группой, например, в положении 2, вводят во взаимодействие с арила-мином (например, Ar’NH2) с целью замещения тио-группы сульфоксидной или сульфоновой группы с получением соответствующего N-ариламинопиридопиримидина. Реакцию замещения обычно проводят в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, и при температуре примерно от 20 до 80° С. Реакция обычно полно-стью заканчивается по истечении примерно от трех до восьми часов, и продукт легко выделяют путем добавления к реакционной смеси воды и экстраги-рования продукта растворителем, таким, как ди-хлорметан, или тому подобные.
На схеме X представлен синтез N-ариламинопиридопиримидинов, исходя из соот- ветствующим образом замещенного пиримидина, например, такого, как 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил. Галоидную группу замещают путем введения во взаимодействие с ариламином (Ar’NH2) с получением соответствующего 2-N-apиламинопиримидина, содержащего цианогруппу в положении 5. Цианогруппу превращают в альде-гидную путем восстановления в присутствии нике-ля Ренея в смеси воды с муравьиной кислотой, и полученный 2-ариламино-4-аминопиримидин-5-карбоксальдегид вводят во взаимодействие с ари-лацетонитрилом (например, как фенилацетонит-рил, 2-пиридилацетонитрил, или тому подобные) описанным в схеме IV образом с получением соот-ветствующего N-ариламинопиридопиримидина согласно изобретению.
(56) Документы, цитированные в отчёте
US 3534039 A, 13.10.1970,
EP 537463 A2, 21.04.1993,
US 4271164 A, 02.06.1981,
US 4771054 A, 13.09.1988,
US 3639401 A, 01.02.1977,
SU 474984 A, 25.06.1975,
RU 2002747 C1, 01.11.1993,
EP 522972A1, 13.01.1993,
EP529778A1, 03.01.1993,
C.J.BLANKLEY ET AL. “Antihipertensive Activity...” Journal of medicinal chemistry, 1983, т.26, №3, с.407-411. L.R.BENNETT ET AL., “Antihipertensive Activi-ty...” Journal of medicinal chemistry, 1981, т.24, №4, с.386
EP 537463 A2, 21.04.1993,
US 4271164 A, 02.06.1981,
US 4771054 A, 13.09.1988,
US 3639401 A, 01.02.1977,
SU 474984 A, 25.06.1975,
RU 2002747 C1, 01.11.1993,
EP 522972A1, 13.01.1993,
EP529778A1, 03.01.1993,
C.J.BLANKLEY ET AL. “Antihipertensive Activity...” Journal of medicinal chemistry, 1983, т.26, №3, с.407-411. L.R.BENNETT ET AL., “Antihipertensive Activi-ty...” Journal of medicinal chemistry, 1981, т.24, №4, с.386
📎 Прикреплённые файлы
-
341 .pdf⬇ Скачать