СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

Ингибиторы протеазы ВИЧ, которые могут быть получены с помощью химического синтеза, ингибируют или блокируют биологическую активность протеазы ВИЧ, ограничивая репликацию вируса. Данные соединения, наряду с фармацевтическими составами, содержащими в качестве активных ингредиентов указанные соединения в сочетании с другими дополнительными антивирусными агентами, пригодны для лечения пациентов или носителей вируса иммунодефицита человека, вызывающего СПИД.

Это изобретение касается нового ряда хими-ческих соединений, полезных как ингибиторы про-теазы БИЧ, и использования таких соединений в качестве антивирусных агентов.
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - относительно недавно распознанная бо-лезнь или состояние. СПИД вызывает как посте-пенное ослабление человеческой иммунной систе-мы, так и прогрессивное ухудшение центральной и периферийной нервных систем. С момента перво-начального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и теперь достиг эпидемических размеров среди относительно огра-ниченной части населения. Интенсивное исследо-вание привело к открытию агента, ответственного за это заболевание, - человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HTLV-III), теперь более часто упоминаемого как вирус иммунодефи-цита человека или BИЧ.
ВИЧ - член класса вирусов, известных как ре-тровирусы. Ретровирусный геном составлен из РНК, которая преобразуется в ДНК обратной транскрипцией. Эта ретровирусная ДНК затем стабильно интегрируется в хромосому клетки хозя-ина и, используя репликативные процессы клеток хозяина, производит новые ретровирусные части-цы и распространяет инфекцию к другим клеткам. ВИЧ, по-видимому, обладает специфической аф-финностью к человеческим T4-лимфоцитам, кото-рые играют жизненно важную роль в иммунной системе человека. Инфекция ВИЧ этих белых кро-вяных клеток исчерпывает их популяцию. В конеч-ном счете иммунная система становится бездей-ствующей и неэффективной в борьбе с различными сопутствующими заболеваниями, среди которых такие, как pneumocystic carini пневмония, саркома Капоши и рак лимфатической системы.
Хотя точный механизм формирования и рабо-ты вируса ВИЧ не установлен, идентификация ви-руса привела к некоторому прогрессу в управлении болезнью. Например, было обнаружено, что лекар-ственный препарат азидотимидина (АЗТ) эффекти-вен для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома вируса ВИЧ, что позволяет контролировать течение болезни, но не излечивать пациентов, страдающих СПИД. Поиск лекарствен-ных средств, которые могут излечивать или по меньшей мере обеспечивать улучшенную меру контроля над смертоносным вирусом ВИЧ продол-жается.
Ретровирусная репликация обычно подразу-мевает пост-трансляционный процесс полипротеи-нов. Этот процесс осуществляется закодированным в вирусе ферментом - протеазой ВИЧ. В результате процессинга образуются зрелые полипептиды, впоследствии помогающие формированию и функ-ционированию инфекционного вируса. Подавление этого молекулярного процессинга ограничивает нормальное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы протеазы ВИЧ могут действовать как анти ВИЧ-агенты.
Протеаза ВИЧ является одним из транслируе-мых продуктов pol гена ВИЧ. Эта ретровирусная протеаза специфично расщепляет другие струк-турные полипептиды в отдельных сайтах, активи-руя эти вновь синтезированные структурные белки и ферменты и, таким образом, делая вирной спо-собным к репликации. Следовательно, ингибирова-ние протеазы ВИЧ сильнодействующими соедине-ниями может как предотвращать провирусную интеграцию в инфицированные Т-лимфоциты в ранней фазе жизненного цикла ВИЧ-1, так и инги-бировать вирусный протеолитический процессинг в поздней его стадии. Дополнительными преимуще-ствами ингибиторов протеазы могут быть большая доступность, большая продолжительность дей-ствия на вирус и меньшая токсичность по сравне-нию с доступными в настоящее время лекарствен-ными препаратами, благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый класс химических соединений, способных ингибировать и/или блокировать дей-ствие протеазы ВИЧ, помогающей пролиферации ВИЧ, фармацевтические составы, содержащие эти соединения, и использование этих соединений в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ.
Настоящее изобретение касается соединений, описываемых приведенной ниже формулой (1), и их фармацевтически приемлемых солей, ингибирую-щих протеазу, кодируемую вирусом иммунодефи-цита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2). Эти соединения полезны при лечении ин-фекции, вызываемой ВИЧ, и синдрома приобретен-ного иммунодефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевти-ческие составы, предусмотренные изобретением, могут использоваться самостоятельно или в соче-тании с другими антивирусными средствами, им-муномодуляторами, антибиотиками или вакцина-ми. Соединения по настоящему изобретению, могут также использоваться как пролекарства. обсужда-ются методы лечения СПИД, методы лечения ВИЧ-инфекции и методы ингибирования протеазы ВИЧ.
Соединения по настоящему изобретению опи-сываются формулой (l):
где:
Q1 и Q2 независимо выбраны из атома водоро-да и замещенных и незамещенных алкила и арила, и Q1 и Q2 могут образовывать кольцо с G;
Q3 выбран из меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцик-ла и арила;
Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитро-группы, атома галогена, группы -O-J, где J - заме-щенная или незамещенная отгидролизовываемая (группа, замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тио-эфирной группы, сульфинильной группы, сульфонильной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла, арила и группы L6C(0)L4, где L6 - одинарная связь -0 или -N, а L4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где любой из Q4-Q8 может быть членом спирокольца и любые два из Q4-Q8 могут вместе быть членами кольца;
Y и G независимо выбраны из атома кислоро-да, -NH, -N-aлкила, атома серы, атома селена и двух водородных атомов;
D является атомом углерода или азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца;
Е является атомом углерода или азота;
Q9 выбран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, меркаптогруппы и заме-щенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила и арила, где Q9 может образовывать часть кольца;
А - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен;
и В - карбоцикл или гетероцикл, который мо-жет быть дополнительно замещен;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение особо касается предпочтитель-ных соединений формулы (1), где:
по меньшей мере один из Q1 и Q2 является за-мещенным или незамещенным алкилом, а другой определен как указано выше;
Q3 выбран из тиоэфирной группы и арила;
Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, группы -0-J, где J - замещенная или незамещенная отгидроли-зовываемая группа, замещенных и незамещенных алкоксила, аминогруппы, алкила и группы L6C(O)L4, где L6 - одинарная связь -0 или -N, а L4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из Q4-Q8 могут образовывать часть кольца;
Y и G каждый являются атомами кислорода;
D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца;
Е является атомом углерода или азота;
Q9 - атом водорода;
А - карбоцикл или гетероцикл, являющийся ароматическим или частично насыщенным (5-7) -членным моноциклом, который может быть допол-нительно замещен;
и В - гетероцикл, являющийся насыщенным или частично насыщенным (8-12)-членным поли-циклом, который может быть дополнительно заме-щен;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение в еще большей степени касается соединений формулы (1), где:
один из Q1 и Q2 является замещенным или незамещенным алкилом, предпочтительно т-бутилом, а другой - атомом водорода;
Q3 выбран из тиоарила и арила, предпочти-тельно тиофенила и фенила;
Q4 - алкил, предпочтительно метил;
Q5 - гидроксильная группа или -0-J, где J - от-гидролизовываемая группа, или замещенные либо незамещенные алкоксил или аминогруппа;
Q6-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, -0-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовывае-мая группа, и замещенных и незамещенных ал-коксила, аминогруппы, алкила и L6C(O)L4, где L6 - одинарная связь -0 или -N, а L4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из Q6-Q8 могут образовывать часть кольца;
Y и G каждый являются атомами кислорода;
D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца;
Е - атом углерода;
Q9 - атом водорода;
А - карбоцикл, который является ароматиче-ским (5-6)-членным моноциклом, предпочтительно фенилом и может быть дополнительно замещен;
и В - гетероцикл, который является насыщен-ным (6-14)-членным моноциклом или полициклом и может быть дополнительно замещен, предпочти-тельно формулы:

где M1 и M2 независимо выбраны из атома во-дорода, меркаптогруппы, гидроксильной группы и замещенных и незамещенных тиоэфирной группы, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппы, пятичленных гетероцикла и карбоцикла, суль-финильной, сульфонильной групп и ацила, и где М1 и М2 могут образовывать кольцо, имеющее до 10 членов, где предпочтительно M1 и М2 независимо содержат от нуля до восьми неводородных атомов;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительные соединения формулы (1) включают те, где: один из Q1 и Q2 - третичный ал-кил, предпочтительно т-бутил, а другой - атом во-дорода;
Q3 - тиофенил, фенил, нафтил или тионафтил;
Q4 - метил;
Q5 - гидроксильная группа, аминогруппа или -0-J, где J - замещенная или незамещенная отгидро-лизовываемая группа;
Q6-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, -0-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовывае-мая группа, и замещенных и незамещенных ал-коксила, аминогруппы, алкила и L6C(0)L4, где L6 - одинарная связь -0 или -N, а L4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из Q6-Q8 могут образовывать часть кольца;
Y и G каждый являются атомами кислорода;
D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца;
Е - атом углерода;
Q9 - атом водорода;
А - фенил, который может быть дополнительно замещен;
и В - гетероцикл, который является насыщен-ным (9-10)-членным двойным циклом, предпочти-тельно декагидроизохинолинилом или октагидро-тиено [3,2-с] пиридинилом;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Cогласно некоторым воплощениям часть фор-мулы (l):

обозначается как Z или Z1 и/или часть форму-лы (l):

обозначается как X или X1.
Cогласно введенным обозначениям соедине-ния имеют формулу 1(А):

где:
Z - группа, имеющая структуру:


где:
а - 1, 2, 3, 4 или 5;
b - 1 или 2;
с - 1 или 2
d - 1, 2, 3 или 4;
каждый R2 независимо является атомом водо-рода, гидроксильной группой, тиолом, гало-, ами-но-, С1-С4-алкиламино-, ди-( С1-С4)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси-, С1-С6алкилтиогруппой, гало(С1-С6)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом, С1-С6алкилтио (С1-С6)алкилом, С1-С4алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-( С1-С4)алкилкарбамоилом, С1-С4алкилсульфонилом, N,N-ди(С1-С4)алкилкарбамоилом или С1-С4алкилсульфониламиногруппой;
А1 и А2 - независимо -СН2- или -N(R8)-;
А3 и А4 - независимо -СН- или -N-; А5 и А6 - независимо -СН2- или -N(R9)-;
А7 и А8 - независимо -СН- или -N-;
R8 - атом водорода или С1-С4алкил;
R9 - атом водорода или С1-С4алкил;
R1 - арил или -S-арил;
X - группа, имеющая структуру:

где:
R - атом водорода, С1-С4алкил или -СН2-пиридил;
R3 - группа, имеющая структуру:
1) -С(0)-NR4R4,
, или


р - 4 или 5;
R4 в каждом случае - независимо атом водоро-да, С1-С6алкил или гидрокси (С1-С4)алкил; и
R5 и R6 независимо выбраны из атома водоро-да, гидроксильной группы, С1-С6алкила, С1-С4алкоксигруппы или гидрокси(С1-С4)алкила;
с условиями, что:
(1) один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-;
(2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-;
(3) А3 и А4 не могут оба быть -N-;
(4) один из А5 и А6 должен быть -N(R9)-;
(5) А5 и А6 не могут оба быть -N(R9)-;
(6) А7 и А8 не могут оба быть -N-;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также, в соответствии с некоторыми воплоще-ниями, соединения имеют формулу 1(Б):

где:
R1 - арил или -S-арил;
X1 - группа, имеющая формулу:
или

T2 - атом водорода, галогруппа или С1-С4алкил;
R3 - группа, имеющая структуру:
1) -С(0)-NR4R4
2) ; или
3)
р - 4 или 5;
R4 в каждом случае - независимо атом водоро-да, С1-С6алкил или гидрокси(С1-С4)алкил; и
R5 и R6 независимо выбраны из атома водоро-да, гидроксильной группы, С1-С6алкила, С1-С6алкоксигруппы или гидрокси(С1-С4)алкила;
Z1 - группа, имеющая структуру:


где:
а - 1, 2, 3, 4 или 5;
b - 1 или 2;
с - 1 или 2;
d - 1, 2, 3 или 4;
каждый R7 независимо является атомом водо-рода, гидроксильной группой, тиолом, гало-, ами-но-, С1-С4алкиламино-, ди-(С1-С4)алкиламино-, нит-ро-, карбоксигруппой, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси-, С1-С4алкилтиогруппой, гало(С1-С4)алкилом, гид-рокси(С1-С4)алкилом, С1-С6алкилтио(С1-С4)алкилом, С1-С4алкоксикарбонилом, карбамои-лом, N-( С1-С4)алкилкарбамоилом, С1-С4алкилсульфонилом, N,N-ди(С1-С4)алкилкарбамоилом или С1-С4алкилсульфониламиногруппой;
А1 и А2 - независимо -СН2- или -N(R8);
А3 и А4 - независимо -СН- или -N-;
А5 и А6 - независимо -СН2- или -N(R9)-;
А7 и А8 - независимо -СН- или -N-;
R8 - атом водорода или С1-С4алкил;
R9 - атом водорода или С1-С4алкил;
Т2 - атом водорода или С1-С4алкил;
с условиями, что:
(1) один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-;
(2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-;
(3) А3 и А4 не могут' оба быть -N-;
(4) один из А5 и А6 должен быть -N(R9)-;
(5) А7 и А8 не могут оба быть -N(R9)-;
(6) А7 и А8 не могут оба быть -N-;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительными разновидностями форму-лы (1) являются: [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2' S*, 3' S*)]-2-[2' -гидрокси-3'-фенилтиометил -4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизо-хинолин -3-N-т- бутилкарбоксамид, и его фарма-цевтически приемлемые соли, особенно соль ме-тансульфоновой кислоты, и его пролекарственные аналоги, в которых 3"-гидроксильная группа пре-образована в -0-J, как определено выше, особенно гидрохлорид однозамещенного фосфата; и [6S-(6R*,3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил -4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] октагидротиено [3, 2 -с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид и его фармацев-тически приемлемые соли, особенно соль метан-сульфоновой кислоты, и его пролекарственные аналоги, в которых 3"-гидроксильная группа пре-образована в -0-J, как определено выше.
Настоящее изобретение кроме того охватыва-ет прописи фармацевтических препаратов, вклю-чающих эффективное количество соединения фор-мулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем типа разбавителя или эксипиента.
Настоящее изобретение далее охватывает способ лечения СПИД, включающий введение но-сителю вируса или пациенту, такому как примат, эффективного количества соединения по настоя-щему изобретению.
Настоящее изобретение кроме того охватыва-ет способ инги- бирования репликации ВИЧ, вклю-чающий введение в ВИЧ-инфицированную клетку, в клетку, восприимчивую к ВИЧ-инфекции, или носи-телю вируса или пациенту, такому как примат, эффективного количества соединения по настоя-щему изобретению.
Настоящее изобретение охватывает новые соединения, подпадающие под формулу (1), описан-ную выше, которые являются полезными для лече-ния ВИЧ-инфекции и/или СПИД.
Соединения формулы (1) могут представлять собой пролекарства. Например соединения, в кото-рых по меньшей мере один из Q4-Q8 является -0-J, как определено выше, можно использовать в каче-стве пролекарств с такими улучшенными фарма-цевтическими свойствами, как например фармако-кинетические свойства, а именно, улучшенной био-доступностью или растворимостью. Приготовление пролекарств может осуществляться в результате взаимодействия соединения формулы (1), в котором по меньшей мере один из Q4-Q8 является -0-Н, с например, активированной аминоацильной, фос-форильной или гемисукцинильной производной.
Все значения температур, заявленные здесь, даны в градусах Цельсия (°С). Все единицы изме-рения, используемые здесь, даются в единицах веса, кроме жидкостей, которые измеряются в еди-ницах объема.
Используемый здесь термин “алкил” относит-ся к группам с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно содержащей от одного до восьми, более предпочтительно - от одного до шести и наиболее предпочтительно - от одного до четырех атомов углерода. Термин “С1-С6алкил” обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных ато-мов. Типичные С1-С6алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил, нео-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин “С1-С4алкил” подпадает под термин “С1-С6алкил”.
Термин “циклоалкил” обозначает насыщенное или частично насыщенное моно- или поликарбо-циклическое кольцо, предпочтительно содержащее 5-14 атомов углерода. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца, состоящие из 3-7, предпочтительно 3-6, атомов углерода, как например циклопропил, цикло-бутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Типичным цикло-алкилом является C5-С7циклоалкил, имеющий структуру насыщенного углеводородного кольца, содержащего от пяти до семи атомов углерода.
Термин “алкоксил” обозначает -0-алкил. При-мером алкоксила является С1-С6алкоксил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных атомов, соединенных с атомом кисло-рода. Типичные С1-С6алкоксильные группы вклю-чают метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, в-бутоксил, т-бутоксил, пентоксил, гек-соксил и т.п. С1-С4алкоксил подпадает под опреде-ление С1-С6алкоксила.
Используемый здесь термин “арил” относится к карбоциклическому или гетероциклическому ароматическому (5-14)-членному моноциклическо-му или полициклическому кольцу. Типичные арилы 1 включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, тиснил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[b]тиенил, нафто [2,3-b] тиантре-нил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, фе-ноксантенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фтала-зинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохино-линил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перими-динил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.
Термин “арилоксил” обозначает -О-арил.
Термин “отгидролизовываемая группа” обо-значает группу, которая будучи присоединенной к атому кислорода образует эфир, способный гидро-лизоваться in vivо с образованием гидроксильной группы. Типичные отгидролизовываемые группы, которые могут быть замещены, включают ациль-ные, сульфонатные и фосфатные группы. Напри-мер, такие отгидролизовываемые группы включают блокированные или свободные аминокислотный, хемисукцинатный и никотинатный остатки.
Термин “атом галогена” обозначает атомы хлора, фтора, брома или йода. Термин “гало” обо-значает хлор-, фтор-, бром- или йод-.
Термин “карбоцикл” относится к ароматиче-скому или насыщенному либо частично насыщен-ному (5-14)-членному моноциклическому или по-лициклическому кольцу, например (5-7) -членному моноциклическому или (7-10)-членному бицикли-ческому кольцу, в которых все атомы кольца явля-ются атомами углерода.
Термин “гетероцикл” относится к ароматиче-скому или насыщенному либо частично насыщен-ному (5-14)-членному моноциклическому или по-лициклическому кольцу, например (5-7) -членному моноциклическому или (7-10)-членному бицикли-ческому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кисло-рода и серы, в котором каждый из гетероатомов азота и серы может быть окислен, а любой гетеро-атом азота может быть в виде катиона. Гетероцик-лическое кольцо может быть присоединено к лю-бому подходящему гетероатому или атому углеро-да. Примерами таких гетероциклов являются дека-гидроизохинолинил, октагидротиено [3,2-с] пири-динил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пир-ролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил, фуразанил, имида-золинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазоли-динил, изоксазолил, тиантренил, триазинил, изокс-азолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, хрокенил, ксантенил, изохи-нолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензо-инранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тет-рагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензо-тиенил, бензо[b]тиенил, нафто [2,3-b] тиенил, тиа-морфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиамор-фолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил, тетра-гидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенок-сатиенил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, тетра-гидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карба-золил, бета-карболинил, фенантридинил, акриди-нил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.
Термин “тиоэфир” включает 5-арил, например фенилтио- и нафтилтиогруппу; S-гетероцикл, при этом гетероцикл насыщен или частично насыщен; S-(С5-С7)-циклоалкил и S-алкил, например С1-С6 алкилтиогруппу. В тиоэфире -арил, -гетероцикл, -циклоалкил и -алкил могут быть замещены. Приме-ром тиоэфира является “С1-С6алкилтио”, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому серы. Типичные С1-С6алкилтиогруппы включают метил-тио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутил-тио-, в-бутилтио-, т-бутилтио-, пентилтио-, гексил-тиогруппы и т.п.
Термин “меркапто” обозначает -SН.
Термин “амино” обозначает -NL1L2, где L1 и L2 предпочтительно независимо выбраны из атома кислорода, карбоцикла, гетероцикла, алкила, сульфонила и атома водорода; или NC(O)L3, где L3 - предпочтительно алкил, алкоксил, атом водорода или -NL1L2. Арильные, алкильные и алкоксигруппы могут быть замещены, примером аминогрупп явля-ется С1-С4алкиламиногруппа, которая представля-ет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенных к аминогруппе. Типич-ные С1-С4алкиламиногруппы включают мети-ламинo-, этиламино-, пропиламино-, изопропила-мино-, бутиламино-, в-бутиламиногруппы и т.п. Другим примером аминогруппы является ди(С1-С4)алкиламиногруппа, представляющая собой две линейные или разветвленные алкильные цепи, каж-дая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с общей амино-группой. Типичные ди(С1-С4)алкиламиногруппы включают диметиламино-, этилметиламино-, ме-тилпропиламино-, этилизопропиламино-, бутилме-тиламино-, в-бутилметиламиногруппы и т.п. При-мером аминогруппы является С1-С4алкилсульфониламиногруппа, имеющая линей-ную или разветвленную алкильную цепь, содер-жащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с сульфониламинной частью. Типич-ные С1-С4алкилсульфониламиногруппы включают метилсульфониламино-, этилсульфониламино-, пропилсульфониламино-, изопропилсульфони-ламино-, бутилсульфониламино-, в-бутилсульфониламино-, т-бутилсульфониламиногруппы и т .п.
Термин “ацил” обозначает L6C(0)L4, где L6 - одинарная связь -0 или -N и кроме того где L4 - предпочтительно алкил, аминогруппа, гидроксиль-ная группа, алкоксильная группа или атом водоро-да. Алкильные и алкоксильные группы могут быть замещены. Типичным ацилом является С1-С4алкоксикарбонил, представляющий собой ли-нейную или разветвленную алкоксильную цепь, содержащую от одного до четырех углеродных атомов, соединенных с карбонильной частью. Ти-пичные С1-С4алкоксикарбонильные группы вклю-чают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропок-сикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбо-нил и т.п. Другим типичным ацилом является кар-боксигруппа, отличающаяся тем, что L6 представ-ляет собой одинарную связь, а L4 - алкоксил, атом водорода или гидроксильную группу. Следующим типичным ацилом является N-(С1-С4)алкилкарбамоил (L6 - одинарная связь, а L4 - аминогруппа), представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединен-ных с атомом азота карбамоильной части. Типич-ные N-(С1-С4)алкилкарбамоильные группы вклю-чают N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил, N-т-бутилкарбамоил и т.п. Еще одним типичным ацилом является N,N-ди(С1-С4)алкилкарбамоил, который имеет две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из ко-торых содержит от одного до четырех атомов уг-лерода, соединенных с атомом азота карбамоиль-ной части. Типичные N,N-ди(С1-С4)алкилкарбамоильные группы включают N,N-диметилкарбамоил, N,N- этилметилкарбамоил, N,N-метилпропилкарбамоил, N,N-этилизопропилкарбамоил, N,N-бутилметилкарбамоил, N,N-втор-бутилэтилкарбамоил и т.п.
Термин “сульфинил” обозначает -SO-L5, где L5 - предпочтительно алкил, аминогруппа, арил, цик-лоалкил или гетероцикл. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены.
Термин “сульфонил” обозначает -SO2-L5, где L5 - предпочтительно алкил, арил, циклоалкил, гетероцикл или аминогруппа. Алкил, арил, цикло-алкил и гетероцикл могут все быть замещены. При-мерок сульфонила является С1-С4алкилсульфонил, представляющий собой линейную или разветвлен-ную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных сульфо-нильной частью. Типичные С1-С4алкилсульфонильные группы включают метил-сульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил и т.п.
Как отмечено выше, многие из групп могут быть замещены. для всех представленных здесь формул все химические группы могут быть заме-щены или незамещены, в зависимости от того, поз-воляют ли валентности этих групп такие замеще-ния, даже если определения химических групп явно не устанавливают замещенность или незамещен-ность групп. Например, если группа просто опре-делена как алкил, это может быть замещенный или незамещенный алкил. Примеры заместителей для алкила и арила включают меркапто-, тиоэфирную, нитро- (NО2), аминогруппу, арилоксил, атом гало-гена, гидроксильную группу, алкоксил и ацил, рав-но как арил, циклоалкил и насыщенные и частично насыщенные гетероциклы. Примеры заместителей для гетероцикла и циклоалкила включают тот же список вышеупомянутых заместителей для алкила и арила, равно как сами арил и алкил.
Типичные замещенные арилы включают фе-нильное или нафтильное кольцо, замещенное од-ним или большим числом заместителей, предпо-чтительно от одного до трех, независимо выбран-ных из гало-, гидроксильной группы, морфоли-но(С1-С4)алкоксикарбонила, пиридил(С1-С4)алкоксикарбонила, гало(С1-С4)алкила, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксигруппы, (С1-С4)алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С1-С4)алкилкарбамоила, амино-, (С1-С4)алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламиногруппы или группы формулы -(CH2)a-R7, где а равняется 1, 2, 3 или 4; а R7 является гидроксильной группой, С1-С4алкокси-, карбоксиг-руппой, С1-С4алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, С1-С4 алкиламино- или ди-(С1-С4)алкиламиногруппой.
Другим замещенным алкилом является га-ло(С1-С4)алкил, который представляет собой ли-нейную или разветвленную алкильную цепь, со-держащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней. Типичные гало(С1-С4) алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, иод-т-бутил, трифторметил и т.п. Другим замещен-ным алкилом является гидрокси(С1-С4)алкил, пред-ставляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четы-рех атомов углерода с присоединенными к ним гидроксильными группами. Типичные гидрокси (С1-С4)алкильные группы включают гидроксиметил, 2-гидрокси- этил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксииэопропил, 4-гидроксибутил и т.п.
Еще одним замещенным алкилом является С1-С4алкилтио (С1-С4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу с присоединенной к ней С1-С4алкилтиогруппой. Типичные С1-С4алкилтио(С1-С4)алкильные группы включают метилтиометил, этилтиометил, пропилтиопропил, в-бутилтиометил и т.п.
Еще одним типичным замещенным алкилом является гетероцикл(С1-С4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенным к ним гетероциклом. Типичные гетероцикл(С1-С4)алкилы включают пирролилметил, хинолинилметил, 1-индолилэтил, 2-фурилэтил, 3-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и т.п.
Еще одним замещенным алкилом является арил(С1-С4)алкил, представляющий собой линей-ную или разветвленную алкильную цепь, содер-жащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенной к ним арильной группой. Типич-ные арил(С1-С4)алкильные группы включают фе-нилметил, 2-фенилатил, 3-нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и т.п.
Гетероцикл может, например, быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(С1-С4) алкила, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксигруппы, С1-С4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С1-С4)алкилкарбамоила, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламиногруппы или группы, имеющей структуру -(СН2)а-R7, где а равняется 1, 2, 3 или 4 и R7 является гидроксильной, С1-С4алкоксильной, карбоксигруппой, С1-С4алкоксикарбонилом, ами-ногруппой, карбамоилом, С1-С4алкиламино- или ди(С1-С4) алкиламиногруппой.
Примеры замещенных гетероциклов включают 3-N-т-бутилкарбоксамиддекагидроизохинолинил, 6-N-т-бутилкарбоксамидоктагидро-тиено [3,2-с] -пиридинил, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8 - ди-бромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, N-метилхинолин-2-ил, 2-т-бутоксикарбонил-1, 2, 3, 4-изохинолин-7-ил и т.п.
Типичные гетероциклические кольцевые си-стемы, изображенные в виде А или Б, включают (1) 5-членные моноциклические кольцевые группы типа тиснила, пирролила, имидазолила, пиразоли-ла, фурила, изотиазолила, фуразанила, изоксазо-лила, тиазолила и т.п.; (2) 6-членные моноцикличе-ские группы типа пиридила, пиразинила, пирими-динила, пиридазинила, триазинила и т.п.; и (3) по-лициклические гетероциклические кольцевые груп-пы типа декагидроизохинолинила, октагидро-тиено [3,2-с] пиридинила, бензо[b]тиенила, нафто [2,3-b] тиантренила, изобензофуранила, хромени-ла, ксантенила, и полностью или частично насы-щенные их аналоги.
Циклоалкил может быть дополнительно заме-щен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбран-ными из галогруппы, гало(С1-С4)алкила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси-, карбоксигруппы, С1-С4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С1-С4)алкилкарбамоила, амино-, С1-С4алкиламино-, ди(С1-С4)алкиламиногруппы или группы, имеющая структуру -(CH2)a-R7, где а равняется 1, 2, 3 или 4 и R7 является гидроксильной группой, С1-С4алкокси-, карбоксигруппой, С1-С4алкоксикарбонилом, ами-ногруппой, карбамоилом, С1-С4алкиламино- или ди(С1-С4)алкиланиногруппой. Типичные замещен-ные циклоалкильные группы включают 3-метилциклопентил, 4-этоксициклогексил, 5-карбоксициклогептил, 6-хлорциклогексил и т.п.
Типичные замещенные отгидролизовываемые группы включают N-бензилглицил, N-Cbz-L-валил и N-метилникотинат.
Соединения по настоящему изобретению имеют по крайней мере два асимметричных центра, обозначенные звездочкой в формуле (1), приведен-ной ниже:

(1)
Вследствие этого соединения по настоящему изобретению могут существовать в любой из воз-можных стереоизомерных форм и могут быть ис-пользованы в виде смесей стереоизомеров, оптиче-ски активных или рацемических, или могут исполь-зоваться в виде существенно чистых стереоизоме-ров, то есть, стериоизомеров по меньшей мере 95%-ой чистоты. Все асимметричные формы, индивиду-альные стереоизомеры и их комбинации являются предметом настоящего изобретения.
Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены из их соответствующих предшественни-ков методами, описанными выше, путем разделения рацемических смесей или выделения диастереоме-ров. Разделение может быть осуществлено в при-сутствии разделяющего агента, с помощью хрома-тографии, посредством перекристаллизации или некоторой комбинацией этих известных специали-стам методов. Дальнейшие детали относительно методов разделения можно найти в [1].
Предпочтительная чистота соединений по настоящему изобретению превышает 50%. Более предпочтительной является по меньшей мере 75%-ая чистота. Еще более предпочтительны соедине-ния с чистотой более 90%. Еще более предпочти-тельна по меньшей мере - 95%-ая чистота, более предпочтительна - по меньшей мере 97%-ая чисто-та и наиболее предпочтительна - по меньшей мере 99 % чистота.
Как упомянуто выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описывавемых формулой (1). Соединение по насто-ящему изобретению может содержать существенно кислотные, существенно основные или оба этих вида функциональных групп и соответственно реа-гировать с любыми неорганическими или органи-ческими основаниями и неорганическими и органи-ческими кислотами, образуя фармацевтически при-емлемую соль.
Используемый здесь термин “фармацевтиче-ски приемлемая соль”, относится к солям соедине-ний вышеупомянутой формулы, которые являются существенно нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, получаемые в реакции соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим осно-ванием. Реактанты в общем случае объединяются во взаимном растворителе типа диэтилового эфира или бензола для солей кислот либо воды или спир-тов для солей оснований. Соли обычно выпадают в осадок из раствора в течение периода времени продолжительностью от приблизительно одного часа до десяти дней и могут быть выделены филь-трованием или другими обычными методами. Та-кие соли известны как соли кислот и оснований.
Кислоты, которые можно использовать для образования соответствующих солей - это неорга-нические кислоты типа соляной, бромистоводо-родной, нодистоводородной, серной, фосфорной кислоты и т.п., и органические кислоты типа п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, щавеле-вой, п-бромфенилсульфоновой, угольной, янтарной, лимонной, бензойной, уксусной кислоты и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых со-лей: сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, дву-замещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, декано-ат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, ка-проат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, цебакат, фумарат, малеат, бу-тин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбен-зоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибен-зоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилол-сульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фе-нилбутират, цитрат, лактат, g-гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансуль-фонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-3-сульфонат, манделат и т.п.
Предпочтительными фармацевтически прием-лемыми солями кислот являются соли, образован-ные такими минеральными кислотами, как соляная и бромистоводородная кислоты и соли, образован-ные такими органическими кислотами, как малеи-новая и метансульфоновая кислоты.
Соли оснований включают таковые, образо-ванные неорганическими и органическими основа-ниями, такими как аммоний или гидроксиды, кар-бонаты, бикарбонаты и т.п. щелочных или щелоч-но-земельных металлов. Подобные основания, по-лезные в получении солей соединений по настоя-щему изобретению, таким образом включают гид-роксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммо-ния, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, кар-бонат кальция и т.п. Особо предпочтительными являются формы солей, содержащих калий и натрий.
Следует признать, что индивидуальный про-тивоион, образующий часть любой соли по насто-ящему изобретению, не является критичным, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не вносит нежелаемых свойств в соль в целом.
Часть соединений изобретения представляют собой соединения вышеуказанной формулы 1 (А), в которых:
Z - группа, имеющая структуру:

R2 - атом водорода, гидроксильная группа, С1-С4алкил, гало-, амино-, нитрогруппа или трифтор-метил;
а - 1, 2, или 3;
с - 1; и
R3 представляет собой -C(0)NR4R4;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Из этих соединений более предпочтительными являются те соединения, где:
Z -

R2 - атом водорода, метил, этил, пропил, атом хлора, атом фтора, гидроксильная или аминогруп-па;

R представляет собой -CH2-пиридил;
R1 - фенил или -S-фенил; и
R3 представляет собой -C(0)NH(R4);
или их фармацевтически приемлемая соль.
Из этих соединений особо предпочтительными являются те соединения, где:

R2a - метил, этил или пропил;
R2b - атом водорода, гидроксильная или ами-ногруппа;
R2c - атом водорода, гидроксильная или ами-ногруппа;

R3 представляет собой -C(0)NH(т-бутил);
или их фармацевтически приемлемая соль.
Некоторые другие соединения представляют собой соединения вышеуказанной формулы 1(Б), в которых:

Т2 - атом водорода или метил;
Z1 - группа, имеющая структуру:

R7 - атом водорода, С1-С4алкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксильная группа;
а - 1, 2 или 3; и
с - 1;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Из этих соединений более предпочтительными являются те соединения, где:

R7 - атом водорода, метил, этил, гидроксиль-ная группа, аминогруппа, атом хлора;
R1 представляет собой -S-фенил или -S-нафт-2-ил; и
R3 представляет собой -C(0)NR4R4;
или их фармацевтически приемленая соль.
Особо предпочтительными на этих соедине-ний являются те соединения, где:

R7а - атом водорода, метил, этил, атомы хлора, брома или фтора;
R7b - атом водорода, гидроксильная группа, атом хлора или аминогруппа;
R7c - атом водорода, гидроксильная группа или аминогруппа;
R3 представляет собой -С(0)NH(т-бутил);
или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительными соединениями являются: 2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил] декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид:

2-[2'-гидрокси-3' -фенилтиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3"-гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль:

3"-однозамещенный фосфат 2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида гидрохлорида:

2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]-октагидро-тиено[3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкарбоксамид:

и
2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -октагидро-тиено [3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль:

Каждая из вышеупомянутых пяти формул имеет пять ассиметричных центров и таким обра-зом определяет соединение, выбранное из 32 инди-видуальных стереоизомеров и любой смеси из двух или более стереоизомеров.
Предпочтительные стереоизомеры этих со-единений: [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-мeтил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамид:

[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил -4'-аза-5' -oкco-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль:

3''-однозамещенный фосфат [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо- 5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пен-тил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида гидрохлорида:

[6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил -4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил]октагидротиено [3,2-с] пи-ридин-6-N-т-бутилкарбоксамид:

и
[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил] октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида метансульфо-новой кислоты соль:

Другие соединения настоящего изобретения включают:
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-oкco-5'-(2"-пропил-3''-гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид;

[2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)] -1-[2'-гидрокси-3'-фeнилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3 ''-гидрокси-2''-метилфенил)пентил] -4-пирид-3''-ил-метилпиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид;

[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил -4'-аза-5'-оксо-5'- (1'', 2'', 3'', 4''-тетрагидрохинолин-5''-ил) пентил] декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид;

[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид;

[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2S*, 3'R*)]-2- [2'-гидрокси-3'-фенилметил-4-аза-5'-оксо-5'-(2''-этил-3''-гидроксифенил)пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид;


[2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-т-бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидрохинолин-5''-ил) пентил] бензамид;
[2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-т-6утил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил]бензанид;
[2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-т-бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'', 5''-диаминофенил) пентил]бензамид;
[2'R-(2'R*, 3'S*)] -N-т-бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]-1-нафтиламид; и
[2'R-(2'R*, 3'S*)] -N-т-бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-3' '-аминофенил)пентил]-1-нафтиламид;
или фармацевтически приемлемую соль любо-го из вышеупомянутых наиболее предпочтитель-ных соединений.
Соединения формулы 1 могут быть получены согласно следующей реакции 1,
Реакция I


формула (1),

где обозначения для формулы 1 определены выше.
Реакция 1 представляет собой стандартную реакцию связывания, обычно применяемую в син-тезе амидов или пептидов, которая осуществляется посредством взаимодействия подходяще замещен-ного амина формулы 1А с подходяще замещенной карбоновой кислотой формулы 1Б в апротонном растворителе или смеси растворителей. Обычно реакция протекает в присутствии или отсутствие активирующего агента, предпочтительно в присут-ствии активирующего агента, и в присутствии свя-зывающего реагента. Типичными апротонными растворителями для этой реакции являются тетра-гидрофуран и диметилформамид, или смесь таких растворителей. обычно редакцию проводят при температуре приблизительно от -30°С до прибли-зительно 25°С. Аминный реактант в основном ис-пользуется в эквимолярных соотношениях относи-тельно карбоново-кислотного реактанта в присут-ствии эквимолярного количества либо небольшого избытка связывающего реагента. Типичные связы-вающие реагенты включают карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DСС) и N,N'-диэтилкарбодиимид; имидазолы, такие как карбо-нилдиимидазол; а также такие реагенты, как бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (ВОР-Cl) или N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ). Предпочтительным связывающим реаген-том для этой реакции является DСС. Для проведе-ния этой реакции предпочтительно использовать активирующий агент; предпочтительным активи-рующим агентом является гидроксибензотриазол моногидрат (НОВТ*Н2О).
По окончании реакции соединение может быть при желании выделено с помощью известных спе-циалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием, или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией. Если необходимо, соединение может быть далее очище-но общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Исходные соединения формулы 1А могут быть получены в соответствии со способами, показан-ным на Реакционной схеме А.

Реакционная схема А



где:
VA - группа, защищающая аминогруппу;
В, D, G, Q1, Q2, Q3 и Q9 определены так же как и ранее при описании формулы (1); и
ZZ - галогруппа.
Реакционная схема А, изображенная выше, выполняется последовательным проведением реак-ций 1-7. По окончании каждой из реакций проме-жуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например, соединение может быть закри-сталлизовано и затем собрано фильтрованием, или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декан-тацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы промежу-точное соединение может быть далее очищено общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Реакция А.1 представляет собой преобразова-ние защищенной по аминогруппе карбоновой кис-лоты, имеющей структуру:

к соответствующему смешанному ангидриду в уcловиях, известных специалистам. Например, защищенная по аминогруппе карбоновая кислота может реагировать с C1-C6алкилхлорформиатом, таким как изо-бутилхлорформиат, предпочтитель-но в присутствии акцептора кислоты. Предпочти-тельными акцепторами кислоты являются триалки-ламины, предпочтительно триэтиламин. Реакция в типичном случае выполняется в апротонном рас-творителе типа этилацетата. Выбор растворителя не критичен, пока используемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты до-статочно солюбилизированы, чтобы произвести желаемую реакцию. Получающийся смешанный ангидрид используется в Реакции А.2 преимуще-ственно без дополнительных стадий выделения или очистки.
Реакция А.2 выполняется в два этапа. Сначала раствор гидроксида натрия, покрытый слоем эфи-ра, предпочтительно диэтилового эфира, реагирует с большим избытком N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина с образованием диазометаново-го реактанта. Гидроксид натрия предпочтительно используется в виде водного раствора с концентра-цией приблизительно от четырех до шести моль/л. По окончании реакции органический слой высуши-вают над высушивающим агентом типа гидроксида калия, этот раствор затем реагирует со смешанным ангидридом, полученным в описанной выше Реак-ции А.1 с образованием соответствующего -диазокарбонильного соединения. Диазометановый реактант предпочтительно используется в этой реакции без выделения или очистки. Реакция обыч-но проводится при температуре от приблизительно -50C до приблизительно -10°C, предпочтительно при температуре около -20С.
В реакции А.3 -диазокарбонильное соедине-ние, полученное по реакции А.2, взаимодействует с кислотой формулы H-ZZ, где ZZ является гало-группой, обычно в апротонном растворителе, например диэтилойом эфире, с образованием -галокарбонильного соединения. Предпочтитель-ным кислотным реактантом является соляпая кис-лота, выступающая в роди соответствующего -хлоркарбонильного соединения. Реакция обычно проводится при температуре от приблизительно -30°С до приблизительно 0°С. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты со-любилизированы в достаточной степени для осу-ществления желаемой реакции, кислотный реак-тант обычно добавляется в форме безводного газа малыми порциями до существенно полного завер-шения реакции. Ход реакции можно контролиро-вать тонкослойной хроматографией.
В реакции А.4 карбонильная часть соедине-ния, полученного в реакции А.3, воостанавливается в известных стандартных условиях с образованием соответствующего -хлоргидроксильного соедине-ния. Например соединение, полученное в реакции А.З, смешивают с восстанавливающим агентом в смеси растворителей. Типичные восстанавливаю-щие агенты включают боргидрид натрия, боргид-рид лития, боргидрид цинка, диизобутилалюмо-гидрид и бис(2-метоксиэтокси) алюмогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Типичные смеси растворителей включают протонные и апро-тонные смеси типа тетрагидрофуран/вода. Выбор растворителя не критичен, пока используемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты достаточно солюбилизированы, чтобы произвести желаемую реакцию. Реакция обычно проводится при температуре приблизительно -10°С, предпочтительно при температуре около ОС.
В реакции А.5 -хлоргидроксильное соедине-ние, полученное в реакции А-4, обрабатывают сильным основанием для образования соответ-ствующего эпоксида в стандартных, хорошо из-вестных специалистам в этой области условиях, например -хлоргидроксильное соединение может взаимодействовать со смесью гидроксид ка-лия/этанол в спиртовом расторителе, таком как этанол. Обычно реакцию проводят в итервале тем-ператур от приблизительно О°С до температуры дефлегмации растворителя. Предпочтительно ре-акцию осуществляют при комнатной температуре.
В реакции А.6 эпоксид, полученный в реакции А.5, взаимодействует с гетероциклическим реак-тантом:

обычно в спиртовом растворителе при температуре в пределах от приблизительно 20 °С до 100 °C. Выбор растворителя не критичен, пока применяе-мый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичные растворители для этой реакции включа-ют спирты, предпочтительно изопропанол или этанол. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре около 80 °С.
Реакция А.7 - стандартная реакция снятия за-щиты с аминогруппы с использованием методов, известных специалистам в данной области, с целью получения соответствующего амина, который при-меняется в вышеуказанной Реакции 1. Этот амин можно вводить в реакцию без очистки, но предпо-чтительно, чтобы сначала он был очищен.
Соединения формулы 1А, где Q3 представляет собой -S-арил, обычно получают в результате сна-чала взаимодействия защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и диэтилазодикар-боксилатом (DEAD) в апротонном растворителе при температуре приблизительно от -80С до ОС с образованием соответствующего -лактона. Обыч-но реакцию проводят в эфире, таком как тетрагид-рофуран, при температуре приблизительно от -80С до -50С. Затем раскрывают лактоновое кольцо, обеспечивая получение соединения струк-туры:

обычно путем взаимодействия лактона с подходя-ще замещенным ти- оанионом, имеющим структу-ру-S-арила. Tиоанионное соединение получают преимущественно при взаимодействии соответ-ствующего тиола с сильным основанием, таким как гидрид натрия или гидрид калия. Обычно эту реак-цию проводят в апротонном растворителе при тем-пературе от около О °С до приблизительно 40 °С и в инертной атмосфере, например в азоте. Типичны-ми растворителями для этой реакции являются эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран.
В альтернативном случае соединения форму-лы 1А, где Q3 представляет собой -S-арил, могут быть получены с использованием способов, де-тально описанных в [2,3]. Hапример, соединения могут быть получены в результате реакции дважды защищенного серина (защищенного по кар-боксильной и аминогруппам) с толуолсульфонил-хлоридом в присутствии диметиламинопиридина (DМАР) и акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе типа метиленхлорида с образованием соответствующего толуолсульфона-та, который может затем реагировать с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила. Тиоанион предпочтительно образуется, как описано выше, в результате реакции соответству-ющего тиола с сильным основанием. Карбоксил-защитная группа может быть удалена из получен-ного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам.
Гетероциклические реактанты формулы

примененные в Реакции А.6, могут быть получены с использованием способов и методов, известных специалистам. Например, их обычно получают из соответствующих защищенных по аминогруппе аминокислот путем кислотной активации с после-дующей обработкой алкиламином. Эта реакция обычно осуществляется в присутствии акцептора кислоты типа N-метилморфолина. После удаления аминозащитных групп стандартными химическими способами получают желаемые гетероциклические реактанты. В частности, [3S-(3R*, 4aR*, 8аR*)]-декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид получали, используя 2S-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту, следующим спо-собом:
1) защита аминогруппы (t-Bос);
2) кислотная активация/взаимодействие с т-бутиламином;
3) каталитическое гидрирование;
4) снятие защиты с аминогруппы.
Пиперазиновые реактанты могут быть полу-чены путем превращения подходяще замещенного пиразинового соединения в соответствующее пипе-разиновое соединение способами, известными спе-циалистам, преимущественно с использованием каталитического гидрирования. Например, гидри-рование может быть выполнено путем смешения пиразинового реактанта с катализатором в атмо-сфере водорода в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0 °С до приблизи-тельно 60 °С. Подходящими катализаторами явля-ются палладий на угле, металлическая платина, окись платины и т.п. Предпочтительным катализа-тором является окись платины. Типичные раство-рители для этой рекции включают тетрагидрофу-ран, диметилформамид или смесь тетрагидрофура-на и диметилформамида.
Атом азота в полученном пиперазиновом ре-актанте может быть проалкилирован известными специалистам способами, например может быть проведена реакция между пиперазиновым реактан-том и гало(C1-C4)алкилом или галометилпириди-ном, такими как иодистый метил или хлорметилпи-ридин. Предпочтительными галозаместителями являются хлор, бром и йод. Реакцию проводят при температурах от приблизительно 0 С до 60 С во взаимно инертном растворителе и в присутствии акцептора кислоты. Предпочтительным акцепто-ром кислоты является карбонат калия. Типичные растворители включают смесь протонных и апро-тонных растворителей, таких как ацетонитрил и вода. Выбор растворителя не критичен, пока при-меняемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в доста-точной степени для осуществления желаемой реак-ции.
В альтернативном случае алкилированный пиперазиновый реактант может быть получен с использованием восстановительного аминирова-ния. Например может быть проведена реакция между полученным выше пиперазиновым реактан-том и альдегидом (а именно, 3-пиридинкарбоновым альдегидом, этаналем, пропаналем) или кетоном в присутствии восстанавливающего агента и кисло-ты. Обычно реакция проводится в спиртовом рас-торителе, таком как метанол, этанол или изопро-панол. Типичные восстанавливающие агенты включают боргидрид натрия, цианборгидрид ли-тия, цианборгидрид натрия и т.п. Предпочтитель-ным восстанавливающим агентом является циан-боргидрид натрия. Типичные кислоты включают любую кислоту, такую как соляная, серная, метан-сульфоновая и уксусная кислоты. Предпочтитель-ной кислотой является уксусная кислота.
Промежуточный реактант

также может быть получен в виде соединения фор-мулы 2:

где:
V0 и V1 - независимо атомы водорода, C1-C6алкил или гидрокси (C1-C6) алкил;
V2 - атом водорода, аминозащитная группа или группа формулы:

v3 представляет собой -(СН2)t-V3';
t - 0, 1, 2, 3 или 4;
V3' является арилом, -0-арилом или -S-арилом;
V4 - атом водорода или аминозащитная груп-па; f, h и j каждый независимо 0, 1 или 2; g и i каж-дый независимо 0 или 1;
V5 представляет собой -СH2-, -СHV5'- или -CV5'V5'-;
V6 представляет собой -СН2-, -СHV6'- или -CV6'V6'-;
V7 представляет собой -СH2-, -СHV7 - или -СV7' V7' -;
каждый из V5', V6' и V7' независимо выбран из галогруппы, гидроксильной группы, С1-С6алкила, гало(С1-С6)алкила, гидрокси (С1-С6)алкила, С1-С6алкокси-, С1-С6алкилтио-, амино- или цианогруп-пы;
Т и W - независимо -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -0-, -NH- или -(V9)-; и
V9 представляет собой С1-С6алкил, арил(С1-С6)алкил, арил или ацил;
с условиями, что:
g и i не могут оба быть 0;
сумма f, g, h, i и j должна быть 2, 3, 4 или 5;
если V5 представляет собой -CV5' V5' -, то V6 должен быть -СН2- или -СHV6'-; а V7 должен быть -СH2- или -СHV7'-;
если V6 представляет собой -CV6' V6' -, то V5 должен быть -СН2- или -СNV5'-; а V7 должен быть -СH2- или -СHV7'-;
если V7 представляет собой -CV7' V7' -, то V5 должен быть -СН2- или -СHV5'-; а V6 должен быть -СH2- или -СHV6'-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы 3 могут быть получены в соответствии со следующей Реакционной схемой II:

Реакционная схема II


формула 3,
где V4, V3, V0, V1, V5, Т, V6, W, V7, f, g, h, i, j aнaлогичны определенным выше для формулы 2, включая определения V3', t, V5', V6', V7' и V9';
VА - аминозащитная группа; и
U в вышеупомянутой реакции 1-3 обозначает наличие двойных связей между, например, V5 и V6, V5 и V5 или V7 и V6 и т.п., где g равно 0, h равно 0 и f равно 2 или i равно 0, соответственно.
Реакционная схема II, изображенная выше, выполняется последовательным проведением реак-ций 1-3 (или 1-5). По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при жела-нии выделено с помощью известных специалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, исполь-зованный в реакции, может быть удален экстракци-ей, упариванием или декантацией. Если необходи-мо, перед осуществлением следующего этапа реак-ционной схемы, промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами типа кри-сталлизации или хроматографии на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия.
Реакция II.1 обычно осуществляется путем ак-тивации карбоновокислотной части с использова-нием, например DCC или смешанного ангидрида, такого как изобутил, с последующей реакцией с первичным или вторичным амином, имеющим фор-мулу NV0V1, где V0 и V1 аналогичны вышеупомяну-тым для формулы (2). Обычно реакцию проводят в неполярном апротоннон растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствии ак-цептора кислоты при температуре от приблизи-тельно -20 С до приблизительно 25 °С с получени-ем соответствующего амида. Подходящие раство-рители для этой реакции включают эфиры и хло-рированные углеводороды, предпочтительно ди-этиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид. Предпочтительно эту реакцию проводят в присут-ствии акцептора кислоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина. Амид, получае-мый в этой реакции, может быть выделен или ис-пользован в реакции далее, как показано в реакции II.2.
Реакцию II.2 обычно проводят с соединением, полученным в реакции II.1, используя методы, де-тально описанные в [4]. В общем, соответствующе замещенное моноциклическое кольцо реагирует с альдегидом, типа формальдегида или трихлораце-тальдегида в присутствии кислоты. Кислота может использоваться как растворитель. Типичные кисло-ты включают соляную, бромистоводородную, сер-ную, уксусную, трифторуксусную и т.п. К реакци-онной смеси может дополнительно быть добавлен со-растворитель. Выбор со-растворителя не крити-чен, пока применяемый со-растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизиро-ваны в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Типичные растворители для этой реакции включают галогенированные раство-рители, такие как метиленхлорид, трихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.п. В альтернатив-ном случае альдегид может быть получен in situ с использованием, например, диметоксиметана и подходящей кислоты.
В реакции II.3 соединение, выделенное после проведения реакции II.2, восстанавливают, как показано выше с получением насыщенного гетеро-циклического соединения. Предпочтительным ме-тодом восстановления является каталитическое гидрирование. Типичные катализаторы включают катализаторы на основе палладия, катализаторы на основе родия (например родий на алюминии) и катализаторы на основе рения. Предпочтительны-ми катализаторами являются катализаторы в виде палладия на угле. Подходящие растворители для этой реакции включают С1-С4спирты, тетрагидро-фуран, уксусную кислоту в спирте, этилацетат и т.п. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию обычно проводят в атмосфере водорода при давлении от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 пси, при температуре от при-мерно 25 С до примерно 150 °С. Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере водорода при дав-лении в интервале от 2000 до 3000 g psi и темпера-туре в интервале от 50 °С до 100 С. Катализатор в общем случае используют в количествах, лежащих в пределах от примерно эвимолярных до примерно двенадцатикратного избытка (по весу) над реак-тантом, предпочтительно, от шести- до десяти-кратного избытка (по весу) катализатора над суб-стратом.
Реакции II.4 и II.5 можно использовать для получения соединений формулы (3), которые соот-ветствуют соединениям формулы (2), где V2 пред-ставляет собой группу формулы:
; и
V3 и V4 определены так же, как и ранее для формулы (2), включая определения для V3' и t.
Реакция II.4 представляет собой стандартную реакцию снятия защит с аминогрупп с использова-нием способов и методов, известных специалистам, приводящую к получению соответствующего ами-на, который затем используется в реакции II.5. Предпочтительными являются химические способы снятия защит. Например, защитные группы с со-единения, выделенного после проведения реакции II.3, могут быть сняты с использованием триметил-силилиодида (TMSI) в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от при-близительно 10 С до 60 С, предпочтительно при температуре от приблизительно 20 С до 40 °С. Типичные растворители включают метиленхлорид, ацетонитрил, трихлоратан и т.п.
В реакции II.5 эпоксид, полученный ранее в Реакции А.5, в котором группа Q3 заменена на V3, реагирует с соединением, полученным в реакции II.4, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20 °С до 100 С. Выбор раствори-теля не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты со-любилизированы в достаточной степени для осу-ществления желаемой реакции. Типичные раство-рители для этой реакции включают спирты, пред-почтительно изопропанол и этанол. Реакция пред-почтительно выполняется при температуре при-близительно 80 °С.
С соединения, полученного в реакции II.5, мо-гут, кроме того, быть сняты защитные группы, что приводит к получению соединения формулы (3), в котором VA является атомом водорода.
Эпоксид, используемый в реакции II.5, может быть синтезирован с использованием вышеупомя-нутой реакционной схемы А, в которой Q3 заменен на V3.
Карбоново-кислотный реактант формулы (1Б)

используемый в реакционной схеме I, не всегда коммерчески доступный, может быть получен с использованием известных процедур. В частности, этот реактант может быть получен дальнейшим замещением и/или окислением коммерчески до-ступного карбоциклического или гетероцикличе-ского соединения, например, карбоциклические или гетероциклические соединения формулы

могут быть окислены с применением известных специалистам способов. Более конкретно соедине-ние формулы

может взаимодействовать с окисляющим агентом типа диоксида селена или перманганата калия при температурах от приблизительно О С до 200 С во взаимно инертном растворителе, таком как вода или дифениловый эфир.
Второй метод получения соединений формулы (1Б) включает защиту подходяще замещенной кар-боксилированной карбоциклической или гетеро-циклической группы с помощью карбоксизащитной группы с последующим замещением карбоцикли-ческой или гетероциклической группы известными специалистам способами. Карбоксизащитная группа может затем быть удалена известными спо-собами с получением желаемого карбоново-кислотного реактанта формулы (1Б).
Термин “карбоксизащитная группа”, введен-ный в спецификации терминов, относится к заме-стителям карбоксильной группы, в общем случае используемым для ее блокирования или защиты при проведении реакций с другими функциональ-ными группами соединения. Примеры таких кар-боксизащитных групп включают метил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаме-тилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4' -диметоксибензгидрид, 2,2', 4,4' -тетраметоксибензгидрил, т-бутил, т-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилси-лил, т-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, b-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилатил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные им остатки. Предпочтительный метод защиты кар-боксильных групп, обеспечивающий желаемое их замещение, включает превращение карбоксильной части в амидную с последующим обратным гидро-лизом амида. Дополнительные примеры таких групп имеются в [5,6].
Предпочтительная процедура защиты кар-боксильной части включает кислотную активацию карбоксильной части с последующим образовани-ем амида. Например карбоксильная часть может быть превращена в ацилгалогенид, ацилангидрид, ацилимидазол и т.п. предпочтительно в присут-ствии акцептора кислоты с образованием активи-зированной карбоксильной группы. Обычно ис-пользуемый коммерчески доступный кислый хло-рид устраняет необходимость в дальнейшей кис-лотной активации. Предпочтительными акцепто-рами кислоты являются триалкиламины, предпо-чтительно триэтиламин. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе типа диэтилевого эфи-ра, метиленхлорида или подобным им растворите-лям. Предпочтительный растворитель - мети-ленхлорид. Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекаю-щей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции. Активированная карбоксильная часть затем реагирует с амином, R11-NH2, например с анилином, в апротонном растворителе, образуя амидный реактант

который может затем быть далее замещен в соот-ветствии с известными методами.
Амидный реактант

может быть далее замещен путем ортo-депротонирования группы

с получением соответствующего аниона с после-дующей реакцией с разнообразными реагентами типа алкилгалогенидов или галогенирующих аген-тов типа брома. Амидный реактант в общем случае депротонируют дважды, используя два эквивален-та сильного основания типа н-бутиллития или в-бутиллития относительно амидного реактанта, при необходимости в присутствии металл-координирующего агента типа тетраметилзтилен-диамина (TMEDA). Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, предпочтительно эфире типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана или подобного им растворителя при температуре от приблизительно -78 °С до приблизительно 25 °С.
Полученное соединение может затем быть гидролизовано с использованием известных специ-алистам методов для получения желаемого заме-щенного карбоново-кислотного реактанта форму-лы (1Б). Например подходящий гидролиз включает действие на амидный реактант сильной минераль-ной кислоты, органической кислоты или смеси минеральной и органической кислот при темпера-туре от приблизительно 100 °С до приблизительно 160 °С. Типичные кислоты, которые могут исполь-зоваться в этой реакции, включают бромистоводо-родную кислоту, уксусную кислоту, соляную кис-лоту и т.п. Проведение реакции в запаяной пробир-ке можно дополнительно использовать для увели-чения скорости реакции.
Третий метод получения замещенного карбо-ново-кислого реактанта формулы (1Б) включает диазотирование анилина с последующей реакцией (гашением) получающейся в результате реакции соли диазония. Более конкретно, аминогруппу ани-линового реактанта превращают в соль диазония посредством реакции с азотистой кислотой. Азоти-стая кислота может быть получена in situ обработ-кой нитрита натрия водным раствором сильной кислоты типа соляной или серной. Эта реакция обычно проводится при температуре равной или ниже 5 С. Соль диазония затем гасится в реакции с подходящим реагентом с получением желаемой замещенной ароматической системы. Типичные гасящие реагенты включают воду, цианид, галоге-нид, водную серную кислоту и т.п. Обычно для облегчения протекания реакции реакционная смесь нуждается в нагревании.
Имеется большое число разнообразных реак-ций, известных специалистам, которые могут быть использованы для осуществления желаемых заме-щений в карбоциклических и гетероциклических соединениях. Например, имеется большое число разнообразных реакций электрофильного и нук-леофильного замещения в ароматических соедине-ниях [7].
Кроме того, соединения формулы (1Б) могут быть получены карбоксилированием подходяще замещенного карбоциклического или гетероцикли-ческого соединения. Карбоксилирование может быть выполнено с использованием ряда различных реагентов. Например карбоциклический или гете-роциклический реагенты могут реагировать с фос-геном, оксалилхлоридом, гидрохлоридом мочеви-ны или N,N-диэтилкарбамоилхлоридом в присут-ствии катализаторов Фриделя-Крафтса. Разновид-ность этого метода включает взаимодействие кар-боциклического или гетероциклического реагента с алкилтиохлорформиатом (RSCOCI) или карбамо-илхлоридом (H2NCOCI) с целью получения соот-ветственно амида и тиолового эфира. Амид и тио-ловый эфир могут затем быть гидролизованы для получения желаемой карбоксильной группы [8].
Примеры катализатoров Фриделя-Крафтса включают кислоты Льюиса типа бромида алюми-ния (AlBr3), хлорида алюминия (АlСl3), хлорида трехвалентного железа (FeCl3), трихлорида бора (ВСl3), трифторида бора (BF3) и т.п. Cм. также [7,9,10].
Дополнительно карбоново-кислотные реак-танты хинолина могут быть получены в результате взаимодействия подходяще замещенного анилина с глицерином с использованием реакции Скраупа, изложенной в [11]. Например 3-аминобензойная кислота может реагировать с глицерином в присут-ствии окисляющего агента типа м-нитробензолсульфоновой кислоты или м-нитробензолсульфоната натрия в 60-75% водном растворе серной кислоты с получением желаемого карбоксизамещенного хинолина. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 35 C до температуры дефлегмации в течение одного - шести часов, предпочтительно при температуре от приблизительно 50 С до температуры дефлегма-ции от двух до четырех часов.
Получающиеся в результате реакции реактан-ты могут затем быть восстановлены или гидриро-ваны с использованием известных процедур. см. например, [12]. Предпочтительная процедура включает каталитическое гидрирование, например путем смешения хинолинкарбоново-кислотного реактанта с газообразным водородом в присут-ствии катализатора. Предпочтительный катализа-тор - палладий на угле. Типичные растворители, подходящие для использования в этой реакции, включают любой органический растворитель, та-кой как этилацетат. Выбор растворителя не крити-чен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции. Реакция в общем случае заканчивается в течение приблизительно от 1 до 24 часов, в том случае когда проводится при темпера-туре в диапазоне от приблизительно 25 С до при-близительно 100 С.
В соответствии с другим способом соединения формулы 1А, в которых Q3 заменен на R1, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме Б.
Реакционная схема Б





где:
Rb - аминозащитная группа; и
R1, R3 и Т2 определены как и выше для форму-лы 1(Б), включая определение R4, R5, R6 и р.
Приведенная выше реакционная схема Б осу-ществляется проведением реакций 1-6 в последова-тельном порядке. По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при жела-нии выделено с помощью известных специалистам методов, например соединение может быть закри-сталлизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декан-тацией. Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы, промежу-точное соединение может быть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хро-матографии на таких твердых носителях, как сили-кагель или оксид алюминия.
Реакция Б.1 обычно осуществляется путем ак-тивации, т.е. превращения подходяще замещенной группы формулы:

в соответствующий ацилхлорид или ацилбромид в реакции с тионилхлоридом, тионилбромидом, три-хлоридом фосфора, трибромидом фосфора, пен-табромидом фосфора или пентахлоридом фосфора согласно известным способам и в условиях, извест-ных специалистам. Подходящие соединения:

являются коммерчески доступными или получают-ся в соответствии с известными стандартными ме-тодами.
В реакции Б.2 ацилхлорид или ацилбромид, полученный в реакции Б.1, обычно реагирует с аммиаком или первичным либо вторичным амином формулы
H-NR4R4,
или

где R4, R5, R6 и р определены как и выше для фор-мулы 1(Б), в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсут-ствие акцептора кислоты с образованием соответ-ствующего амида. Реакция обычно выполняется при температуре от приблизительно -20 С до при-близительно 25 °С. Типичные растворители для этой реакции включают эфиры и хлорированнные углеводороды, предпочтительно диэтиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид. Реакцию предпо-чтительно проводят в присутствии акцептора кис-лоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина.
В реакции Б.3 амид, полученный в реакции Б.2, взаимодействует с сильным основанием в при-сутствии солюбилизирующего агента с образова-нием соответствующего аниона, который затем реагирует в реакции Б.4 с Weinreb амидом, образуя кетон. Реакция Б.3 обычно выполняется в апротон-ном растворителе при температуре от приблизи-тельно -78 С до приблизительно 0°С. Типичные основания, используемые в реакции Б.3, включают амидлитиевые и алкиллитиевые основания, пред-почтительно С1-С4алкиллитиевые основашия и ди(С1-С4)алкиламидлитиевые основания.
Типичными солюбилизирующими агентами для Реакции 3 являются тетраметил(С1-С4) алки-лендиамины, предпочтительно тетраметилэтилен-диамин. реакцию Б.4 обычно проводят в апротон-ном растворителе при температуре от приблизи-тельно -80 °С до приблизительно -40 С. Типичные растворители для реакций Б.3 и Б.4 включают эфи-ры, предпочтительно тетрагидрофуран. В реакции Б.4, анион в общем случае используется в количе-стве, лежащем в пределах от приблизительно экви-молярного до приблизительно трехмолярного из-бытка аниона, предпочтительным является прибли-зительно двумолярный избыток аниона по отноше-нию к амидному реактанту Weinreb.
В Реакции Б.5 кетон, полученный в реакции Б.3, восстанавливают до соответствующего спирта, используя подходящий восстанавливающий агент. Реакцию проводят в протонном растворителе при температуре от приблизительно -25 °С до прибли-зительно 25 °С. Типичные восстанавливающие агенты для этой реакции включают боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутилалюмогидрид и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия. Пред-почтительный восстанавливающий агент - боргид-рид натрия. Типичные протонные растворители для этой реакции включают спирты, предпочти-тельно этанол.
Реакция Б.6 - стандартная реакция снятия за-щит с аминогрупп, использующая способы и мето-ды, известные специалистам, в результате которой получается соответствующий амин, используемый в описанной выше реакции 1. Этот амин можно использовать в реакции без очистки, но предпочти-тельно, чтобы он был предварительно очищен.
Weinreb амид, применяемый в качестве реак-танта в реакции Б.4, обычно получается в резуль-тате реакции защищенной по аминогр уппе амино-кислоты с N-метокси-N-метиламинон присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и свя-зывающего агента. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе или смеси растворите-лей при температуре от приблизительно -25 С до 25 °C. предпочтительным активирующим агентом для этой реакции является НОВТ*Н20. Предпочти-тельные акцепторы кислоты - третичные алкила-мины, предпочтительно триэтиламин или N-метилморфолин. Предпочтительный связывающий реагент - гидрохлорид этилдиметиламинопропил-карбодиимида. Предпочтительно, чтобы Weinreb амид, получаемый в этой реакции, был выделен перед его использованием в реакции Б.4.
Соединения формулы 1А, в котором R1 заме-няет Q3 и R1 представляет собой -S-арил, получают по схеме Б на первом этапе в реакции защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -80 °С до О °С, с образованием соответствующего -лактона. Реакцию обычно проводят в эфире, типа тетрагидрофурана, при температуре от приблизи-тельно -80 °С до 50 °С. На втором этапе лактоно-вое кольцо раскрывают, получая соединение, име-ющее структуру:

взаимодействием лактона с подходяще замещен-ным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила. Тиоанион предпочтительно получают в реакции соответствующего тиола с сильным основанием типа гидрида натрия или гидрида калия. Эту реак-цию обычно проводят в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0 °С до при-близительно 40 °С в атмосфере инертного газа, такого как азот. Типичные растворители для этой реакции включают эфиры, предпочтительно тетра-гидрофуран. Желаемый амидный реактант затем образуется в результате реакции полученного кар-боново-кислотного реактанта с N-метокси-N-метиламинок в присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и связывающего агента также, как описано выше.
В альтернативном случае, соединения форму-лы (1А), в которых R1 заменяет Q3 и в которых R1 представляет собой -S-арил, могут быть получены по схеме Б с использованием способов, детальке описанных в [2,3]. Например эти соединения могут быть получены в результате реакции дважды за-щищенного серина (защищенного по карбоксиль-ной и аминогруппам) с толуолсульфонилхлоридом в присутствии диметиламинопиридина (DМАР) и акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с образо-ванием соответствующего толуолсульфоната, ко-торый может затем реагировать с подходяще за-мещенным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила. Тиоанион, как описано выше, преимуще-ственно получают в реакции соответствующего тиола с сильным основанием. Карбоксизащитная группа может затем быть удалена из полученного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам.
В некоторых случаях промежуточное соеди-нение для получения соединений по настоящему изобретению получают следующим образом. Про-межуточное соединение имеет формулу 4:

где:
R1 - арил или -S-арил;
R10 - атом водорода или амино-защитная группа;
R0 представляет собой С1-С4алкил или -СН2-пиридил
R3 - группа, имеющая структуру:

1) -С(0)-NR4R4,

2)
3)

p равно 4 или 5;
R4 в каждом случае - независимо атом водорода, С1-С6алкил или гидрокси (С1-С4) алкил; и
R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, С1-С6алкила, С1-С6алкоксигруппы или гидрокси(С1-С4)алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль. Про-межуточное соединение, имеющее формулу 4, обычно получают в процессе, включающем:
(а) восстановление соединения формулы

с получением пиперазинового соединения;
(б) алкилирование пиперазинового соединения с получением соединения формулы
; и затем
(в) взаимодействие пиперазинового соединения, полученного на этапе (б), с эпоксидом формулы
,
где Rb - аминозащитная группа;
в спиртовом растворителе при температуре от при-близительно 20 °С до 100 °С с образованием со-единения формулы 4, в котором R10 представляет собой аминозащитную группу; и (г) возможное удаление аминозащитной группы, с образованием соединения формулы 4, в котором R10 - атом водо-рода.
Приведенные ниже Подготовки и Примеры ил-люстрируют аспекты изобретения. Данные приме-ры приводятся в иллюстративных целях и их не следует рассматривать как ограничивающие сферу изобретения.
Сокращения для терминов, обозначающих точку плавления, спектры ядерного магнитного резонанса, электронно-ударные масс-спектры, масс-спектры с ионизацией при полевой десорбции, масс-спектры с ионизацией быстрыми атомами, инфракрасные спектры, ультрафиолетовые спек-тры, элементный анализ, высокоэффективную жид-костную хроматографию и тонкослойную хрома-тографию, соответственно: т.п., ЯМР, EIMS, Масс-спектр (FD), Масс-спектр (FAB), ИК, УФ, Анализ, ВЖХ и ТСХ. Кроме того абсорбционные максиму-мы, приведенные для ИК спектров - это не все наблюдаемые максимумы, а только те, которые представляют интерес.
В приводимых ЯМР спектрах использованы следующие сокращения: синглет (s), дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квартет (q), муль-типлет (m), дублет мультиплетов (dm), широкий синглет (br.s), широкий дублет (br.d), широкий три-плет (br.t) и широкий мультиплет (br.m). J обозна-чает константу спин-спинового взаимодействия, выраженную в герцах (Гц)- Если особо не отмече-но, данные ЯМР относятся к свободному основа-нию рассматриваемого соединения.
Спектры ЯМР были получены на 270 МГц приборе Bruker Corp. или на 300 МГц приборе General Electric QE-300. Химические сдвиги выра-жены в величинах  (ppm ниже от тетраметилсила-на). Масс-спектры (FD) получены на Varian-MAT 731 спектрометре с использованием углеводород-ных дендритных эмиттеров. EIMS спектры снимали на приборе марки СЕС 21-110 Consolidated Elec-trodynamics Corporation. Масс-спектры (FAB) были получены на VG ZAB-3 спектрометре. ИК спектры снимали на приборе модели 281 фирмы Perkin-Elmer. УФ спектры были получены на приборе модели 118 фирмы Саry. ТСХ проводили на пла-стинах силикагеля фирмы Е. Merck. Точки плавле-ния нескорректированы.

Подготовка I
А. [3S-(3R*,4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-N-(Бензилоксикарбонил) амино-2'-гидрокси-4 '-фенил] бутилдекагидроизохинолин- 3-N-т-бутилкарбок-самид
Раствор [1' S- (1' R*, 1R*)]-1- [1'-N-(бензилоксикарбонил) амино-2-(фенил) этил] окси-рана и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*)] -декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида в абсолютном этаноле нагревали при 80 °С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, получая остаток. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 10-50% градиент этилаце-тата в метиленхлориде), получая 6,47 г беловатой пены.
Выход: 75 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,29 (s, 9Н), 1,25-2,05 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2Н), 2,55-2,70 (m, 11Н), 2,85-3,10 (m, 3Н), 3,24 (br.s, 1Н), 3,82 (br.s, 1H), 3,98 (br.s, 1Н), 4,99 (br.s, 2Н), 5,16-5,18 (m, 1Н), 5,80 (br.s, 1Н), 7,05-7,38 (m, 10H).
ИК (CHCl3): 3600-3100 (br.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 536 (М+).

Б. [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-Аминo-2'- гидрокси-4' -фенил] бутилдекагидроизо-хинолин-3- N-т-бутилкарбоксамид

Быстро перемешиваемую суспензию 6,37 г (11,91 ммол) поименованного соединения подго-товки 1А и 1,2 г 10 % палладия на угле в 200 мл абсолютного этанола помещали в атмосферу во-дорода. По истечении приблизительно 48 часов реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали досуха при пониженном давлении, по-лучая 5,09 г желаемого поименованного соедине-ния. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9Н), 1,40-1,95 (m, 10Н), 2,25- 2,48 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 3Н), 2,80-3,40 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,18-7,35 (m, 5Н),
ИК (СНСl3): 3600-3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 см-1
Масс-спектров (FD): m/e 402 (М+, 100).

Подготовка 2
А. 2R-N (Бензилоксикарбонил) амино-3-нафт-2-илтиопропановая кислота

К раствору 1,28 г (8,00 ммол) нафталин-2-тиола в 30 мл тетрагидрофурана медленно добав-ляли 1,77 г (8,16 ммол) 60% гидрида натрия в атмо-сфере азота. После перемешивания в течение при-близительно 15 минут к смеси медленно добавляли раствор N (бензилоксикарбонил)серин--лактона в 20 мл тетрагидрофурана. Реакцию проводили в течение приблизительно одного часа при комнат-ной температуре, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получе-ния остатка. Этот остаток растворяли в этилацета-те и промывали последовательно 0,5 н бисульфа-том натрия и насыщенным солевым раствором. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтро-вали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получая 2,08 г бледно-желтого твердого вещества.
Выход: 68 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  3,42-3,61 (br. m, 2H), 5,53-5,76 (br.s, 1H), 4,85-5,08 (br.m, 2Н), 5,54-5,76 (br.s, 1H), 7,06-7,97 (m, 12H).
[]D -55,72° (c=l, 0, MeOH).
ИК (KBr): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 см-1.
Macс-cпектр(FD): m/e 381 (M+), 381 (100).
Анализ для C20H19NO4S:
Расчет: С, 66,12; Н, 5,02; N, 3,67;
Обнаружено: С, 66,22; Н, 5,04; N, 3,86.

Б. 3R-1-Диазо-2-оксо-3-N- (бензилокси-карбонил) амино-4-( нафт-2-илтио)бутан
К холодному раствору (-30 °С) 15,38 г (40,3 ммол) поименованного соединения подготовки 2А в 230 мл этилацетата медленно, используя шприц, добавляли 5,62 мл (40,3 ммол) триэтиламина в атмосфере азота. К полученному раствору из шприца добавляли 7,84 мл (60,5 ммол) изобутил-хлорформиата. В отдельной колбе 10 г N (метил)-N (нитро)-N (нитрозо) гуанидина осторожно добав-ляли к двуслойной смеси, состоящей из 170 мл ди-этилового эфира и 170 мл 5 н раствора гидроксида натрия, в результате чего бурно выделялся газ. По окончании реакции органический слой декантиро-вали от водного в гидроксид калия и высушивали. Эту реакцию диазометанового образования и при-соединения повторяли, используя идентичные ко-личества диэтилового эфира и гидроксида натрия и 30 г N (метил)-N (нитро)-N (нитрозо) гуанидина. Полученный диазометановый реактант добавляли к раствору смешанного ангидрида, приготовлен-ному ранее, и реакцию осуществляли на холоду (-30 °С) в течение приблизительно 20 минут. По за-вершении реакции, по данным ТСХ, для устранения непрореагировавшего диазометана через раствор пробулькивали азот, используя оплавленную на огне пастеровскую пипетку, затем раствор упари-вали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 10 % эти-лацетат в метиленхлориде), получая 13,62 г желто-го масла.
Выход: 83 %.

1Н ЯМР (CDCl3):  3,32-3,46 (m, 2Н), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2Н), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25-7,86 (m, 12H).

В. 3R-1-Хлор-2-оксо-3-N-(бензилокси-карбонил) амино-4-(нафт-2-илтио) бутан
Безводный хлористый водород (газ) пропус-кали в течение приблизительно двух секунд через холодный раствор (-20 °С) 13,62 г (33,59 ммол) поименованного соединения подготовки 2Б в 230 мл диэтилового эфира, в результате чего выделялся газ. Эту процедуру повторяли, избегая образования избытка хлористоводородной кислоты. По завер-шении реакции, по данным ТСХ, раствор упарива-ли при пониженном давлении до получения остат-ка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 10% эти-лацетат в метиленхлориде), получая 12,05 г твер-дого вещества бледной рыжевато-коричневой окраски.
Выход: 87 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  3,41 (dd, J=12,6 Гц, 1Н), 3,53 (dd, J= 12,6 Гц, 1Н), 4,18 (АВ q, J=41,9 Гц, J=15,9 Гц, 2Н), 4,77 (dd, J=9, 3 Гц, 1Н), 5,04 (АВ q, J=12 Гц, J=10,4 Гц, 2Н), 5,59 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,24-7,85 (m, 12H).
[]D -80,00° (c=1,0, МеОН).
ИК(СНСl3): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 см-1
Масс-спектp(FD): m/e 413 (М+), 413 (100).
Анализ для C22H20NO3SCl:
Расчет: С, 63,84; Н, 4,87; N, 3,38;
Обнаружено: С, 64,12; H, 4,95; N, 3,54.

Г. [3R-(3R*, 4S*)]-1-Хлор-2-гидрокси-3-N-(бензилоксикарбонил) амино-4-(нафт-2-илтио)бутан
К холодному раствору (0 С) 530 мг (1,28 ммол) поименованного соединения подготовки 2В в 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавляли 73 мг (1,92 ммол) боргидрида натрия. По завершении реакции, по данным ТСХ, рН раствора подводили к 3, используя 10 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 500 мкл 5 н раствора соляной кислоты. Полученный раствор экстрагировали дважды метиленхлоридом, объединенные органи-ческие слои промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - мети-ленхлорид), получая 212 мг твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Выход: 40%.
1Н ЯМР (CDCl3):  3,40 (s, 2Н), 3,61-3,71 (m, 2Н), 3,97-3,99 (m, 2Н), 4,99 (s, 2Н), 5,16 (br.s, 1Н), 7,21-7,83 (complex, 12H).
Масс-спектр(FD): m/е 415 (М+), 415 (100).
[]D -47,67° (c=0,86, МеОН).
ИК (СНСl3): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 см-1
Анализ для С22H22NО3СlS:
Расчет: С, 63,53; Н, 5,33; N, 3,37;
Обнаружено: С, 63,72; Н, 5,60; N, 3,64.
Д. [1'R-(1'R*, 1S*)]-1-[(1'-N-(Бензилоксикарбонил) амино-2'-(нафт-2-илтио) этил]оксиран
Раствор 31 мг (0,55 ммол) гидроксида калия в 1 мл этанола добавляли к раствору 190 мг (0,46 ммол) поименованного соединения подготовки 2Г в 6 мл раствора этанол/этилацетат в отношении 1:2. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакци-онную смесь выливали в смесь воды с нетиленхло-ридом. Образовавшиеся слой разделяли, органиче-ский слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - 10 % эти-лацетат в метиленхлориде), получая 172 мг твердо-го вещества светлой рыжевато-коричневой окрас-ки.
Выход: 99 %.
1Н ЯМР (CDCI3):  2,76 (br.s, 2Н), 3,01 (br.s, 1Н), 3,31 (d, J=5 Гц, 2Н), 3,77 (br.s, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 5,22 (d, J=6 Гц, 1H), 7,25-7,85 (complex, 12Н),
[]D -125,42° (c=0,59, MeOH).
Macc-спектр (FD): m/e 379 (M+), 379 (100).
ИК (СНСl3): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 см-1.
Анализ для C22H21NO3S:
Расчет: С, 69,63; Н, 5,58; N, 3,69;
Обнаружено: С, 69,41; Н, 5,53; N, 3,64.

Е. [2S-(2R*, 2'R*, 3'S*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-(N-бензилоксикарбонил)амино-4'-(нафт-2-илтио) бу-тил] пиперидин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

Раствор 0,51 г (1,34 ммол) поименованного со-единения подготовки 2Д и 0,26 г (1,41 ммол) поиме-нованного соединения Подготовки 4В в 25 мл изо-пропанола нагревали при 55 С в течение прибли-зительно сорока восьми часов. Полученную реак-ционную смесь охлаждали и упаривали при пони-женном давлении, получая неочищенный матери-ал. Этот материал очищали с помощью радиаль-ной хроматографии (4 мм пластина; элюирующий раствор - 10 % ацетон в метиленхлориде), получая 104 кг белой пены.
Выход: 14%.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,29 (s, 9Н), 1,44-1,82 (m, 6Н), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1Н), 2,68 (m, 2Н), 3,09 (m, 1H), 3,46 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 5,01 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,01 (br.s, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,72-7,83 (m, 4H).
Macc-cпeктp (FD): m/e 563 (М+, 100).
Ж. [2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-амино-4'-(нафт-2-илтио) бутил] пиперидин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

Раствор, содержащий 1,05 г (0,18 ммол) по-именованного соединения Подготовки 2 в 10 мл 30 % бромистоводородной кислоты в уксусной кисло-те, реагировал в течение приблизительно одного часа. Реакционную смесь упаривали, азеотропно перегоняли три раза с толуолом, перерастворяли в метаноле, содержащем по 4,5 мл диэтиламина и гидроксида аммония, и затем упаривали при пони-женном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хромато-графии (1 мм пластина; элюирующий раствор - 3 % метанол в метиденхлориде, содержащем 1% уксус-ную кислоту), получая 64 мг белой пены.
Выход: 80%.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,29 (s, 9H), 1,52-1,73 (m, 6Н), 1,84 (m, 1Н), 2,31-2,43 (m, 2Н), 2,75-3,04 (m, 5Н), 3,17 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 6,22 (br.s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,73-7,82 (m, 4H).
Macc-cпeктp (FD): m/e 430 (M+, 100).

Подготовка 3
A. 2S-N-(Бензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоксилата пентафторфениловый эфир

К холодному раствору (0 °С) 30 г (0,12 мол) 2S-N(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты и 25,8 г (0,14 ммол) пентафторфенола в 450 мл тетрагидрофура-на добавляли в виде одной порции 27,7 г (0,14 мол) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (EDC) с последующим добавлением 150 мл мети-ленхлорида. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию проводили в течение приблизительно четырех ча-сов. По завершении реакции, по данным ТСХ, реак-ционную смесь упаривали при пониженном давле-нии до получения остатка. Этот остаток растворя-ли в 500 мл этилацетата и промывали последова-тельно водой, карбонатом калия, 1 н соляной кис-лотой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении досуха, получая твер-дое вещество. Это твердое вещество повторно рас-творяли в гексане и промывали карбонатом калия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, по-лучая 45,95 г желаемого поименованного соедине-ния.
Выход: 92%.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,95-2,15 (m, 2Н), 2,20-2,35 (m, 1Н), 2,35-2,50 (m, 1Н), 3,50-3,75 (m, 2Н), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,02- 5,30 (m, 2Н), 7,20-7,45 (m, 5Н).

Б. 2S-N-(Бензилоксикарбонил) пирролидин-2-N(т-бутил) карбоксамид
К холодному раствору (0 С) 45,90 г (0,111 ммол) поименованного соединения Подготовки 3А в 100 мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 100 мл (0,952 ммол) т-бутиламина. Ре-акционную смесь нагревали до комнатной темпе-ратуры, реакцию проводили в течение приблизи-тельно одного часа, после чего реакционную смесь разбавляли 1000 мл метиленхлорида и затем про-мывали последовательно 1 н карбонатом калия, 1 н соляной кислотой, 1 н карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и далее фильтровали через пробку, используя 50 % этилацетат в гексане, получая 37,74 г желаемого соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (CDCl3):  0,95-1,50 (m, 9Н), 1,70-2,40 (m, 4Н), 3,30-3,60 (m, 2Н), 4,10-4,30 (m, 1Н), 4,95-5,35 (m, 2Н), 5,65 (br.s, 0,5Н), 6,55 (br.s, 1H), 7,20-7,50 (m, 5,5H).

В. 2S-Пирролидин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

С соединения, поименованного в Подготовке 3Б (2,71 г, 8,9 ммол) снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 1Б, используя 500 мг 10 % палладия на угле и газообразный водород (1 атмосфера) в 200 мл этанола.
Выход: 1,53 г (100 %).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,35 (s, 9Н), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,58 (br.s, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 7,45 (br.s, 1H).

Г. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[3'-N(Бензилоксикарбонил)-амино-2' -гидрокси-4' -фенилбутил]пирролидин-2-N-(т-бутил) карбок-самид

Раствор, содержащий 122 мг (0,72 ммол) по-именованного соединения Подготовки 3В и 200 мг (0,68 ммол) [1S-(1R*, 1'R*)]-1-[(1'-N- (бензилокси-карбонил)амино-2'фенил) этил] оксирана в 10 мл метанола, перемешивали в течение ночи. По за-вершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Жела-емое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирующий раствор - 2-4% гра-диент метанола в метиленхлориде), получая 232,2 мг прозрачного аморфного твердого вещества.
Выход: 55 %.
[]D -56,97° (c=0,27, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9Н), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1Н), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2Н), 2,80-3,00 (m, 3Н), 3,15-3,30 (m, 1Н), 3,65-3,75 (m, 1Н), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,86 (br.d, J=1,1 Гц, 1H), 5,03 (s, 2Н), 6,95 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 10Н).
ИК (СНСl3): 3700-3100 [br.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 468 (М+, 100).

Д. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[3'-Амино-2'-гидрокси-4'-фенил-бутил] пирролидин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

С соединения, поименованного в Подготовке 3Г (222 мг, 0,47 ммол), снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 1Б, используя 67 мг 10 % палладия на угле и газообразный водород (1 атмосфера) в 15 мл этанола. Желаемое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирующий раствор - 10 % изопропанол в мети-ленхлориде, содержащем 0,75 % гидроксид аммо-ния), получая 80 мг беловатого твердого вещества.
Выход: 51 %.
[]D -55,26° (c=0,23, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  0,80-3,70 (m, 25Н), 6,90-7,40 (m, 6Н).
ИК (СНСl3): 3692, 3600-3200 (br.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049, 882 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 334 (М+, 100).

Подготовка 4
А. 2S-N-(т-Бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота

Раствор 1,64 г карбоната натрия в 15 мл воды добавляли к холодному раствору (0 °С) 2,0 г (15,5 мол) 25-пиперидинкарбоновой кислоты в 50 мл диоксана. По истечении приблизительно десяти минут к смеси добавляли 3,7 г (17,0 мол) ди-т-бутилдикарбоната. Полученная реакционная смесь взаимодействовала в течение приблизительно ше-сти часов, после чего ее концентрировали до одной четвертой части от первоначального объема и затем подкисляли до рН 2, используя 1 М одноза-мещенный сульфат натрия и этилацетат. Образо-вавшиеся слои разделяли и органические слои промывали насыщенным солевым раствором, вы-сушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давле-нии, получая 2,67 г белого кристаллического твер-дого вещества.
Выход: 75 %.
[]D -55,26° (c=0,23, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,20-1,80 (m, 15Н), 2,15-2,30 (m, 1Н), 2,85-3,10 (m, 1Н), 3,90-4,10 (m, 2Н), 4,70-5,00 (m, 1Н).
ИК (CHCl3): 3700-1800 (br.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 229 (М+, 100).
Анализ для С27Н37N3O4:
Расчет: С, 57,63; Н, 8,35; N, 6,11;
Обнаружено: С, 57,90; Н, 8,35; N, 6,19.

Б. 2S-N-(т-Бутоксикарбонил) пиперидин-2-карбоксилат, пентафторфениловый эфир

К холодному раствору (0 °С) 2,53 г (11,03 мол) поименованного соединения Подготовки 4А и 2,34 г (12,7 мол) пентафторбензойной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 2,42 г (12,7 мол) EDС. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию проводили в течение приблизительно двух часов. Смесь затем упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Это твердое вещество повторно растворяли в метиленхлориде и раствор промыва-ли последовательно карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пони-женном давлении, получая 3,85 г прозрачного мас-ла, которое отвердевало при стоянии.
Выход: 88 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,20-1,90 (m, 15H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 5,05-5,35 (m, 1H).

В. 2S-N-(т-Бутоксикарбонил) пиперидин-2-N-т-бутилкарбоксамид

К холодному раствору (0 °С) 3,8 г (9,6 ммол) поименованного соединения Подготовки 4Б в 200 мл метиленхлорида медленно добавляли 2,53 мл (24,0 ммол) т-бутиламина. Реакционная смесь вза-имодействовала в течение приблизительно четырех часов, после чего ее упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток по-вторно растворяли в метиленхлориде и затем про-мывали последовательно 1 М карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и очищали с помощью коло-ночной хроматографии (элюирующий раствор - 10-20 % градиент этилацетата в гексане), получая 2,52 г белого твердого вещества.
Выход: 92 %.
[]D -41,47° (с=0,506, МеОН).
1Н ЯМP (CDCl3):  1,10-1,70 (m, 15Н), 2,20-2,35 (m, 1Н), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,62 (br.s, m).
ИК (CHCl3): 3600-3300 (br.), 2978, 2945, 2869, 1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cм-1
Масс-спектр (FD): m/e 284 (M+, 100).
Анализ для Cl5H28N2O3:
Расчет: С, 63,35; Н, 9,92; N, 9,85;
Обнаружено: С, 63,10; Н, 9,66; N, 9,92.

Г. 2S-Пиперидин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Раствор, содержащий 1,0 г (3,5 мол) поимено-ванного соединения Подготовки 4В и 3,5 мл три-фторуксусной кислоты в 25 мл метиленхлорида, перемешивали при комнатной температуре в тече-ние приблизительно двух часов. Реакционную смесь концентрировали и один раз азеотропно перегоняли с толуолом. Полученную реакционную смесь затем распределяли между метиленхлоридом и бикарбонатом натрия. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досу-ха при пониженном давлении, получая 641 мг по-именованного соединения.
Выход: 99 %.
[]D -22,45° (C=0,95, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,20-1,50 (m, 12Н), 1,51-1,62 (m, 1Н), 1,64 (s, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 2H), 6,63 (br.s, 1H).
ИК (CHCl3): 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230, 1129, 1110, 852 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 184 (M+, 100).

Д. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-N- [3'-(N-Бензилоксикарбонил)-амино-2'-гидрокси-4'-фенил]бутилпиперидин-2-N-т-бутил карбоксамид

Раствор, содержащий 195 мг (1,06 ммол) по-именованного соединения Подготовки 4Г и 300 мг (1,01 ммол) [1S(1R*, 1'R*)]-1-[(1'-N (бензилоксикар-бонил) амино-2'-фенил) этил] оксирана в 10 мл изопропанола, перемешивали при 55 °С в течение приблизительно сорока восьми часов. По заверше-нии реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Же-лаемое соединение очищали, используя колоноч-ную хроматографию (элюирующий раствор - 1-5% градиент изопропанола в метиленхлориде).
Выход: 395 мг (81 %).
[]D -55,64° (C=0,22, МеОН),
1Н ЯМР (CDCl3):  1,32 (s, 9Н), 1,45-1,90 (m, 6Н), 2,25-2,50 (m, 2Н), 2,70-3,20 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1Н), 3,75- 4,05 (m, 2Н), 4,95-5,10 (m, 3Н), 6,15 (br.s, 1Н), 7,18-7,40 (m, 10Н).
ИК (CHCl3): 3700-3100 (br.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 см-1
Масс-cпeктр (FD): m/e 482 (М+, 100).

Е. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-N-[3'-Амино-2'-гидрокси-4'-фенил] бутилпиперидин-2-N-т-бутилкарбоксамид
С соединения, поименованного в Подготовке 4Д (371 мг, 0,77 ммол), снимали защиту так же, как детально описано в Подготовке 1Б, используя 100 мг 10 % палладия на угле и газообразный водород в 20 мл этанола и получая 260 мг белой пены.
Выход: 97 %.
[]D -64,92° (c=0,39, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,35 (s, 9Н), 1,45-1,90 (m, 6Н), 2,25-2,35 (m, 1Н), 2,50-2,90 (m, 5Н), 3,00-3,40 (m, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H).
ИК (CHCl3): 3693, 3650-3100 (br.), 2943, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 cм-1
Масс-спектр (FD): m/e 348 (M+, 100).

Подготовка 5
A. Пиразин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

К суспензии 50 г (0,403 мол) пиразин-2-карбоновой кислоты в 600 мл тетрагидрофурана и 100 мл диметилформамида добавляли 65,9 г (0,407 мол) карбонилдиимидазола. Полученная реакци-онная смесь взаимодействовала при 50 С до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. После охлаждения реакционной смеси к ней медленно добавляли 73,5 г (1,00 мол) бутиламина. Реакцию проводили в течение приблизительно тридцати минут, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, перерастворяли в 500 мл метиленхлорида и затем промывали последова-тельно водой, соляной кислотой (рН 2), насыщен-ным бикарбонатом натрия, водой, 1 М гидроксидом калия и солевым раствором, высушивали над суль-фатом натрия и концентрировали, получая 68,5 г белого твердого вещества.
Выход: 95%
1H ЯМР (CDCl3):  1,51 (s, 9H), 7,73 (br.s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,38 (s, 1Н).

Б. (+ /-)-Пиперазин-2-N-(т-бутил)карбоксамид

Смесь 68,5 г (0,382 мол) поименованного со-единения Подготовки 5А и 70 г (0,308 мол) окиси платины в 186 мл этанола нагревали в течение ночи при 40 °С в атмосфере водорода (60 psi). По-лученный неочищенный материал фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 65 г белого твердого вещества.
Выход; 95 %.
Масс-спектр (FD): m/e 185 (М+, 100).

В (+ /-)-4-(Пирид-3'-илметил) пиперазин-2-N-( т-бутил) карбоксамид

К раствору 5,0 г (0,027 мол) поименованного соединения подготовки 5Б в 160 мл смеси воды и ацетонитрила в отношении 1:1 добавляли 18,65 г (0,135 мол) карбоната калия. Полученную смесь энергично перемешивали во время добавления 4,43 г (0,027 мол) гидрохлорида 3-хлорметилпиридина и реакцию проводили в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, суспендировали в растворе 20 % изопропанола в хлороформе, промывали последовательно водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали до получения-остатка. Этот остаток очищали с помо-щью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 5 % метанол в метиленхлориде, содержащем 1 % гидроксид аммония), получая 1,34 г прозрачного желтого масла.
Выход: 18 %.
1H ЯМР (CDCl3):  1,10 (s, 9Н), 1,89-2,01 (m, 2Н), 2,35 (m, 1H), 2,57-2,74 (m, 4Н), 3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 6,71 (br.s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (m, 1H) 8,26 (m, 2H).
ИК (KBr): 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 см-1.
Macс-cпeктp (FD): m/e 276 (M+, 100).

Г. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-(N-бензилоксикарбонил)амино-4'-фенилбутил]-4-(пирид-3''-илметил) пиперазин-2-N-(т-бутил) кар-боксамид

Раствор, содержащий 0,377 г (1,27 ммол) [1S-(1R*, 1'R*)]-1-[(1'-N-бензилоксикарбонил) амино-2'-фенил) этил] оксирана и 0,350 г (1,27 ммол) поиме-нованного соединения Подготовки 5В в 12 мл изо-пропанола, взаимодействовал при 45 °С в течение приблизительно сорока восьми часов. Реакцион-ную смесь охлаждали и затем упаривали при по-ниженном давлении, получая неочищенный мате-риал, этот материал очищали с помощью радиаль-ной хроматографию (6 мм пластина; элюирующий раствор - 5-10 % градиент изопропанола в мети-ленхлориде), получая 120 мг изомера А и 68 мг изомера Б.
Выход: общий 26 %.
Изомер А:
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9H), 2,26-2,89 (m, 13Н), 3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,79-3,95 (m, 3H), 4,73 (br.s, 1H), 4,97 (br.s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 6H) 7,57 (m, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,53 (m, 2H).
ИК (KBr): 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029, 909 см-1.
Macc-спектр (FD): m/e 573 (M+, 100).

Д. [2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-амино-4'-фенил] бутил-4- (пирид-3''-илметил) пипе-разин-2-N-(т-бутил) карбоксамид

Раствор, содержащий 0,062 г (0,11 ммол) по-именованного соединения Подготовки 5Г (изомер А), перемешивали в течение приблизительно девя-носта минут в 1,5 мл раствора 30 % бромистоводо-родной кислоты в уксусной кислоте. Полученную смесь концентрировали, азеотропно перегоняли три раза с толуолом, повторно растворяли в мета-ноле, содержащем по 1 мл диэтиламина и гидрок-сида аммония, и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка, этот остаток очи-щали с помощью радиальной хроматографии (2 мм пластина; элюирующий раствор - 15-25 % гради-ент метанола в метиленхлориде, содержащем 1 % гидроксид аммония), получая 13 мг белого твердо-го вещества.
Выход: 28 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9Н), 2,36-3,21 (m, 15Н), 3,47 (d, 2Н), 3,75 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 6Н), 7,57 (m, 2Н), 8,52 (m, 2H).
Масс-cпeктp(FD): m/e 440 (M+, 100).

Подготовка 6
A. [2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1-[3'-N-(Бензилоксикарбонил) амино-2'-гидрокси-4'-фенилтиобутил]-4-[пирид-3''-илметил]пиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид [изомер Б]

Раствор 596 мг (1,81 ммол) [1S-(1R* 1'S*)]-1-[1'-N(бензилоксикарбонил)амино-2'-(фенилтио)этил]оксирана и 500 кг (1,81 ммол) по-именованного соединения Подготовки 5В в 15 мл изопропанола нагревали при 43 С в течение при-близительно сорока восьми часов. За реакцией следили, используя ТСХ (10 % изопропанол в ме-тиленхлориде, содержащем 1 % гидроксид аммо-ния; изомер А Rf = 0,7; изомер В Rf = 0,6). По за-вершении реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (6 мм пластина; элюирующий рас-твор - 5-15 % градиент изопропанола в мети-ленхлориде, содержащем 1% гидроксид аммония), получая 200 мг изомера А в виде рыхлой пены ры-жевато-коричневой окраски и 119 мг беловатой пены (изомер В).
Изомер А:
Выход: 18 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,31 (s, 9H), 2,25-2,62 (m, 7Н), 2,78-2,95 (m, 2Н), 2,98-3,08 (m, 1Н), 3,10-3,25 (m, 2Н), 3,40- 3,55 (m, 2Н), 3,72-3,85 (m, 1Н), 3,90-4,00 (m, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 7,01 (br.s, 1Н), 7,10-7,40 (m, 11Н), 7,62 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,49 (s, 2Н).
Масс-cпектp (FD): m/e 606 (М+, 100).
Анализ для С33Н43N5О4S:
Расчет: С, 65,42; Н, 7,15; N, 11,56;
Обнаружено: С, 65,38; Н, 7,27; N, 11,36.
Изомер Б:
Выход: 11%.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9Н), 2,25-2,85 (m, 8Н), 3,20-3,32 (m, 3Н), 3,47 (s, 2Н), 3,78-3,95 (m, 2Н), 5,06 (s, 2H), 5,30-5,38 (m, 1H), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,55-7,85 (m, 2H), 8,50-8,60 (m, 2Н).
Масс-спектр (FD): m/е 606 (М), 497 (100).
HR Масс-cпектp (FAB) для C33H44N5О4S:
Расчет: 606, 3114;
Обнаружено: 606, 3141.

Б. [2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-амино-4'-фенилтиобутил]-4-[пирид-3''-илметил]пиперазин-2-B-т- бутилкарбоксамид

Раствор 110 мг (0,18 ммол) изомера Б из Под-готовки 6А в 5 мл 30 % бромистоводородной кис-лоты в уксусной кислоте перемешивали при ком-натной температуре в течение приблизительно 1 часа. Реакционную смесь упаривали при понижен-ном давлении до получения остатка. Этот остаток перерастворяли в 4 мл гидроксида аммония. Полу-ченный раствор экстрагировали четыре раза пор-циями по 10 мл раствора 10 % изопропанола в хлороформе. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до получе-ния остатка. Этот остаток очищали с помощью радиальной хро- матографии (2 мм пластина; элю-ирующий раствор - 10-30 % градиент метанола в метиленхлориде, содержащем 1 % гидроксид ам-мония), получая 65 мг рыхлой желтой пены.
Выход: 72 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,25 (s, 9Н), 2,25-2,78 (m, 7Н), 3,00- 3,32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 1Н), 4,18-4,35 (m, 1Н), 6,90-7,65 (m, 9Н), 8,40-8,60 (m, 2Н).
Масс-cпектр (FD): m/е 473 (М+, 100).

Подготовка 7
А. [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[3'-N-(Бензилоксикарбонил) амино-2'-гидрокси-4'-(нафт-2-илтио)] бутил декагидроизохинолин-3-N-(т-бутил) карбоксамид

Готовили раствор, содержащий 165 мг (0,40 ммол) поименованного промежуточного соедине-ния Подготовки 2Д и 94 мг (0,43 ммол) 3-(1-М(т-бутил)амино-1-оксометил)октагидро-(2Н)-изохинолина в 5 мл этанола. Реакцию осуществля-ли при 80 °С в течение приблизительно 19 часов. Раствор затем охлаждали до комнатной темпера-туры и упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помо-щью радиальной хроматографии (элюирующий раствор - 10 % этилацетат в метиленхлориде), по-лучая 103 мг беловатой пены.
Выход: 42 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,10-1,73 (m, 20H), 2,13-2,31 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 1Н), 2,56-2,68 (m, 1Н), 2,86-2,97 (m, 1Н), 3,52 (br.s, 2H), 4,02 (br.s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,25-7,83 (complex, 13H).
Macc-спектр (FD): m/e 629 (M+), 138 (100).
[]D -92,45° (c=1,06, MeOH).
ИК (CHCl3): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 см-1.
Анализ для С35Н47N3О4S:
Расчет: С, 69,98; Н, 7,67; N, 6,80;
Обнаружено: С, 69,86; Н, 7,78; N, 6,58.
Б. [3S-(3R*, 4аR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'-(нафт-2-илтио)]бутилдекагидроизохинолин-3-N-(т-бутил) карбоксамид

Готовили раствор, содержащий 50 мг (0,081 ммол) поименованного промежуточного соедине-ния Подготовки 7А и 1 мл 38 % водного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Реакцию осуществляли при комнатной температу-ре в течение приблизительно 1 часа, после чего реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток сус-пендировали в толуоле и затем упаривали при пониженном давлении, получая 61 мг желаемого поименованного промежуточного соединения. По-лученное соединение использовали без очистки в Примере 9.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,14 (s, 1Н), 1,17-2,07 (complex, 15Н), 2,66-2,87 (m, 2Н), 3,21-3,25 (m, 2Н), 3,75 (d, J=12 Гц, 1H), 3,85 (d, J=6 Гц, 1H), 4,36-4,47 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,39-7,90 (complex, 7H).
Macc-cпектр (FD): 483 (M+), 483 (100).

Подготовка 8
A' 2R-2-N (Бензилоксикарбонил) амино-3-фенилтиопропановая кислота

Желаемое поименованное промежуточное со-единение получали в виде остатка в соответствии с методикой, детально описанной в Подготовке 2А, используя 13,1 мл (127 ммол) тиофенола, 4,6 г (117 ммол) 60 % раствора гидрида натрия и 25,6 г (116 ммол) L-N(бензилоксикар6онил)серин--лактона в 450 мл тетрагидрофурана. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-2 % градиент уксусной кислоты в смеси метиленхлорид /этилацетат в отношении 4:1), по-лучая 27,9 г белого твердого вещества.
Выход: 72 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,55-7,18 (m, 10Н), 5,55 (d, J=7 Гц, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 2Н).
ИК (KBr): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 332, 288, 271, 181.
Анализ для C17H17NO4S:
Расчет: С, 61,61; Н, 5,17; N, 4,23;
Обнаружено: С, 61,69; Н, 5,22; N, 4,47.

Б. 3S-1-Диазо-2-оксо-3-N-(бензилокси-карбонил) амино-4-фенилтиобутан

Желаемое поименованное соединение полу-чали в виде остатка в соответствии с методикой, детально описаной в подготовке 2Б, используя 12,1 г (37 ммол) поименованного соединения Подготов-ки 8А, 5,09 мл (37 ммол) триэтиламина, 7,13 мл (55 ммол) изобутилхлорформиата, 146 ммол раствора диазометана. Раствор диазометана готовили, ис-пользуя 100 мл диэтилового эфира, 150 ил 5 н рас-твора гидроксида натрия и 21 г (146 ммол) N(метил)-N( нитро)-N( нитрозо) гуанидина, как описано в Подготовке 2Б. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюи-рующий раствор - 0-5% градиент этилацетата в метиленхлориде), получая желтое масло.
Выход: 73 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,50-7,19 (m, 10Н), 5,62 (d, J=7 Гц, 1Н), 5,47 (br.s, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 4,50-4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J=6 Гц, 1H).
ИК (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 356, 328, 242.

В. 3R-l-Xлop-2-oкco-3-N-(бензилокси-карбонил) амино-4-фенилтиобутан

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 2В, используя 22,3 г (63 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Б и не-большие количества хлористого водорода (газа) в 400 мл диэтилового эфира, получая 21 г белого твердого вещества. Это твердое вещество исполь-зовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,50-7,15 (m, 10Н), 5,56 (dd, J=26,7 Гц, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,12 (d, J=15,9 Гц, 1H), 3,48-3,23 (m, 2H).
ИК (KBr): 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 см-1.
Macc-спектр (FD): m/e 363 (M+).
Анализ для C18H18NO3SCl:
Расчет: С, 59,427 Н, 4,997 N, 3,85;
Обнаружено: С, 59,57; Н, 5,09; N, 4,13.

Г. [2S-(2R*, 3S*)]-1-Хлор-2-гидрокси-3-N(бензилоксикарбонил) амино-4-фенилтиобутан

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 2Г, используя 21 г (58 ммол) поименованного соединения Подготовки 8В и 2,4 г (63 ммол) боргидрида натрия в 300 мл тетрагидро-фурана. Полученный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 0-2% градиент метанола в метиленхлориде) с после-дующей флэш-хроматографией (элюирующий рас-твор - 0-2 % градиент этилацетата в хлороформе), и затем перекристаллизовывали из метиленхлорида при -78 С, получая 8,3 г поименованного соедине-ния.
Выход: 39 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,47-7,19 (m, 10Н), 5,22-5,03 (m, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 4,01-3,89 (m, 2Н), 3,75-3,58 (m, 2Н), 3,32 (d, J =4 Гц, 2Н)
ИК (KBr): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 366 (M+), 119.
Анализ для С18Н20NО3SСl:
Расчет: С, 59,09; Н, 5,51; N, 3,83;
Обнаружено: С, 59,03; Н, 5,50; N, 3,96.

Д. [1'R- (1'R*, lS*)]-1-((1'-N-(Бензилоксикарбонил) амино-2'-фенилтио) этилок-сиран

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 2Д, используя 8,3 г (23 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Г, 1,4 г (25 ммол) гидроксида калия в 400 мл этанола. По-лученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-2 % гра-диент этилацетата в метиленхлориде), получая 6,4 г белого твердого вещества.
Выход: 85 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,45-7,15 (m, 10 Н), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2Н), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,21 (d, J=6 Гц, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
ИК (КBr): 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 см-1
Macc-спектр (FD) m/е 329.
Анализ для C33H45N3O4S:
Расчет: С, 65,63; Н , 5,81; N, 4,25;
Обнаружено: С, 65,48; Н, 5,82; N, 4,29.

Е. [3S-(3R*, 4аR*, 8аR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[3'-N-(бензилоксикарбонил) амино-2'-гидрокси-4'-(фенил) тио) бутилдекагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 2Е, используя 6,3 г (19 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Д, 5 г ( 21 ммол) (3S-(3S*, 4aR*, 8aR*)) -декагидроизохинолин-3-N-т-6yтилкарбоксамида в 300 мл этанола. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-20 % градиент этилацетата в мети-ленхлориде), получая 4,3 г белого твердого веще-ства.
Выход: 40 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,41-7,11 (m, 10Н), 5,90 (d, J=5 Гц, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (d, J=4 Гц, 2Н), 4,08-3,90 (m, 2Н), 3, 40 (d, J=6, 2Н), 3,05 (s, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,78-1,10 (m, 7H), 1,29 (s, 9H).
ИК (KBr): 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738, 694 см-1.
Macс-спектр (FD): m/e 568 (M+), 467.
Анализ для C32H45N3О4S:
Расчет: С, 67,69 Н, 7,99; N, 7,40;
Обнаружено: С, 67,64; Н, 8,20; N, 7,45.

Ж. [3S-(3R*, 4аR*, 8аR*, 2'S*, 3'S*))-2-[3'-амино-2'гидрокси-4'-(фенил)тио] бутил декагидро-изохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 2Ж, используя 1 г (1,8 ммол) поименованного соединения Подготовки 8 и 40 мл 30 % бромистоводородной кислоты в растворе уксусной кислоты, за исключением того, что не-очищенный материал растворяли в 30 мл метано-ла. К полученному раствору добавляли 2 мл ди-этиламина и 2 мл концентрированного гидроксида аммония и затем смесь упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток по-вторно растворяли в воде и этилацетате. Образо-вавшиеся слои разделяли и органический слой промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высу-шивали над сульфатом натрия, фильтровали и за-тем упаривали досуха при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюирующий раствор - 0-10 % градиент метанола в хлороформе, содержащем 3 капли гидроксида аммония на 1000 мл хлороформа), получая 0,54 г белой пены.
Выход: 71 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,41-7,16 (m, 5Н), 6,07 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,38- 2,20 (m, 3H), 2,00-1,05 (m, 12H), 1,33 (s, 9H).
ИК (KBr): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737, 691 cм-1.
Macс-спектр (FD): m/e 434 (M+), 293.

Подготовка 9
A. 3 -Метокси-N-фенилбензамид

Раствор 13,4 мл (147 ммол) анилина в 30,7 мл триэтиламина медленно добавляли к раствору, содержащему 25,1 г (147 ммол) 3-метоксибензилхлорида в метиленхлориде. Реакцию проводили в течение приблизительно тридцати минут, после чего реакционную смесь разбавляли 1 н бикарбонатом натрия. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали после-довательно водой, 1 М гидроксидом натрия и затем солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при по-ниженном давлении, получая 31,6 г беловатого твердого вещества.
Выход: 95 %.

Б. 3 -Метокси-2-метил-N-фенилбензамид

К холодному раствору (-70 °С) 4,54 г (20 ммол) поименованного соединения Подготовки 9А и 5,11 г (44 ммол) ТМEDА в 70 мл безводного тет-рагидрофурана, добавляли 26,9 мл 1,56 M раство-ра н-бутиллития в гексане. Полученную реакцион-ную смесь нагревали до -15 С и перемешивали в течение приблизительно 45 минут, получая желтую суспензию. Эту суспензию повторно охлаждали до -70 °С и к ней добавляли 2,89 г (20 ммол) йодистого метила, что приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь перемешивали в тече-ние ночи при комнатной температуре, реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфи-ром. Образовавшиеся слои разделяли и органиче-скую фазу последовательно промывали насыщен-ным хлоридом аммония, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Орга-нические экстракты затем высушивали над сульфа-том натрия и концентрировали, получая белое твердое вещество, которое очищали перекристал-лизацией из раствора этилацетат/гексан в отноше-нии 2:1, получая 4,00 г игольчатых кристаллов.
Выход: 99 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  2,36 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 3,89 (s, 1Н), 6,90-7,70 (m, 8Н).
ИК (СНСl3): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 241 (М+, 100).
Анализ для C15H15NO2:
Расчет: С, 74,67; Н, 6,27; N, 5,80;
Обнаружено: С, 74,65; Н, 6,29; N, 5,82.

В. 3-Гидрокси-2-метилбензойная кислота

Смесь 1,21 г (5,00 ммол) поименованного со-единения Подготовки 9Б, 35 мл 5 н соляной кисло-ты и 20 мл 30 % раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. После охла-ждения реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Образовавшиеся слои разделяли, и органический слой промывали один раз водой и затем подщелачивали до рН 11, ис-пользуя 0,5 н гидроксид натрия; образовавшиеся слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 1, используя 5 н соляную кислоту. Желаемое соеди-нение экстрагировали из этого водного слоя этила-цетатом. Этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали до получения остатка, составившего после двух упа-риваний из гексана 750 мг белого твердого веще-ства.
Выход: 98 %.
1Н ЯМР (ДМСО-d6):  2,26 (s, 3Н), 6,98 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,02 (t, J=7,69 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=7,37 Гц, 1Н), 9,55 (br.s, 1H).
ИК (СНСl3): 3600-2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 см-1.
Масс-спектр (FD): m/е 152 (М+, 100).
Анализ для C8H8O3:
Расчет: С, 63,15; Н, 5,30;
Обнаружено: С, 63,18; Н, 5,21.
В альтернативном случае желаемое поимено-ванное соединение получали, добавляя небольши-ми порциями 22,6 г (0,33 мол) нитрита натрия к охлажденному раствору (-10 °С) 45 г (0,30 мол) 3-амино-2-метилбензойной кислоты и 106 г (58 мл; 1,08 мол) концентрированной серной кислоты в 400 мл воды при поддержании температуры ниже 7 С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут при -10 °С, вы-ливали в раствор, содержащий 240 мл концентри-рованной серной кислоты в 1,2 л воды, и затем медленно нагревали до 80 °С (бурное газовыделе-ние происходит между температурами 40-60 С). Когда выделение газа заканчивалось, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и поименованное соединение экстрагировали пяти-кратно этилацетатом (600 мл). Полученные орга-нические фазы объединяли с 500 мл водного рас-твора насыщенного карбоната натрия. Образовав-шиеся слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Названное соединение затем экстрагировали, ис-пользуя этилацетат (500 мл), и объединенные орга-нические фазы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, полу-чая неочищенный материал. Этот материал очи-щали с помощью двух перекристаллизаций из сме-си этилацетат/хлороформ, получая 23,2 г рыхлого оранжевого порошка.
Выход: 52 %.
Подготовка 10
А. 2-Этил-3-метокси-N-фенилбензамид

Поименованное соединение получали в соот-ветствии с методикой, детально описанной в Под-готовке 9Б, используя 13,5 мл (21 ммол) 1,56 М н-бутиллития, 2,27 г (10,0 ммол) поименованного соединения Подготовки 9А, 2,56 г (22,0 ммол) TMEDA и 1,56 г (10,0 ммол) йодистого этила в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный неочищенный материал очищали перекристалли-зацией из раствора этилацетат/гексан в отношении 3:1, получая 1,57 г игольчатых кристаллов.
Выход: 62 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,22 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 2,81 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 6,96 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,10-7,45 (m, 4Н), 7,50 (s, 1Н), 7,62 (d, J=7,95 Гц, 1Н).
Масс-cпектp (FD): m/e 255 (М+, 100).
Анализ для C16H17NO2:
Расчет: С, 75,27; Н, 6,71; N, 5,49;
Обнаружено: С, 75,39; Н, 6,72; N, 5,43.

Б. 2-Этил-3-гидрокснбензойная кислота
Раствор, содержащий 180 мг (0,71 ммол) по-именованного соединения Подготовки 10A, 3 мл 5 н соляной кислоты и 3 мл раствора 30 % бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте нагревали при 155 °С в течение 20 часов в запаянной пробир-ке. После охлаждения реакционную смесь разбав-ляли этилацетатом и водой. Образовавшиеся слои разделяли, и органический слой экстрагировали один раз водой и затем подщелачивали до рН 11, используя 0,5 н гидроксид натрия. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 1, используя 5 н соляную кислоту. Желаемое соеди-нение экстрагировали из этого водного слоя этила-цетатом. Этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали, получая 103 мг твердого вещества бледно-красной окраски.
Выход: 88 %.
1Н ЯМР (ацетон-d6):  1,16 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 2,98 (q, J=7,4 Гц, 2H), 7,00-7,15 (m, 2Н), 7,32-7,36 (m, 1Н), 8,48 (br.s, 1Н).
Масс-спектр (FD): m/e 166 (М+, 100).

Подготовка 11
А. 2-Фтор-3-метокси-N-фенилбензамид

Желаемое поименованное соединение полу-чали в соответствии с методикой, детально опи-санной в Подготовке 9Б, добавляя раствор 3,15 г (10,0 ммол) N-фторбензолсульфонимида в 5 кл тет-рагидрофурана к раствору, содержащему 13,5 мл (21,0 ммол) 1,56 М н-бутиллития, 2,27 г (10,0 ммол) поименованного соединения Подготовки 9А и 2,56 г (22,0 ммол) TMEDA в 50 мл безводного тетрагид-рофурана. Полученный неочищенный материал дважды перекристаллизовывали из раствора эти-лацетат/гексан в отношении 2:1 и затем очищали далее с помощью радиальной хроматографии (6 мм, 0,5 % этилацетат в метиленхлориде), получая 540 мг беловатого твердого вещества.
Выход: 22 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  3,94 (s, 3Н), 7,05-7,80 (m, 8H), 8,35-8,50 (m, 1H). Масс-cпектр (FD): m/е 245 (M+, 100).

Б. 2-фтор-3-гидроксибензойная кислота

Поименованное соединение получали в соот-ветствии с методикой, детально описанной в Под-готовке 9В, используя раствор 255 кг (1,02 ммол) поименованного соединения Подготовки 11А, 3 кл 5 н соляной кислоты и 5 мл 30 % раствора броми-стоводород- ной кислоты в уксусной кислоте и получая 134 мг белого твердого вещества.
Выход: 86 %.
1Н ЯМР (ацетон-d6):  7,05-7,50 (ь, 5Н).
Масс-спектр (FD): m/e 156 (M+, 100).

Подготовка 12
А. 4-N-(фенил) карбамоилпиридин
Раствор 22,8 кл (250 ммол) анилина в 104,5 кл (750 ккал) триэтиламина медленно добавляли к раствору 44,5 г (250 ммол) 4-хлорформнлпиридина гидрохлорида в 500 мл хлороформа. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем кипятили с обратным холодильником в тече-ние 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 600 мл воды, в результате чего проис-ходило образование осадка. После добавления к смеси 200 мл изопропанола образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали после-довательно 0,1 н гидроксидом натрия, водой и за-тем солевым раствором, высушивали над сульфа-том натрия, фильтровали и упаривали при пони-женном давлении при 70 °С, получая белое твердое вещество с коричневым оттенком. Это твердое ве-щество промывали 200 мл этилацетата, получая 38,9 г желаемого поименованного соединения.
Выход: 78 %.

Б. 4-N-(фенил) карбамоилпиридина N-оксид
К горячему раствору (85-90 С) 19,8 г (100 кмол) поименованного соединения Подготовки 12А в 60 мл ледяной уксусной кислоты, (помещенному за защитным экраном, медленно добавляли 51 мл перекиси водорода. Полученная реакционная смесь взаимодействовала в течение приблизительно че-тырех часов при 90 С, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли приблизи-тельно 60 мл смеси изопропанола и хлорформа и затем подщелачивали до рН 12. Полученные слой разделяли и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество бледно-желтой окраски. Это твердое веаество растирали с 250 кл метиленхло-рида и упаривали досуха, получая 15, 95 г белова-того твердого вещества.
Выход: 75 %.

В. 2-Xлop-4-N-(фенил) карбамоилпиридин
К раствору, содержащему 20,2 г (97,0 ммол) пентахлорида фосфора в 27 мл (289 ммол) окси-хлорида фосфора, добавляли 14,4 г (67,2 ммол) поименованного соединения Подготовки 12Б. По-лученную реакционную смесь медленно нагревали до 130 °С и реакцию осуществляли в течение при-близительно 40 минут. Реакционную смесь охла-ждали до комнатной температуры и затем упари-вали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток повторно растворяли в 80 мл воды и разбавляли 80 мл водного карбоната калия, что приводило к образованию желтого осадка. Осадок отделяли фильтрованием, растворяли Б 250 мл горячего этанола и фильтровали в горячем со-стоянии, получая темно-желтый раствор. Этот раствор упаривали при пониженном давлении при-близительно до объема 160 мл, после чего опять фильтровали в горячем состоянии перед добавле-нием приблизительно 50-60 мл воды. Полученный раствор охлаждали и желаемое соединение выде-ляли перекристаллизацией, получая 8,0 г игольча-тых кристаллов бледно-желтой и белой окраски.
Выход: 51 %.

Г. 2-Метокси-4-N- (фенил) карбамоилпиридин
К суспензии, содержащей 4,09 г (18,0 ммол) поименованного соединения Подготовки 12В в 30 мл метанола, добавляли 2,92 г (42,0 ммол) меток-сида натрия. Полученную реакционную смесь ки-пятили с обратным холодильником в течение при-близительно восемнадцати часов, охлаждали и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Это твердое вещество промыва-ли водой и растирали с холодным бензолом, полу-чая 1,8 г твердого вещества. Анализ этого твердого вещества показал, что реакция не прошла полно-стью, поэтому к полученному веществу в метаноле дополнительно добавляли 10,01 г (144 ммол) ме-токсида натрия. Полученную реакционную смесь кипятили в метаноле с обратным холодильником в течение пятнадцати часов и обрабатывали тем же способом, что и ранее, получая 300 мг твердого вещества. Это твердое вещество очищали с помо-щью радиальной хроматографии (2 мм пластина; элюирующий раствор - 40% этилацетат в гексане) с последующей перекристаллизацией из горячего гексана, получая 140 мг желаемого соединения.
Выход: 3 %.

Д. 2-Метокси-3-метил-4-N- (фенил) карбамо-илпиридин
Поименованное соединение получали в соот-ветствии с процедурой, детально описанной в Под-готовке 9Б, используя 260 мг (1,17 ммол) поимено-ванного соединения Подготовки 12Г, 404 мл (2,68 ммол) TMEDA, 1,78 мл (2,68 ммол) н-бутиллития и 329 мл (5,61 ммол) йодистого метила в 2 мл тетра-гидрофурана. Неочищенный материал очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм пла-стина; элоирующий раствор - 40 % этилацетат в гексане) с последующей перекристаллизацией из горячего гексана, получая 140 мг желаемого по-именованного соединения.

Е. 3-Метил-2-пиридон-4-карбоновая кислота
Суспензию, содержащую 150 мг (0,598 ммол) поименованного соединения Подготовки 12Д в 4 мл 5 н соляной кислоты (водной), кипятили с обрат-ным холодильником в течение приблизительно пяти часов. После охлаждения реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая желтое масло. Это масло растворяли в 15 мл воды и рН полученного раствора подводили к 8, исполь-зуя гидроксид калия, после чего его разбавляли 10 мл толуола. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой подкисляли до рН 3,5, используя 5 н соляную кислоту, упаривали при пониженном дав-лении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в 2 мл горячего этанола и фильтровали через хлопко-вую набивку. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, получая 130 мг твердого вещества, это твердое вещество промывали 5 мл горячей 10 % уксусной кислоты в этилацетате, получая 17 мг твердого вещества, которое кри-сталлизовали из этанола, получая 6,8 мг желаемо-го поименованного соединения.
Выход: 6 %.

Подготовка 13
2,6-Дихлор-3-гидроксибензойная кислота

Газообразный хлор (20 г; 282 ммол) медленно пробулькивали через холодный раствор (-70 С) 20 г (145 ммол) 3-гидроксибензойной кислоты в 100 мл метанола в атмосфере азота, что приводило к по-вышению температуры примерно до -5 С. Реакци-онную смесь повторно охлаждали и по истечении приблизительно тридцати минут газообразный хлор вытесняли азотом. Реакционную смесь нагре-вали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл воды. Желаемое названное соединение выделя-ли перекристаллизацией, получая твердое веще-ство белого цвета. Это твердое вещество очищали перекристаллизацией из 90 мл воды с последую-щей перекристаллизацией из 250 мл бензола, со-держащего 10 мл ацетона, получая 4,8 г желаемого названного соединения.
Выход: 16 %.

Подготовка 14
2-Хлор-3-гидроксибензойная кислота

Газообразный хлор (10,3 г; 147 ммол) медлен-но пробулькивали через холодный раствор 20 г (145 имел) 3-гидроксибензойной кислоты в 100 мл метанола в атмосфере азота, поддерживая темпе-ратуру ниже -60 С. Приблизительно через трид-цать минут газообразный хлор вытесняли азотом, реакционную смесь оставляли нагреваться до ком-натной температуры и разбавляли 100 мл воды. Желаемое названное в заголовке соединение выде-ляли перекристаллизацией, получая белое твердое вещество. Это твердое ващество очищали перекри-сталлизацией из 50 мл воды с последующей пере-кристаллизацией из 130 мл бензола, содержащего 10 мл ацетона, получая желаемое названное в за-головке соединение.
Подготовка 15
А. 2-Метил-3-метоксибензоата метиловый зоне

Суспензию 306 мг (2,00 ммол) поименованного соединения Подготовки 9В, 1,06 мл (20,0 ммол) метилиодида и 1,38 г (10,0 ммол) карбоната калия в 8 мл ацетона кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 3 часов. Так как реакция не прошла до конца, к реакционной смеси допол-нительно добавляли 2 мл (37,7 ммол) метилиодида, 2 г (14,5 ммол) карбоната калия и 10 мл ацетона. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение приблизительно шестнадцати часов смесь фильтровали. Фильтрат затем концентриро-вали при пониженном давлении до получения остатка Этот остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 188 мг материала, который содержал 88 % желаемого продукта.

Б. 2-Метил-3-метокси бензойная кислота

Раствор 116 кг (4,86 ммол) гидроксида лития в 1 мл воды добавляли к раствору 175 кг (0,97 ккал) поименованного соединения Подготовки 15А в 3 мл тетрагидрофурана. образовавшуюся реакционную смесь интенсивно перемешивали. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь кон-центрировали при пониженном давлении до полу-чения остатка. Этот остаток повторно растворяли в 10 мл гексана, 25 мл воды и 3 мл 1н гидроксида натрия. Образовавшиеся слои разделяли, водный слой разбавляли этилацетатом и затем подкисляли до рН 1, используя 1М соляную кислоту. Образо-вавшиеся слои разделяли и этилацетатный слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досу-ха при пониженном давлении, получая 73 мг жела-емого поименованного в заголовке соединения.

Подготовка 16
А. 2-Бутил-3-метокси-N-фенилбензамид
Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 9Б, используя 11,95 мл 1,51 М н-бутиллития в гексане (18,04 ммол), 1,95 г (6,95 ммол) поименованного соедине-ния Подготовки 9А, 2,19 г (18,89 ммол) TМEDA и 1,60 г (9,45 ммол) бутилиодида в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный неочищенный материал очищали, используя радиальную хрома-тографию (4мм пластинам элюирующий раствор - 15 % этилацетат в гексане), получая 83 мг про-зрачного, бесцветного масла.
Выход: 3,5 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  0,89 (t, J=7,27 Гц, 3Н), 1,36 (m, 2Н), 1,56 (m, 2Н), 2,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J=7,98 Гц, 1H), 7,00 (d, J=7,36 Гц, 1H), 7,11-7,22 (m, 2Н), 7,35 (t, 2H), 7,59 (m, 2H).
ИК (CHCl3): 3691, 3619, 3424, 3024, 3010, 2963, 2574, 1677, 1602, 1580, 1517, 1459, 1437, 1315, 1265, 1177, 1055, 877 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 283 (М+, 100).
Б. 2-Бутил-3-гидроксибензойная кислота

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 10Б, используя 80 мг (0,28 ммол) поименованного соединения Подго-товки 16А в 2 мл 5 н соляной кислоты и 2 мл 30 % бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте , получая 44 мг неочищенного материала, который использовали без дальнейшей очистки.
Выход: 60% (по данным 1Н ЯМР).
1Н NNR (CDCl3):  0,96 (t. J=8,09 Гц, 3Н), 1,44 (m 2Н), 1,59 (m, 2Н), 3,03 (m, 2Н), 6,99 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,77 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=6,85 Гц, 1H).

Подготовка 17
А. 3-Метокси-2-пропил-N-фенилбензамид

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали е соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 9Б, используя 2,5 г (11,0 ммол) поименованного соединения Подготов-ки 9А, 2,81 г (24,2 ммол) TMEDA, 15,23 мл (23,13 ммол) н-бутиллития и 1,33 г (11,0 ммол) аллилбро-кида в 30 мл тетрагидрофурана, получая 2,5 г не-очищенного материала. Этот материал растворяли в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0,5 г 10% палладия на угле, после чего смесь реагиро-бале в атмосфере водорода в течение приблизи-тельно двенадцати часов. Смесь затем фильтрова-ли через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая оранжевое масло. Это масло очищали, используя радиальную хро-матографию (6 мм пластина; элюирующий раствор - 10 % этилацетат в гексане), получая 438 кг белок пены.
Выход: 15 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  0,94 (t. J=7,35 Гц, 3Н), 1,62 (m, 2Н), 2,75 (m, 2Н), 3,84 (s, 3Н), 6,92 (d, J=8,06 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=7,39 Гц, 1Н), 7,16 (m, 2Н), 7,34 (t, 2Н), 7,59 (d, 2H), 7,69 (br.s, 1H).

Б. 3-Гидрокси-2-пропилбензойная кислота

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 10Б, используя 438 мг (1,62 ммол) поименованного соединения Подго-товки 17А в 7 мл 5 н соляной кислоты и 7 мл 30 % бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, получая твердое вещество рыжевато-коричневой окраски. Это твердое вещество очищали перекри-сталлизацией из горячего толуола, получая 84 мг твердого вещества рыжевато-коричневой окраски.
Выход: 29 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,01 (t. J=7,33 Гц, 3Н), 1,63 (m, 2Н), 2,98 (m, 2Н), 6,98 (d, J=7,97 Гц, 1H), 7,14 (t, J=7,86 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,28 Гц, 1H).
ИК (КВr): 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 1458, 1412, 1341, 1296, 1278, 1223, 1174, 1086, 929, 815, 752 см-1.
Масс-cпектp (FD): m/e 180 (М+, 100).

Подготовка 18
А. 2-Изопроропил-3-метоксибензонитрил

К смеси 2,76 г (0,115 кол) магния в 75 мл ди-этилового эфира медленно добавляли 24,31 г (0,143 мол) изопропилиодида. Образовавшейся реакцион-ной смеси позволяли реагировать до тех пор, пока весь магний не был использован. Затем в течение девяноста минут к смеси добавляли раствор 15,0 г (0,92 мол) 2,3-диметоксибензонитрила в 75 мл ди-этилового эфира. Образовавшаяся реакционная смесь реагировала в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее кипятили с обратным холодильником в течение четырех часов. Получен-ную реакционную смесь затем охлаждали до О °С, и верхний слой декантировали в насыщенный хло-рид аммония во льду. Образовавшиеся слои отде-ляли и органический слой промывали последова-тельно разбавленным раствором гидроксида натрия, водой и разбавленным раствором соляной кислоты, высушивали над сульфатом натрия, филь-тровали и затем концентрировали , получая оран-жевое масло, это масло перегоняли при понижен-ном давлении (5 дюймовая vigreux колонка; 0,2мм Hg), получая 6,25 г оранжевого масла.
Выход: 39 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,37 (d, J=6,47 Гц, 6Н), 3,55 (m, 1Н), 3,53 (s, 3Н), 7,04 (d, J=7,79 Гц, 1Н), 7,18 (m, 2Н).
ИК (СНСl3): 3690, 3617, 3019, 2965, 2939, 2841, 2228, 1577, 1470, 1457, 1440, 1387, 1363, 1265, 1100, 1070, 1045, 878 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 175 (М+, 100).

Б. 3-Гидрокси-2-изопропилбензойная кислота

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 10Б, используя 330 мг (1,88 ммол) поименованного соединения Подго-товки 18А в 2 мл 5 н соляной кислоты и 30 % бро-мистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Неочищенный продукт очищали, используя ради-альную хроматографию (2мм пластина; элюирую-щий раствор - 3 % метанол в метиленхлориде, со-держащем 1 % уксусную кислоту), получая 125 мг твердого вещество розового цвета.
Выход: 37 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,40 (d. J=6,92 Гц, 6H), 3,62 (m, 1Н), 6,83 (d, J=7,86 Гц, 1Н), 7,06 (t, J=7,89 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=7,55 Гц, 1Н).
ИК (СНСl3): 3599, 3025, 2965, 2876, 1695, 1603, 1584, 1466, 1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1166, 1148, 1086, 1057, 926 см-1
Масс-cпектp (FD): m/e 180 (М+, 100).
Анализ для С10Н12О3:
Расчет: С, 66,65; Н, 6,71;
Обнаружено: С, 66,53; Н, 6,84.

Подготовка 19
3-Метилизоникотиновая кислота

К горячему раствору (155 °С) 10,7 г (0,1 мол) 3,4-лутидина в 100 мл дифенилового эфира добав-ляли порциями 18 г (0,16 мол) диоксида селена. По прошествии приблизительно 20 минут, реакцион-ную смесь нагревали до 185 °С и реакцию прово-дили в течение примерно тридцати минут. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали. Фильтрат экстрагировали хлоро-формом и хлороформные экстракты затем концен-трировали при пониженном давлении, получая 6,0 г твердого вещества бледно-коричневой окраски.
Выход: 44 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  2,43 (s, 3Н), 7,61 (d, J=4,98 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=4,99 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1Н).
13С ЯМР (CDCl3):  17,91, 123,21, 132,81, 138,15, 148,12, 152,71, 167,89 ppm.
ИК (КBr): 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1387, 1303, 1278, 1235, 1100, 1072, 850 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 138 (M+,100).

Подготовка 20
5-Хинолинкарбоновая кислота

К раствору, содержащему 15 г (0,1 мол) м-аминобензойной кислоты, 27 г (0,13 мол) м-нитробензолсульфоната и 25 г (0,4 мол) глицерина, добавляли 125 г 70 % серной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холо-дильником приблизительно 2,5 часа, разбавляли 125 мл воды, подщелоченной до рН 9 с помощью гидроксида аммония, перемешивали в течение ночи с 5 г угля и затем фильтровали. Фильтрат кипятили с 5 г угля, фильтровали, охлаждали до 50 °С, под-кисляли до рН 5 с помощью ледяной уксусной кис-лоты (15 мл) и фильтровали, получая коричневое твердое вещество. Это твердое вещество кипятили в 300 мл воды, содержащей 10 мл уксусной кислоты, и фильтровали в горячем состоянии, получая не-очищенный материал. Этот материал очищали, используя перекристаллизацию из кипящей уксус-ной кислоты, получая 6,1 г твердого вещества бледно-коричневой окраски.
Выход: 32 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,62 (m, 1Н), 7,81 (t, J=7,82 Гц, 1Н), 8,20 (m, 2Н), 8,93 (d, J=3,79 Гц, 1Н), 9,24 (d, J=8,58 Гц, 1H)
ИК (КВr): 2772, 2431, 1906, 1708, 1610, 1589, 1507, 1363, 1323, 1269, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034, 999, 866, 807 см-1.
Масс-спектp (FD): m/е 173 (M+, 100).

Подготовка 21
1,2,3,4-Тетрагидро-5-хинолинкарбоновая кис-лота

Раствор, содержащий 1,03 г (5,95 ммол) со-единения Подготовки 20, 1,87 г (29,77 ммол) фор-миата аммония в 100 кл этанола, продували азотом в течение 10 минут. К этому раствору добавляли 0,5 г палладиевой черни и полученную реакцион-ную смесь нагрели до 65 °С. После приблизительно трех часов реакционную смесь фильтровали; полу-ченный фильтрат концентрировали при понижен-ном давлении до получения остатка. Этот остаток распределяли между водой (pH=4) и раствором 10 % изопропанола в хлороформе. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали водой (pH=4), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочи-щенный материал. Этот материал очищали, ис-пользуя радиальную хроматографию (2мм пласти-на; элюирующий раствор - 5-10 % градиент мета-нола в метилекхлориде, содержащем 1 % уксусную кислоту), получая 87 мг твердого вещества рыже-вато-коричневой окраски.
Выход: 8 %.
1H ЯМР (CDCl3):  1,04 (m, 2Н), 2,16 (t, 2Н), 2,40 (m, 2Н), 5,81 (d, J=8,05 Гц, 1H), 6,09 (t, J=7,78 Гц, 1H), 6,23 (d, J=7,96 Гц, 1Н).
ИК (KВr): 3296, 2965, 2929, 1691, 1597, 1474, 1461, 1443, 1350, 1305, 1279, 1236, 1184, 1159, Ное, 1073, 1022, 627 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 177 (М+, 100).
Анализ для С10Н11NO2:
Расчет: С, 67,78; Н, 6,26; N, 7,90;
Обнаружено: С, 67,96; Н, 6,10; N, 7,88.

Подготовка 22
А. 3-Амино-2-метил6ензоата метиловый эфир

Раствор 10 г (66,2 ммол) 3-амино-2-метилбензойной кислоты и 20 г п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата в 400 мл метанола кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем разбавляли смесью этилаце-тата и 1 М карбоната калия. Образовавшиеся слои охлаждали и разделяли. Органический слой про-мывали последовательно 1М карбонатом калия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 9,23 г оранжевого масла.
Выход: 85 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  2,34 (s, 3Н), 3,73 (br.s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 6,81 (d, J=7,96 Гц, 1Н), 7,05 (t, J=7,78 Гц, 1Н), 7,19-7,30 (m, 1H).
ИК (СНСl3): 3406. 3027. 3012. 2978. 2953. 1718. 1621. 1467, 1435, 1315, 1301, 1265, 1196, 1159, 1108, 1066, 1045, 810 см-1
Mасс-спектр (FD): m/е 165 (M+, 100).

Б. 3-N-(Mетилсульфонил) амино-2-метилбензоата метиловый эфир

К холодному раствору (0 °С) 1,07 г (6,48 ммол) поименованного соединения Подготовки 22А в 50 мл безводного метиленхлорида добавляли 1,18 г (6,80 ммол) метилсульфонового ангидрида. Полу-ченная реакционная смесь реагировала в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее разбавляли 100 мл метиленхлорида, промывали дважды раствором бикарбоната натрия, высуши-вали над сульфатом натрия, фильтровали, концен-трировали, перерастворяли в гексане и затем опять концентрировали до получения остатка. Этот остаток трижды растирали в гексане, после чего упаривали досуха при пониженном давлении, по-лучая 1,46 г твердого вещества розового цвета. Это твердое вещество затем перекристаллизовывали, используя 20 мл смеси 30 % гекcaн/50% этилаце-тат/20 % метанол.
Выход: 57 %.
1Н ЯМР (ДМСО-d6):  2,25-2,45 (m, 4,5Н) 2,97 (s, 1,5Н), 3,80 (5, 3Н), 7,23-7,63 (m, 3Н), 9,24 (s, 1H).
ИК (КВr): 3900-2400 (br), 3298, 1713, 1466, 1320, 1290, 1265, 1248, 1210, 1183, 1156, 1047, 971, 964, 752, 563, 519 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 243 (М+, 100).
Анализ для С10Н13NО4S:
Расчет: С, 49,37; Н, 5,39; N, 5,76;
Обнаружено: С, 49,15; Н, 5,54; N, 5,80.

В. 3-N-(Mетилсульфонил)амино-2-метилбензойная кислота

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 15Б, используя 400 мг (1,64 ммол) соединения, поименованного в заго-ловке Подготовки 22Б и 118 мг (4,93 ммол) гидрок-сида лития в 20 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды, получая 206 мг белого твердого вещества.
Выход: 55 %.
1Н ЯМР (ДМСО-d6):  2,43 (s, 3Н), 2,97 (s, 3Н), 7,26 (t, J=7,87 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=7,79 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,17 Гц, 1H).
ИК (KBr): 3800-2200 (br), 3252, 1685, 1404, 1334, 1309, 1277, 1149, 982, 965, 914, 780, 763, 748, 632, 518, 498 см-1
Масс-спектp (FD): m/е 243 (М+, 100).
Подготовка 23
А. 3 -метокси-N-фенилбензамид

Раствор 13,4 мл (147 ммол) анилина в 30,7 мл триэтиламина кедленно добавляли к раствору, содержащему 25,1 г (147 ммол) 3-метоксибензоилхлорида в метиленхлориде. Полу-ченная реакционная смесь реагировала в течение приблизительно тридцати минут, после чего ее разбавляли 1 н бикарбонатом натрия. Образовав-шиеся слои разделяли и органический слой промы-вали последовательно водой, 1 М гидроксидом натрия и затем солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 31,6 г беловатого твердого вещества.
Выход: 95 %.

Б. 3-Метокси-2-метил-N-фенилбензамид

К холодному раствору (-70 С) 4,54 г (20 ммол) соединения поименованного в заголовке Подготовки 23А и 5.11 г (44 ммол) TMEDA в 70 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 26,9 мл раствора 1,56 М н-бутиллития в гексане. Получен-ную реакционную смесь нагревали до -15 С и пе-ремешивали в течение приблизительно 45 минут, получая желтую суспензию. Суспензию затем по-вторно охлаждали до -70 °С и к ней добавляли 2,89 г (20 ммол) метилиодида, в результате чего форми-ровался белый осадок. Реакционную смесь пере-мешивали в течение ночи при комнатной темпера-туре, реакцию останавливали, добавляя насыщен-ный хлорид аммония, и содержимое реакционной смеси разбавляли диэ- тиловым эфиром. Образо-вавшиеся слои разделяли и органическую фазу промывали последовательно насыщенным хлори-дом аммония, водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органические экс-тракты затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая белое твердое вещество, которое очищали перекристаллизацией из раство-ра гексана/этилацетат в отношении 2:1, получая 4,00 г игольчатых кристаллов.
Выход: 99 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  2,36 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 3,89 (s, 1H), 6,90-7,70 (m, 8Н).
ИК (СНСl3): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 241 (М+, 100).
Анализ для С15H15NO2:
Расчет: С, 74,67; Н, 6,27; N, 5,80;
Обнаружено: С, 74,65; Н, 6,29; N, 5,82.

В. 2-Метил-3-гидроксибензойная кислота

Смесь 1,21 г (5,00 ммол) поименованного со-единения Подготовки 23Б, 35 мл 5 н соляной кисло-ты и 20 мл 30 % раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. После охла-ждения реакционную смесь разбавляли, добавляя 100 мл этилацетата и 100 кл воды. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали один раз водой и затем его рН подводили к 11, ис-пользуя 0,5 н раствор гидроксида натрия. Образо-вавшиеся слои разделяли и рН водного слоя подво-дили к 1, используя 5 н соляную кислоту. Желаемое соединение затем экстрагировали из этого водного слоя с использованием этилацетата. Этилацетат-ные экстракты затем промывали солевым раство-ром, высушивали над сульфатом натрия, фильтро-вали и упаривали до получения остатка, который после двух упариваний из гексана давал 750 мг белого твердого вещества.
Выход: 98 %.
1H ЯМР (ДМСО-d6):  2,26 (s, 3Н), 6,98 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,02 (t, J=7,69 Гц, m), 7,15 (d, J=7,37 Гц, 1H), 9,55 (br.s, 1H).
ИК (СНСl3): 3600-2100 (br), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 152 (М+, 100).
Анализ для C8H8O3

Расчет: С, 63,15; Н, 5,30;
Обнаружено: С, 63,18; Н, 5,21.

Альтернативная подготовка для получения
2-Метил-3-гидроксибензойной кислоты

К холодной суспензии (0 С) 0,54 г (3,3 ммол) 2-метил-3- аминобензойной кислоты в 5 мл воды, содержащей 0,65 мл концентрированной серной кислоты, добавляли 0,25 г (3,6 ммол) твердого нит-рита натрия. По истечении приблизительно 15 ми-нут реакционную смесь выливали в 20 мл теплой воды, содержащей 4 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь медленно нагревали до 90 °С, в результате чего выделялся газ. После окончания выделения газа раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали 0,5 н соляной кислотой, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посред-ством быстрой фильтрации через силикагель (элю-ирующий раствор - 5 % метанол в метиленхлори-де), получая 350 мг белого твердого вещества (т.п. 137-138°С).
Выход: 69 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,18 (br.s, 1Н), 7,42 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 2,46 (s, 3Н).
Анализ для С8Н8О3:
Расчет: С, 63,15 ; Н, 5,29;
Обнаружено: С, 63,32 ; Н, 5,36.

Подготовка 24
А. N-(т-бутил)-2-метилбензамид

К холодному раствору (0 С) 139,2 г (0,9 мол) хлорида о-толуоила в 1200 мл метиленхлорида при 25 С в атмосфере азота медленно добавляли 180,0 г (1,8 мол) триэтиламина с последующим добавлением по каплям раствора, содержащего 73,14 г (1,0 мол) т-бутиламина в 200 мл мети-ленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли реагировать в течение 2,5 часов. После этого реак-ционную смесь разбавляли с помощью 1800 мл воды. Образовавшиеся органические и водные слои разделяли и органический слой промывали после-довательно 2 н гидроксидом натрия, 1,0 н соляной кислотой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 167,6 г желаемого поименованного соединения в виде бе-ловатого твердого вещества (т.п. 77-78 °С).
Выход: 97%
1Н ЯМР (CDCl3): 1,41 (s, 9Н), 2,41 (s, 3Н), 5,54 (br.s, 1Н), 7,13-7,30 (m, 4Н).
ИК (СНСl3): 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510, 1484, 1452, 1393, 1366, 1304, 1216, 876 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 191 (М+), 191 (100).
Анализ для С12Н17NО:
Расчет: С, 75,35; Н, 8,76; N, 7,32;
Обнаружено: С, 75,10; Н, 9,11; N, 7,20.

Б. S-N-т-Бутил-2-(3-(N-бензилоксикарбонил) амино-2-оксо-4- фенилбутил) бензамид

К раствору 7,0 г (36,5 ммол) поименованного соединения Подготовки 24А в 200 мл безводного тетрагидрофурана из шприца добавляли 12, 1 мл (80,3 ммол) N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (TMEDA). Образовавшийся раствор охлаждали до -78 °С, после чего к нему по каплям из шприца до-бавляли 55,9 мл в-бутиллития, поддерживая темпе-ратуру реакционной смеси ниже -60 °С. Образо-вавшийся реакционный раствор затем перемеши-вали в течение приблизительно 1 часа при -78С, прежде чем добавить, используя cannula, раствор, содержащий 5,00 г (14,6 ммол) S-N- метокси-N-метил-2-(N-бензилоксикарбонил)амино-3-фенилпропанамид в 50 мл безводного тетрагидро-фурана, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -65 °С. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до -20 °С, реакцию останавливали, используя 20 мл насыщенного хлорида аммония и затем разводили 200 мл диэтилового эфира. Орга-нические и водные слои разделяли и органический слой промывали последовательно водой, 0,2 н од-нозамещенным сульфатом натрия и солевым рас-твором, высушивали над сульфатом натрия, филь-тровали и упаривали досуха при пониженном дав-лении, получая бесцветное масло. Это масло очи-щали, используя флэш-хроматографию (элюирую-щий раствор - 25 % этилацетат в метиленхлориде), получая 6,08 г бесцветной пены.
Выход: 88%.
[]D -289,26° (c=0,12, МеОН).
1Н ЯМР (СDСl3)  1,38 (s, 9Н), 2,99 (dd, J=15; 6 Гц, 1Н), 3,24 (dd, J=15; 6 Гц, 1Н), 3,89 (d, J=18 Гц, 1Н), 4,16 (d, J=18 Гц, 1Н), 4,72 (dd, J=15, 6 Гц, 1Н), 5,00-5,09 (m, 2Н), 5,56 (d, J=6 Гц, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 7,03-7,40 (m, 14Н).
ИК (СНСl3): 3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454, 1383, 1366, 1307, 1231, 1046 см-1
Масс-спектр (FD) m/е 472 (M+), 218 (100).
Анализ для C29H32N2O4:
Расчет: С, 73,70; Н, 6,82; N, 5,93;
Обнаружено: С, 73,41; Н, 6,98; N, 5,83.

В. [2R-(2R*, 3S*)-N-т-Бутил-2-(3-(N-бензилоксикарбонил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутил) бензамид
К раствору 6,96 г (14,7 ммол) поименованного соединения Подготовки 24Б в 200 мл абсолютного этанола в атмосфере азота добавляли 2,78 г (73,5 ммол) боргидрнда натрия. По завершении реакции, по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ), реакционную смесь разбавляли 200 1мл этилаце-тата и реакцию останавливали, добавляя по кап-лям 210 мл насыщенного хлорида аммония. Орга-нический и водный слои затем разделяли и органи-ческий слой промывали последовательно 1 н соля-ной кислотой, насыщенным раствором бикарбона-та натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досу-ха при пониженном даелении, получая 6,4 г бес-цветного масла. Это масло очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2-10% градиент метиленхлорида в этилацетате), получая 5,12 г поименованного соединения.

Выход: 74 %.
[]D +10,38° (с=0,10, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,40 (s, 9Н), 2,79 (dd, J=12,3 Гц, 1Н), 2,90-2,98 (m, 2Н), 3,04 (44, J=12, 3 Гц, 1Н), 3,70-3,81 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 2H), 5,10 (d, J=9 Гц, 1H), 5,88 (d, J=6 Гц, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13-7,42 (m, 14H).
ИК (CHCl3): 3431. 3028. 3012. 2971. 1773. 1643. 1515. 1454, 1367, 1229, 1028 см-1
Масс-cпектp (FD): m/e 475 (М+), 475 (100).
Анализ для С29Н34N2O4:
Расчет: С, 73,39; Н, 7,22; N, 5,99;
Обнаружено: С, 73,12; Н, 7,48; N, 5,62.

Г. [2R-(2R*, 3S*)]-N-т-Бутил-2-(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил) бензамид

Готовили суспензию, содержащую 41,0 г (120 ммол) поименованно соединения Подготовки 24В и 500 кг 10 % палладия на угле в 150 мл абсолютно-го этанола. Эту суспензию встряхивали в атмосфе-ре водорода под давлением в 60 psi в аппарате Парра. Катализатор - 10 % палладий, на угле уда-ляли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, получая 31,1 г светло-желтой пены. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Выход: 96 %.
[]D +34,68° (c=1,0. МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,46 (s, 9H), 2,71 (dd, J=13,7; 9,5 Гц, 1Н), 2,84 (dd, J=13,3; 2,51 Гц, 1H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H).
ИК (CHCl3): 3440, 3352, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, 1367, 1213 cм-1
Macс-cпeктp (FD): m/e 341 (M+), 341 (100).

Подготовка 25
A. 2R-2-N(т-Бутоксикарбонил) амино-3-нафт-2илтиопропановая кислота

К раствору 2,14 г (13,4 ммол) 2-нафталинтиола в 40 мл безводного тетрагидрофу-рана при комнатной температуре добавляли сус-пензию 0,54 г (13,5 ммол) гидрида натрия в мине-ральном масле. По истечении приблизительно 15 минут к смеси добавляли по каплям раствор 2,5 г (13,4 ммол) S-N(т-бутоксикарбонил)-серин-bлактона в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь реаги-ровала в течение приблизительно одного часа, после чего ее концентрировали при пониженном давлении, получая липкое твердое вещество. Его очищали, используя флэш-хроматографию (элюи-рующий раствор - 1% метанол в этилацетате), по-лучая 4,35 г белого твердого вещества.
Выход: 94 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  10,25 (s, 1Н), 7,89 (s, 1H), 1,78 (m, 3Н), 7,46 (m, 3H), 5,39 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Б. 2R-N(Метокси)-N(метил)[2-N(т-бутоксикарбонил) амино-3-нафт-2-илтио] пропа-намид

К холодному раствору (0 С), содержащему 4,3 г (12,4 ккал) поиеекоеанкого промежуточного соединения Подготовки 25А, 1,58 г (16,15 ммол) N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида, 2,18 г (16,15 ммол) 1-гидроксибензотриазола моногидра-та (НОВТ* Н2О), 2,24 мл (16,15 ммол) триэтилами-на и 2,73 мл (24,86 ммол) N-метилморфолина в 100 мл метиленхлорида, добавляли 2,62 г (13, 67 ммол) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC). Образовавшейся реакцион-ной смеси позволяли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 100 мл гексана, промывали последова-тельно 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл солевого раствора. Образовавшие-ся слои разделяли и органический слой высушива-ли над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, получая прозрачное желтое масло.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (s, 1Н), 7,80 (m, 3Н), 7,49 (m, 3Н), 5,41 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,18-3,46 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Macc-спектр (FD): m/e 391 (M+), 390 (100).

В. 3R-N(т-Бутил)-2-[2'-оксо-3'-N(т-бутоксикарбонил) амино-4'-нафт-2-илтио]бутилбензамид

К холодному раствору (-78 °С), содержащему 8,60 г (45 ммол) поименованного соединения Под-готовки 24А и 14,2 мл (95 ммол) TMEDA в 100 мл безводнюго тетрагидрофурана, в атмосфере инерт-ного газа медленно добавляли 111 мл (95 ммол) 0,85 М раствора в-бутиллития в гексане, используя шприц. За внутренней температурой реакционного сосуда следили в течение добавления в-бутиллития, обеспечивая не превышение -57 С. После проведения реакции в течение приблизи-тельно одного часа при -78 С, к реакционной сме-си по каплям добавляли раствор 7,90 г (20 ммол) поименованного промежуточного соединения Под-готовки 2Б в 80 мл тетрагидрофурана. По оконча-нии добавления реакционную смесь нагревали до -20 °С, после чего реакцию останавливали добавле-нием насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь затем разбавляли 600 мл диэти-лового эфира. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали последовательно 1 М раствором бисульфата натрия и солевым рас-твором, высушивали над сульфатом натрия, филь-тровали и упаривали при пониженном давлении, получая желтое масло. Это масло очищали, ис-пользуя флэш-хроматографию (элюирующий рас-твор - 10-50 % градиент этилацетата в гексане), получая 8,5 г желаемого поименованного проме-жуточного соединения.
Выход: (82 %).
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (s, 1H), 7,79 (t, 3Н), 7,48 (m, 3Н), 7,40 (d, 1H), 7,29 (m, 2Н), 7,05 (d, 1H), 5,94 (br. s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,24 (d, J=17 Гц, 1H), 3,86 (d, J=17 Гц, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Macc-спектр (FD): m/e 521 (M+), 521 (100).

Г. [(2R-(2R*, 3R*)] -N(т-Бутил)-2-[2'-гидрокси-3'-N- (т-бутоксикарбонил) амино-4'-нафт-2-илтио]бутилбензамид

К раствору 3,49 г (6,7 ммол) поименованного промежуточного соединения Подготовки 25В в 150 мл абсолютного этанола добавляли 0,51 г (13 ммол) боргидрида натрия и образовавшейся реак-ционной смеси позволяли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до 0 °С, реакцию останав-ливали добавлением насыщенного раствора хло-рида аммония и реакционную смесь разбавляли 550 мл метиленхлорида. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали после-довательно 1 н соляной кислотой, 2 н гидроксидом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении, получая бесцветную пену. Эту пену очищали, используя флаш-хроматографию (элюирующий раствор - 10-25 % градиент гексана в этилацетате), получая 2,78 г желаемого поименованного промежуточного со-единения.
Выход: 78 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,84 (s, 1Н), 7,73 (m, 3Н), 7,41 (m, 3Н), 7,29 (t, 2Н), 7,16 (t, 2Н), 6,53 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Mасс-спектр (FD): m/e 523 (M+), 522 (100).
Анализ для C30H38N2O4S:
Расчет: С, 68,94; Н, 7,33; N, 5,36;

Обнаружено: С, 68,65; Н, 7,34; N, 5,15.

Д. [(2R- (2R*, 3R*)]-N (т-Бутил) -2-[2'-гидрокси-3'-амино-4'-нафт-2-илтио]бутилбензамид

К холодному раствору (0 °С) 2,89 г (5,53 ммол) поименованного промежуточного соединения Под-готовки 25Г в 100 мл метиленхлорида добавляли 18 мл трифторуксусной кислоты. Образовавшейся реакционной смеси позволяли реагировать в тече-ние приблизительно одного часа. Реакционную смесь затем упаривали при пониженном давлении, получая пеку. Ее суспензировали в толуоле и упа-ривали при пониженном давлении, получая пену, которую затем очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 5 % мета-нол в метиленхлориде), получая 1,71 г белой пены.
Выход: 74%.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,75-7,85 (m, 4Н), 7,24-7,51 (m, 7Н), 6,06 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Macc-спектр (FD): m/e 423 (M+), 422 (100).

Подготовка 26
A. N-т-Бутил-2-метил-1-нафтиламид

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 24А. Неочищенный материал очищали перекристаллизацией из гекса-на/этилацетата, получая 20,99 г бесцветных иголь-чатых кристаллов (т.п. 124-126 °С).
Выход: 68 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,54 (s, 9Н), 2,50 (s, 3Н), 5,50-5,65 (br.s, 1Н), 7,23-7,54 (m, 3Н), 7,74 (d, J=10 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=10 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=10 Гц, 1Н).
ИК (СНСl3): 3424, 3010, 2969, 1660, 1512, 1503, 1454, 1366, 1291, 1263, 1221 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 241 (M+), 241 (100).
Анализ для C16H19NO:
Расчет: С, 79,63; Н, 7,94; N, 5,80;
Обнаружено: С, 79,90; К, 8,11; N, 5,76.

Б. S-N-т-Бутил-2-(3-(N-бензилоксикарбонил) амино-4-фенил-2-оксобутил)-1-нафтиламид

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 24А. Остаток очи-щали, используя (флэш-хроматографию (элюиру-ющий раствор - 10-30 % градиент этилацетата в гексане), получая 7,43 г бесцветной пены.
Выход: 86 %.
[]D -6,86° (с=0,10, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3): 1,45 (s, 9Н), 3,03 (dd, J=15, 8 Гц, 1Н), 3,18 (dd, J=15, 5 Гц, 1Н), 3,91 (d, J=16 Гц, 1Н), 4,04 (d, J= 16 Гц, 1Н), 4,70-4,80 (m, 1H), 4,94-5,06 (m, 2Н), 5,41 (d, J=8 Гц, 1H), 6,12-6,20 (br.s, 1H), 7,10-7,38 (m, 11H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,76-7,85 (m, 2H), 7,93 (s, J=9 Гц, 1H).
85 339 86
ИК (CHCl3): 3420, 3029, 3012, 2970, 1713, 1658, 1505, 1455, 1367, 1232, 1045 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 522 (M+), 522 (100).
Анализ для C33H34N2О4
Расчет: С, 75,84; Н, 6,56; N, 5,36;
Обнаружено: С, 75,56; Н, 6,74; N, 5,17.

В. [2R-(2R*, 3S*)]-N-т-Бутил-2-(3-(N-бензилоксикарбонил) амино-3-фенилметил-2гидроксипропил)-1-нафтиламид

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 24В. Материал очищали, используя флэш-хроматографию (элюи-рующий раствор - 2-10 % градиент этилацетата в метиленхлориде), получая 5,50 г бесцветной пены.
Выход: 74 %.
[]D +11,85° (c=0,20, MеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,54 (s, 9Н), 2,85-3,15 (m, 4Н), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 4,90-5,34 (m, 3H), 5,85- 5,95 (m, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 7,81 (d, J=9 Гц, 2H), 7,91 (d, 9 Гц, 2H).
ИК (CRCl3): 3420, 301.2, 2970, 1713, 1643, 3.515, 1454, 1367, 1219, 1209, 1028 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 524 (М+), 524 (100).
Анализ для С33Н36N2О4:
Расчет: С, 75,55; Н, 6,92; N, 5,34;
Обнаружено: С, 75,41; Н, 7,16; N, 5,14.

Г. [2R-(2R*, 3S*)]-N-т-Бутил-2-(3-амино-2гидроксипропил)-1- нафтиламид

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 24Г. Неочищенный фильтрат концентрировали, получая 1,30 г бес-цветной пены, которую использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Выход: 92 %.
Подготовка 27
А. 2-Иод-4-гидроксиметилтолуол

К раствору 5,0 г (19,1 ммол) 2-иод-З-метилбензойной кислоты в 50 кл безводного тетра-гидрофурана медленно добавляли 22 мл 1 М рас-твора барана в тетрагидрофуране. Реакция проте-кала в течение приблизительно девяноста минут, после чего ее останавливали добавлением этанола, вызывающим выделение газообразного водорода. Смесь разбавляли этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяли и органический слой промывали последовательно бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом катрия, фильтровали и кристаллизовали из смеси гек-сан/этилацетат, получая 120 мг желаемого поиме-нованного соединения.

В. 2-Метил-5-гидроксиметилбензойная кисло-та

Смесь 142 кг (5,92 ммол) гидроксида лития и 249 кг (1,48 ммол) поименованного соединения Подготовки 27А в смеси тетрагидрофуран/вода в отношении 3:1 реагировала в течение приблизи-тельно двадцати четырех часов. По окончании реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь упа-ривали при пониженном давлении и подкисляли 1 н соляной кислотой. Смесь разбавляли этилацетатом и образовавшиеся слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха, получая 70 мг желаемого поименованного в заголовке соединения.

Подготовка 28
2-Метил-3-метиламинобензойная кислота

К раствору 500 мг (2,5 ммол) метилового эфи-ра 2-метил-3-аминобензоата в 5 мл диметилформа-мида добавляли 387 мг (2,7 ммол) йодистого мети-ла и 700 мг (5,4 ммол) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь нагревали до 70 С в течение приблизительно двух часов и затем выливали в 10 мл 1 н гидроксида калия. По истечение приблизи-тельно шестнадцати часов смесь подкислкбали 2 н соляной кислотой до рН 6. Желаемое названное в заголовке соединение экстрагировали в этилаце-тат, высушивали и упаривали досуха при пони-женном давлении, получая 343 мг белого твердого вещества (т.п. 165-167 °С).
Выход: 84 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  12,52 (br.s, 1Н), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=9 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 2,92 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н).
Анализ для С9Н11NO2:
Расчет: С, 65,44; H, 6,71; N, 8,48;
Обнаружено: С, 65,62; Н, 6,84; N, 8,26.

Подготовка 29
А. 2-Метил-5-амннобензойная кислота

Желаемое названное в заголовке соединение получали, восстанавливая 2-метил-5-нитробензойную кислоту, используя смесь олова с соляной кислотой (т.п. 142-144 °С).
Выход: 75 %
1Н ЯМР (ДМСО-d6):  12,67 (br.s, 1Н), 7,23 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Анализ для C8H9NO2:
Расчет: С, 63,57; Н, 6,00; N, 9,27;
Обнаружено: С, 63,81; Н, 6,24; N, 9,06.


Б. 2-Метил-5-гидроксибензойная кислота

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Альтернативной Подготовке 23B, используя соединение Подготовки 29А.
Выход: 65 % (т.п. 136-139 °С).
1Н ЯМР (DMSO):  12,77 (br.s, 1Н), 9,46 (b.s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,l Гц, 1H), 2,41 (s, 3H).
Анализ для C8H8O3:
Расчет: С, 63,15; Н, 5,29;
Обнаружено: С, 63,27; Н, 5,22.

Подготовка 30
А. 5-Цианизохинолин

К холодному раствору (0 °С) 10,0 г (61,4 ммол) 5-амино- изохинолина в 288 мл 1,5 н соляной кис-лоты добавляли 15 мл 5,2 М раствора нитрита натрия в воде. Приблизительно через 5 минут к реакционной смеси добавляли охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока реакционный раствор показывал отрица-тельную реакцию в тесте с использованием иодида и крахмальной бумаги. Раствор выливали в холод-ную (0-5 °С) двуфазную смесь, содержащую 300 мл толуола и 150 мл водного раствора, включающего 8,4 г (177 ммол) цианида натрия и 7,6 г (85 ммол) цианида меди. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и реакцию проводили в течение приблизительно 1 часа, затем реакционную смесь разбавляли смесью этилацета-та и воды. Образовавшиеся слои разделяли и орга-ническую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали досуха при пони-женном давлении, получая 5,9 г желтого твердого вещества.
Выход: 56 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  9,38 (s, 1Н), 8,76 (d, J=5,89 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=8,29 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=8,30 Гц, 1H), 8,03 (d, J= 8,59 Гц, 1Н), 7,71 (t, J=7,78 Гц, 1Н);
ИК (КВr): 3433, 3090, 3026, 2924, 2226, 1618, 1574, 1495, 1433, 1373, 1277, 1225, 1034, 829, 766, 714.

Б. 5-Карбоксиизохинолин

Раствор 6,5 г (42 ммол) поименованного со-единения Подготовки 30А в 55 мл концентрирован-ной соляной кислоты нагревали до 155 °С в запе-чатанной пробирке в течение 5,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха, получая твердое вещество. Это твердое вещество повторно растворяли в 300 мл воды и рН раствора подводили к 6, используя разбавленный раствор гидроксида аммония, в результате чего выпадал твердый осадок коричневого цвета. Это осадок отделяли фильтрованием, азеотропно перегоняли с бензолом и затем высушивали при пониженном давлении при 130 °С в течение приблизительно 3 часов, получая 5,7 г мелкозернистого темного по-рошка рыжевато- коричневой окраски (т.п. 270-272 С)
Выход: 78 %.
1Н ЯМР (DMSO):  13,4 (dr.s, 1H), 8,69 (d, 1Н, J=6,00 Гц), 8,58 (d, 1H, J=4,6 Гц), 8,40 (d, 1H, J=7,37 Гц), 8,36 (d, 1H, J=8,12 Гц), 7,74 (t, 1H, J=7,76);
ИК (KBr): 3460, 3014, 2930, 2851, 2777, 2405, 1912, 1711, 1622, 1574, 1493, 1427, 1375, 1264, 1211, 1152, 1044.

В. 5-Карбоксиизохинолинпентафтор-фениловый эфир

К холодному раствору (О С) 1,53 г (7,39 ммол) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 60 мл этилацетата добавляли 1,28 г (7,39 ммол) по-именованного соединения Подготовки 30Б и 4,08 г (22,17 ммол) пентафторфенола в 30 мл этилацета-та. Реакционная смесь реагировала в течение при-близительно 6 часов при 0 С, после чего ее филь-тровали через целит. Фильтрат промывали после-довательно 1 н гидроксидом натрия, водой и соле-вым раствором и затем упаривали при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество очищали, используя колоночную хроматографию (диоксид кремния; элюирующий раствор - 33 % этилацетат в гексане), получая 1,80 г желаемого поименованного соединения. (т.п. 142-144 °С).
Выход 72 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  9,38 (s, 1Н), 8,74 (m, 3Н), 8,34 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,7 Гц, 1Н);
ИК (КВr): 3422, 3021, 2089, 1752, 1622, 1522, 1215, 758.
Анализ для C16H6NO2F5*0, 3CH2Cl2:
Расчет: С, 57.30; Н, 2,17; N, 4,03.
Обнаружено: С, 57,40; Н, 2,10; N, 4,33.

Подготовка 31
5-Карбоксихинолинпентафторфениловый эфир

Желаемое поименованное в заголовке соеди-нение получали в соответствии с методикой, де-тально описанной в Подготовке 30В, используя 0,236 г (1,36 ммол) 5-карбоксихинолина, 0,746 г (4,05 ммол) пентафторфенола и 0,571 г (2,76 ммол) DCC в 25 мл этилацетата, за исключением того, что реакцию проводили в течение 48 часов. Получен-ный неочищенный материал очищали, используя колоночную хроматографию, получая 0,40 г бело-го твердого вещества.

Выход 87 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  9,33 (d, J=8,54 Гц 1H), 9,03 (dd, J=4,16, 1,28 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=7,25 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=8,53 Гц, 1Н); 7,87 (t, J=7,96 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=B, 76, 4,18 Гц, 1Н);
ИК (KBr): 3472, 2667, 2461, 1749, 1520, 1319, 1259, 1152, 1145, 1105, 1005, 947, 812.

Подготовка 32
1Н-Индолин-4-карбоновая кислота

К холодному раствору (10 С), содержащему 100 мг (0,62 ммол) индолин-4-карбоновой кислоты в 5 мл уксусной кислоты, добавляли 390 мг (6,2 ммол) твердого цианборгидрида натрия. Получен-ная смесь реагировала в течение приблизительно 16 часов при комнатной температуре, после чего ее разбавляли водой. Желаемое соединение экстраги-ровали из этого раствора с помощью метиленхло-рида и органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенный материал очищали, используя колоночную хрома-тографию (диоксид кремния; элюирующий раствор - 1% метанол в метиленхлориде), получая 12 мг названного соединения. (т.п. 97-98 С).
Выход; 12 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,48 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,59 (m, 4Н).
Анализ для C9H9NO2:
Расчет: С, 66,25; Н, 5,56; N, 8,58.
Обнаружено: С, 66,36; Н, 5,82; N, 8,42.

Подготовка 33
А. 2,3-Диметокси-6-хлортолуол

К смеси 25 г (0,16 ммол) 1-метил-2,3-диметоксибензола в 25 мл уксусной кислоты мед-ленно добавляли 26,4 г (0,33 ммол) 1-хлорметилметилового эфира. Полученная реакци-онная смесь реагировала в течение ночи при 30 °С, после чего ее разбавляли холодной водой, что при-водило к образованию осадка, этот осадок очища-ли перекристаллизацией из горячего гексана и за-тем упаривали досуха при пониженном давлении, получая 20,3 г белого твердого вещества (т.п. 69-70 С).
Выход: 62 %.
1НЯМР (CDCl3):  7,01 (d, J=6,1 Гц. 1Н), 6,75 (d, 4,62 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н).
Анализ для C10H13O2Cl:
Расчет: С, 59,93; H, 6,54;
Обнаружено: С, 59,57; Н, 6,43.

Б. 2-Метил-3,4-диметоксибензойная кислота

К смеси 3,0 г (15 ммол) поименованного со-единения подготовки 33А в 150 мл воды добавляли 3,2 г (20 ммол) твердого перманганата калия и 3,0 г (36 ммол) карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали до 80 °С и реакцию проводили в течение приблизительно 24 часов. После охлаждения реак-ционную смесь фильтровали и разбавляли этила-цетатом. Образовавшиеся слои разделяли и водный слой подкисляли, используя 2 н соляную кислоту, что приводило к образованию осадка. Этот осадок отделяли фильтрацией и промывали холодным гексаном, получая 1,7 г белого твердого вещества (т.п. 179 - 180 С).
Выход: 58 %.
1Н ЯМР (DMSO-d6):  12,49 (br.s, 1Н), 7,71 (br.s, 1H) 6,99 (br.s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н).
Анализ для C10H12O4:
Расчет: С, 61,28; Н, 6,17;
Обнаружено: С, 61,36; Н, 6,24.

В. 2-Метил-3,4-дигидроксибензойная кислота

К холодной смеси (0 °С) 250 мл (1,3 ммол) по-именованного соединения Подготовки 33Б в 5 мл метиленхлорида, добавляли 6,4 мл 6,4 ммол/1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. По-лученная реакционная смесь реагировала в тече-ние приблизительно 90 минут, после чего ее раз-бавляли 25 мл 2 н соляной кислота. Желаемое со-единение экстрагировали, используя этилацетат, и органические экстракты высушивали над сульфа-том натрия, фильтровали и упаривали , получая 197 мг твердого вещества рыжевато-коричневой окраски (т.п. 200-201 С)
Выход: 92 %.
1Н ЯМР (ДМСО):  12,14 (br.s, 1Н), 9,96 (br.s, 1Н,), 8,34 (dr.s, 1Н), 7,27 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 2,37 (s, 3Н).
Анализ для C8H8O4:
Расчет: С, 57,14; Н, 4,80;
Обнаружено: С, 57,34; Н, 4,76.

Пример 1
[3S-(3R*, 4aR*, 8аR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-фтор-3''гидроксифенил )пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

К холодному раствору (-10 °С), содержащему 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Под-готовки 1Б, 31 мг (0,20 ммол) Подготовки 11Б и 27 мг (0,20 ммол) 1-гидроксибензотриазола моногид-рата (НОВТ*Н2О) в 3 мл безводного тетрагидрофу-рана, добавляли 41 мг (0,20 ммол) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC). Реакционную смесь перемешивали в течение 36 часов при ком-натной температуре и затем упаривали при пони-женном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в этилацетате, фильтровали через це-лит, промывали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высу-шивали над сульфатом натрия, фильтровали и упа-ривали. Неочищенный продукт очищали, исполь-зуя радиальную хроматография (1мм пластина; элюирующий раствор - 2-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 79 мг белой пены.

Выход: 73 %.
[]D -90,80° (c=0,333, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,24 (s, 9Н), 1,16-2,05 (m, 14Н), 2,20- 2,40 (m, 2Н), 2,55-2,70 (m, 2Н), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 4,03 (br.s, 1H), 4,51 (dr.s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,90-7,35 (m, 9H).
ИК (CHCl3): 3580, 3550-3100 (br.), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 839 cм-1
Macс-cпектр (FD): m/e 540 (M+, 100).
HR Macc-cпектp (FAB): m/e для C31H43N3О4F:
Расчет: 540,3238;
Обнаружено: 540, 3228.

Пример 2
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-пиридил-3''-ил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 31 мг (0,20 ммол) 2-хлорникотиновой кислоты, 41 мг (0,20 ммол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НОВТ*Н2О в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очища-ли, используя радиальную хроматографию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 0-5% градиент метанола в метиленхлориде), получая 58 мг бело-ватой пены.
Выход: 54 %.
[]D -70,64° (c=0,224, МеОН).
1Н ЯMР (CDCl3):  1,16 (s, 9Н), 1,17-2,10 (m, 12Н), 2,25-2,37 (m, 2Н), 2,52-2,70 (m, 2Н), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,05 (br.s, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 7H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H).
ИК (CHCl3): 3616, 3428, 3650-3100 (br.), 2929, 1667, 1583, 1515, 1455, 1401, 1368, 1247, 1071, 1046, 877 см-1
Масс-cпектp (FD): m/e 541 (М+), 440 (100).
Анализ для С30Н41О3Сl:
Расчет: С, 66,59; Н, 7,64; N, 10,35; Сl, 6,55;
Обнаружено: С, 66,60; Н, 7,58; N, 10,17; Сl, 6,84.

Пример 3
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-этил-3''-гидроксифенил)пентил] декагидроизохинолин- 3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 35 мг (0,21 ммол) по-именованного соединения Подготовки 10Б, 41 мг (0,20 ммол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НОВТ*Н2О в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хромато-графию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 3-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 71 мг беловатой пены.
Выход: 65 %.
[]D: -76,29° (с=0,291, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,03 (t. J=7,42 Гц, 3Н), 1,21 (s, 9Н), 1,22-2,10 (m, 11Н), 2,24-2,35 (m, 2Н), 2,44-2,70 (m, 4Н), 2,96-3,05 (m, 2Н), 3,26-3,40 (m, 1H), 3,96-4,23 (m, 2H), 4,53 (br.s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,30-6,56 (m, 3H), 6,77 (d, J=7,77 Гц, 1H), 6,88 (t, J=7,75 Гц, 1H), 7,19-7,39 (m, 5H).
ИК (CHCl3): 3700-3100 (br.), 3429, 3327, 3011, 2971, 2930, 2867, 1662, 1604, 1585, 1514, 1455, 1394, 1368, 1278, 1155, 1087, 1046, 910 см-1
NS (FD): m/e 550 (M+, 100).
HR Масс-cпектp (FAB): m/e для C33H48N3О4
Расчет: 550,3645;
Обнаружено: 550,3664.

Пример 4
[2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5' - (2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] пирролидин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 55 мг (0,16 ммол) поименованного соединения Подготовки 3Д, 25 мг (0,16 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9Б, 33 мг (0,16 ммол) DCC и 22 мг (0,16 ммол) HOBT*Н2О в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хромато-графию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 4-8% градиент метанола в метиленхлориде), получая 52 мг белого твердого вещества.
Выход: 69 %.
[]D: -72,15° (c=0,211, МеОН).
1Н ЯМР (CD3ОD):  1,33 (s, 9Н), 1,70-1,90 (m, 4Н), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,45-3,30 (m, 8H), 3,60-3,70 (m, 1H), 4,25- 4,38 (m, 1H), 6,48 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6,74 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).
93 339 94
ИК (CHCl3): 3600-2700 (br), 3450, 3255, 2968, 2928, 1653, 1632, 1588, 1513, 1454, 1364, 1291, 1233, 1064, 884, 836 см-1
Масс-спектр (FD): m/e 468 (М+, 100).
Анализ для С27Н37N3О4:
Расчет: С, 69,35; Н, 7,98; N, 8,99.
Обнаружено: С, 69,54; Н, 8,10; N, 9,19.

Пример 5
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(пирид-3''-ил-N-оксидил)пентил] декагидроизохинолин- 3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 28 мг (0,20 ммол) N-оксида никотиновой кислоты, 41 мг (0,20 ммол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НОВТ* Н2О в 3 мл безвод-ного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 5-10 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 81 мг белой пены.
Выход: 76 %.
[]D: -104,39° (c=0,213, МеОН).
1Н ЯМР (DMSO-d6):  1,19 (s, 9H), 1,19-2,10 (m, 14H), 2,50-2,60 (m, 1Н), 2,65-2,79 (m, 1Н), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,83 (br.s, 1Н), 4,22-4,32 (m, 1Н), 4,87 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,06-7,11 (m, 1Н), 7,17-7,22 (m, 2Н), 7,33-7,44 (m, 3Н), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8,44-8,48 (m, 2Н).
ИК (СНСl3): 3600-3100 (br.), 3428, 2930, 2864, 1669, 1603, 1515, 1479, 1455, 1432, 1394, 1368, 1300,1279, 1245, 1135, 1083, 1046, 1017 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 522 (М+, 100).

Пример 6
[2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза- 5'-оксо-5'-(2'' -метил-3''-гидроксифенил) пентил] пиперидин-2-М-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 100 мг (0,29 ммол) поименованного соединения Подготовки 4Е, 44 мг (0,29 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9Б, 59 мг (0,29 ммол) DCC и 39 мг (0,29 ммол) НОВТ*Н2О в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хромато-гра- фию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 1,5-7 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 57 мг беловатой пены.
Выход: 41 %.
[]D: -58,90° (c=0,163, МеОН).
1Н ЯМР (CD3ОD):  1,29 (s, 9Н), 1,50-2,20 (m, 10Н), 2,60- 2,75 (m, 4Н), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,85-4,02 (m, 2Н), 4,10-4,35 (m, 2Н), 4,85 (s, 1H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,29 Гц, 1H), 6,75 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).
ИК (CDCl3): 3601, 3600-3100 (br.), 3428, 3340, 3008, 2941, 2861, 1661, 1601, 1587, 1514, 1455, 1394, 1367, 1284, 1156, 1086, 1047, 832 см-1
Масс-спектр (FD): m/е 482 (М+, 100).
Анализ для С28H39N3O4:
Расчет: С, 69,83; Н, 8,16; N, 8,72.
Обнаружено: С, 69,84; Н, 8,46; N, 8,50.

Пример 7
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-фторфенил) пентил] декагидроизохино-лин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 31 мг (0,20 ммол) 3-фтор-2-метилбензойной кислоты, 41 мг (0,20 нмол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НОВТ* Н2О в 3 мл безвод-ного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 1,5-3 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 40 мг белой пены.
Выход: 37 %.
[]D: -80,10° (c=0,132, MeОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,13 (s, 9Н), 1,13-2,10 (m, 16H), 2,20- 2,35 (m, 2Н), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2Н), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,83-7,07 (m, 3H), 7,10-7,40 (m, 5H).
ИК (CHCl3): 3650-3150 (br.), 3429, 3030, 3008, 2930, 2863, 1672, 1608, 1514, 1455, 1394, 1368, 1277, 1046, 910, 830 см-1.
Macc-спектр (FD): m/е 538 (М+, 100).
HR Масс-спектр (FАВ): m/е для C32H45N3O3F:
Расчет: 538,3445;
Обнаружено: 538,3469.

Пример 8
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'- (2''-хлор-3'', 5''-дигидроксифенил) пентил 1 декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Принтере 1, используя 100 мг (0,25 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 47 мг (0,25 ммол) 2-хлор-3,5-дигидроксибензойной кислоты, 51 мг (0,25 ммол) DCC и 34 мг (0,25 ммол) НОВТ*Н2O в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный про-дукт очищали, используя радиальную хромато-графию (2 мм пластина; элюирующий раствор - 2-10 % градиент метанола в метиленхлориде), полу-чая 47 мг белого твердого вещества.

Выход: 33 %
[]D: -53,79° (с=0,097, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  0,5-3,10 (m, 32Н), 3,70-4,60 (m, 2Н), 6,00-7,50 (m, 8Н).
ИК (CHCl3): 3700-3100 (br.), 2930, 2865, 1658, 1604, 1521, 1455, 1368, 1246, 1156, 1047, 1014, 856 cм-1.
Масс-cпeктp (FD): 572 (М+, 100).
Анализ для C31H42N3О5Cl:
Расчет: С, 65,08; Н, 7,40; N, 7,34.
Обнаружено: С, 65,30; Н, 7,35; N, 7,43.

Пример 9
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-Гидрокси-3' -фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'', 5''-диаминофенил) пентил 1 декагидро-изохинолин-3-N-т-бутилкарбоксакид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 100 кг (0,25 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 41 мг (0,25 ммол) 3,5 -диаминo-2-метилбензойной кислоты, 51 мг (0,25 ммол) DCC и 34 мг (0,25 ммол) НОВТ*Н2O в 2 мл безводного тетрагидрофурана и 0,5 мл диметил-формамида. Неочищенный продукт очищали, ис-пользуя радиальную хроматографию (1 мм пла-стина; элюирующий раствор - 1-10 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 30 мг рых-лой оранжевой пены.
Выход: 22 %
[]D: -89,27° (c=0,137, MeОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,21 (s, 9Н), 1,30-2,02 (m, 16Н), 2,19- 2,35 (m, 2Н), 2,48-2,70 (m, 2Н), 2,90-3,07 (m, 2Н), 3,10-3,23 (m, 1H), 3,50 (br.s, 4Н), 3,94 (br.s, 1H), 4,40- 4,50 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,89-5,95 (m, 2H), 6,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H).
ИК (CHCl3): 3600-3100 (br.), 3029, 3005, 2928, 2865, 1664, 1621, 1513, 1455, 1392, 1367, 1276, 1244, 1171, 1047, 841 cм-1.
Macс-cпeктp (FD): m/e 550 (M+, 100).
HR Macс-cпeктp (FAB): m/e для С32Н48N5О3:
Расчет: 550,3757;
Обнаружено: 550,3762.

Пример 10
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'', 5''-динитрофенил) пентил] декагидроизохино-лин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 100 мг (0,25 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 56 мг (0,25 ммол) 3,5-динитро-2-метилбензойной кислоты, 51 мг (0,25 ммол) DCC и 34 мг (0,25 ммол) НОВТ*Н2О в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный про-дукт очищали, используя радиальную хромато-графию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 0-3 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 61 мг беловатой пены.
Выход: 41%
[]D: -105,96° (c=0,302, МеОН).
1Н ЯМР (СDСl3);  1,02 (s, 9Н), 1,02-2,60 (m, 20Н), 2,90 -3,06 (m, 2Н), 3,21 (br.s, 1Н), 3,60-3,75 (m, 1Н), 4,05-4,20 (m, 1Н), 4,65-4,80 (m, 1Н), 5,47 (s, 1Н), 7,20-7,50 (m, 5Н), 8,00-8,20 (m, 2Н), 8,56 (s, 1H).
ИК (СНСl3): 3621, 3500-3100 (Ьг.), 3428, 3024, 2977, 2931, 1665, 1615, 1539, 1455, 1347, 1278, 1245, 1047, 878 cм-1
Масс-cпeктp (FD): m/е 610 (М+, 100).
HR Масс-спектр (FАВ): m/e для C32H44N5O7:
Расчет: 610,3241;
Обнаружено 610, 3240.

Пример 11
[3S-(3R*, 4аR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 116 мг (0,29 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 50 мг (0,29 ммол) названного соединения Подготовки 14, 60 мг (0,29 ммол) DCC и 39 мг (0,29 ммол) НОВТ*Н2O в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный про-дукт очищали, используя радиальную хромато-графию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 2,5-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 83 мг белого твердого вещества.
Выход: 51 %.
[]D: -74,29° (c=0,140, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,19 (s, 9Н), 1,19-2,80 (m, 16Н), 2,90- 3,15 (m, 2Н), 3,35 (br.s, 1Н), 4,06 (br.s, 1Н), 4,56 (br.s, 1H), 5,85 (dr.s, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,90-7,35 (m, 8H).
ИК (CHCl3): 3621, 3600-3100 (br), 3429, 2977, 2929, 1671, 1584, 1515, 1445, 1394, 1368, 1292, 1182, 1046, 878, 823 см-1.
Mасс-спектр (FD): m/e 556 (М+, 100).
Анализ для С31Н42N3О4Сl:
Расчет: С, 66,95; Н, 7,61; N, 7,56.
Обнаружено: С, 66,76; Н, 7,72; N, 7,69.

Пример 12
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR* 2'S*, 3' R*)]-2-[2' -Гидрокси-3' -фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил "1 декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид


Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 261 мг (0,65 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 100 мг (0,65 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9Б, 134 мг (0,65 ммол) DCC и 88 мг (0,65 ммол) НОВТ*Н2О в 6 мл безводного тетрагидрофурана и 0,2 мл безвод-ного диметилформамида. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2 мм пластина; элюирующий раствор - 1-5 % гра-диент метанола в метиленхлориде), получая 304 мг белого твердого вещества.
Выход: 87 %.
[]D: -75,00° (c=0,200, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,18 (s, 9Н), 1,19-2,05 (m, 18Н), 2,20- 2,35 (m, 2Н), 2,50-2,70 (m, 2Н), 2,90-3,05 (m, 2Н), 3,22-3,35 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,53 (d, J=7,4 Гц, 2H), 6,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H).
ИК (CHCl3): 3606, 3600-3100 (br), 3429, ЗОИ, 2929, 2865, 1663, 1604, 1587, 1514, 1455, 1367, 1277, 1200, 1156, 1046, 910 см-1.
Масс-спектр (FD): m/e 537 (М+, 100).
HR Масс-спектр (FАВ): m/e для С32H46N3O4:
Расчет: 536,3488;
Обнаружено: 536,3488.

Пример 13
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-метоксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 33 мг (0,20 ммол) по-именованного соединения Подготовки 15Б, 41 мг (0,20 ммол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НОBТ*H2O в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хромато-графию (2 мм пластина; элюирующий раствор - 2,5% метанол в метиленхлориде), получая 93 мг белой пены.
Выход: 84 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,17 (s, 9Н), 1,17-2,05 (m, 12Н), 2,05 (s, 3Н), 2,25-2,38 (m, 2Н), 2,50-2,75 (m, 2Н), 2,95-3,10 (m, 2Н), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,98-4,15 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 6,47 (br.d, J=8,21 Гц, 1H), 6,63 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,12 Гц, 1Н), 7,08 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 7,15-7,45 (m, 5H).
Анализ для С33H47N3О4:
Расчет: С, 72,10; Н, 8,62; N, 7,64.
Обнаружено: С, 71,84; Н, 8,49: N, 7,67.

Пример 14
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR* 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2'', 3''-дихлорфенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 мг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 38 мг (0,20 ммол) 2,3 -дихлорбензойной кислоты, 41 мг (0,20 ммол) Dec и 27 мг (0,20 ммол) НОВТ*Н2О в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очища-ли, используя радиальную хроматографию (2 мл пластина; элюирующий раствор - 2,5-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 95 кг белой пены.
Выход: 84 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,16 (s, 9Н), 1,17-2,05 (m, 12H), 2,20-2,38 (m, 2Н), 2,50-2,75 (m, 2Н), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,58-4,72 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,98-7,47 (m, 9H).
Масс-спектр (FD): m/e 574 (M+), 473 (100).

Пример 15
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S* 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-трифторметилфенил)пентил] декагидроизохино-лин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 80 кг (0,20 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 38 мг (0,20 ммол) 2-трифторметилбензойной кислоты, 41 мг (0,20 ммол) DCC и 27 мг (0,20 ммол) НOBT*H2О в 3 мл безвод-ного тетрагидрофурана. Hеочищенный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2 мм пластина; элюирующий раствор - 2,5-5% градиент метанола в метиленхлориде), получая 72 мг белой пены.
Выход: 63 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,10 (s, 9Н), 1,16-2,05 (m, 14Н), 2,15-2,35 (m, 2Н), 2,45-2,70 (m, 2Н), 2,92-3,05 (m, 2Н), 3,38-3,55 (m, 1H), 3,70 (br.s, 1H), 3,98-4,10 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,00-7,65 (m, 10Н).
Масс-спектр (FD): m/e 573 (M+, 100).
Анализ для C32H42N3O3F3:
Расчет: С, 67,00; Н, 7,38; N, 7,32.
Обнаружено: С, 67,11; Н, 7,09; N, 7,10.

Пример 16
[3S-(3R*, 4aR*, 6aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-оксо-3''-метилпирид-4''-ил) пентил 1 декагидроизохино-лин-3-К-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 14,7 мг (0,037 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 5,6 мг (0,037 ммол) поименованного соединения Подготовки 12Е, 7,6 мг (0,037 ммол) DCC и 4,9 мг (0,037 ммол) НОВТ*Н2О в 1,3 мл безводного диметилформамида. неочищен-ный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 10% метанол в метиленхлориде), получая 6,5 мг белого твердого вещества.
Выход: 34 %.
1Н ЯМР (СDCl3):  1,00-3,40 (m, 32Н), 4,00-4,70 (m, 3Н), 5,90-6,10 (m, 1Н), 6,90-7,40 (m, 8Н).
Масс-спектр (FD): m/e 537 (М+, 100).

Пример 17
[3S-(3R*, 4aR* 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2", 6"-дихлор-3''-гидроксифенил)пентил] декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксакид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 48 мг (0,12 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 25 мг (0,12 ммол) по-именованного соединения Подготовки 13, 2,5 мг (0,12 ммол) DCC и 16 мг (0,12 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хромато-графию (1 мм пластина; элюирующий раствор - 2-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 14 мг желаемого названного соединения.
1Н ЯМР (CDCl3):  0,9-2,15 (m, 23H), 2,22-2,85 (m, 4Н), 2,95-3,10 (m, 2Н), 3,30-3,58 (m, 1H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,56- 4,75 (m, 1H), 5,60-5,82 (m, 1H), 6,60-6,79 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 6H).
ИК (CHCl3): 3010, 2937, 1644, 1606, 1605, 1497, 1474, 1454, 1433, 1417, 1341, 1313, 1274, 1252, 1161, 1093, 1074, 1027, 991 см-1.
Масс-спектр (FD); m/e 590 (M+, 100).

Пример 18
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-аминофенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 100 мг (0,25 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 38 мг (0,25 ммол) 3-амино-2-метилбензойной кислоты, 34 мг (0,25 ммол) НОВТ*Н2О, 52 кг (0,25 ммол) DCC в 3 ил безводного тетрагидрофурана за исключением того, что реакцию проводили в присутствии 76 мг (0,75 ммол) триэтиламина. Вещество, получающее-ся в результате реакции, очищали, используя ради-альную хроматографию (2 мм пластина; элюиру-ющий раствор - 2-5 % градиент метанола в мети-ленхлориде), получая 78 мг беловатой пены.
Выход: 58 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,19 (s, 9H), 1,20-2,08 (m, 15H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,61 (br.s, 1H), 3,93-4,20 (m, 2H), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,44 (d, J=7,5 Гц, 2H), 6,63 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,17-7,36 (m, 6H).
Macс-спектр (FD): m/e 535 (M+, 100).

Пример 19

[2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5'-оксо-5'-(3''-гидрокси-2''-метилфенил)пентил]-4- пирид-3''-илметилпиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 50 мг (0,11 ммол) поименованного соединения Подготовки 6Б, 16 мг (0,11 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9В, 14 мг (0,11 ммол) НОВТ* Н2О и 22 мг (0,11 ммол) DCC в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Вещество, 1 получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1 мм пла-стина; элюирующий раствор - 5-10 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 35 мг бело-ватой пены. Bыход: 55 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,29 (s, 9H), 2,18 (s, 3Н), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,45-2,85 (m, 7H), 3,20-3,35 (m, 3Н), 3,45 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,00-5,40 (br.s, 1H), 6,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 6,92 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,12-7,43 (m, 7H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,78 (br.s, 1H), 8,48-8,58 (m, 2H).
Macc-спектр (FD): m/e 606 (M+, 100).

Пример 20
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-изопропил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидро-изохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 55 мг (0,137 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 24,7 мг (0,137 ммол) поименованного соединения Подготовки 18Б, 28,25 мг (0,137 ммол) Dcc и 18,5 кг (0,137 ммол) HOBT*Н2O в 8 мл тетрагидрофурана. Неочищен-ное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 3 % мета-нол в метиленхлориде), получая 46 мг белой пены.

Выход: 60 %.
[]D -84,61° (c=2,60, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,19 (d, J=3,7 Гц, 3H) 1,21 (d, J=3,75 Гц, 3Н), 1,23 (s, 9H), 1,27-1,51 (m, 7Н), 1,61-2,00 (m, 6Н), 2,26-2,35 (m, 2Н), 2,56-2,65 (m, 2Н), 2,91-3,03 (m, 3H), 3,19- 3,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,82 (br.s, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 6,23 (d, J=8,53 Гц, 1H), 6,46 (d, J=7,15 Гц, 1H), 6,66 (d, J=7,17 Гц, 1Н), 6,86 (t, J=7,74 Гц, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
ИК (CDCl3): 3427, 3322, 3028, 3006, 2930, 2868, 1660, 1603, 1582, 1513, 1455, 1393, 1366, 1304, 1278, 1245, 1088, 1059 cм-1.
Масс-спектр (FD): m/e 564 (М+, 100).
Анализ для С34Н49N3O4:
Расчет: С, 72,43; Н, 8,76; N, 7,45;
Обнаружено: С, 72,13; Н, 8,85; N, 7,30.

Пример 21
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-бутил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 91 мг (0,227 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 44 мг (0,227 ммол) по-именованного соединения Подготовки 16Б, 46,7 мг (0,227 ммол) DCC и 30,6 мг (0,227 ммол) НОВТ*Н2О в 10 мл тетрагидрофурана. Неочищен-ное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 4-7% гра-диент метанола в метиленхлориде), получая 72 мг белой пены.
Bыход: 55 %
[]D -77,36° (c=0,36, МеОН)
1Н ЯМР (CDCl3):  0,814 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (s, 9Н), 1,29-2,00 (m, 18Н), 2,27 (m, 2Н), 2,48-2,69 (m, 4Н), 2,99 (m, 2Н), 3,29 (m, 1Н), 3,99 (m, 1Н), 4,49 (m, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 6,45 (m, 2Н), 6,75 (d, J=7,19 Гц, 1Н), 6,86 (t, J=7,67 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (m, 5Н).
ИК (KBr); 3303 (br.), 3087, 3029, 2927, 2862, 1647, 1583, 1520, 1455, 1366, 1281, 1209, 1108, 735, 698 см-1.
Масс-cпектр (FD): m/е 578 (М+, 100).
HR Масс-cпектp (FAB): m/e для С35Н51N3О4:
Расчет: 578,3958;
Обнаружено: 578, 3962.

Пример 22
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-пропил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 67 мг (0,167 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 30 мг (0,167 ммол) по-именованного соединения Подготовки 17Б, 34 мг (0,167 ммол) Dec и 23 мг (0,167 ммол) НОВТ*Н2О в 4 мл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пла-стина; элюирующий раствор - 3 % метанол в мети-ленхлориде), получая 75 мг белой пены.
Выход: 80 %.
[]D -43,75° (с=0,160, MeОН).
1Н ЯМР (СDСl3):  0,87 (t, 3Н), 1,18 (s, 9Н), 1,21-2,04 (m, 15Н), 2,24-2,33 (m, 2Н), 2,49-2,58 (m, 3H), 2,66 (m, 1Н), 2,98 (m, 2Н), 3,37 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,43 (d, J=8,32 Гц, 1H), 6,56 (d, J=7,32 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,12 Гц, 1H), 6,95 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H).
ИК (KBr): 3287 (br.), 3086, 2932, 2868, 1681, 1558, 1456, 1368, 1334, 1291, 1261, 1218, 1169, 1101, 1042, 776, 734, 552 см-1
Macc-cпектp (FD): m/e 564 (M+, 100).
HR Macс-спектр (FAB): m/e для C34H50N3O4:
Расчет: 564,3801;
Обнаружена 564,3789.

Пример 23
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3-фенил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-оксифенил) пентил] декагидроизохино-лин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 70 мг (0,16 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 24,6 мг (0,16 ммол) поименованного соединения Подготовки 9В, 33 мг (0,16 ммол) DCC и 22 мг (0,16 ммол) НОВТ*H2O в 4 мл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пла-стина; элюирующий раствор - 3 % метанол в мети-ленхлориде), получая 54 мг белой пены.
Выход: 60 %.
[] -119,23° (c=0,26, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,09 (s, 9Н), 1,12-1,79 (m, 12Н), 1,93- 2,02 (m, 2Н), 2,17-2,30 (m, 2Н), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,51 (br.s, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,45 (m, 2H).

ИК (KBr): 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 1482, 1466, 1439, 1366, 1287, 1221, 1156, 1119, 1026, 801, 735, 689 см-1.
Macс-cпектp (FD): m/e 568 (M+, 100).
HR Macс-спектр (FAВ) для С32Н46N3О4S:
Расчет: 568,3209;
Обнаружено: 568,3182.

Пример 24
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3' S*)]-2-(2'-Гидрокси-3'-(нафт-2- илтиометил)-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 70 мг (0,145 ммол) поименованного соединения Подготовки 7Б, 22 мг (0,145 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9В, 29 мг (0,145 ммол) DCC и 19 мг (0,145 ммол) НОВТ*Н2О в 4 мл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 5-15 % градиент ацетона в метиленхло-риде), получая 65 мг белого твердого вещества.
Выход: 73%.
[]D -112,00° (c=0,25, МеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,10 (s, 9Н), 1,15-1,80 (m, 12Н), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,61 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,36 (br.s, 1H), 5,53 (br.s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,83 Гц, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
ИК (KBr): 3427, 3311 (br), 2929, 2864, 1703, 1661, 1587, 1514, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1146, 1119, 1070, 1042 cм-1.
Масс-спектр (FD): m/e 618 (M+, 100).
Анализ для С34Н49N3О4:
Расчет: С, 69,98; Н, 7,67; N, 6,80.
Обнаружено: С, 69,92; Н, 7,72; N, 6,75.

Пример 25
[2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)] -1-[2' -Гидрокси-3'-(нафт-2-илтиометил)-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] пиперидин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 28 мг (0,065 ммол) поименованного соединения Подготовки 2Ж, 10 кг (0,065 ммол) по-именованного соединения Подготовки 9В, 13,5 мг (0,065 ммол) DCC и 9 мг (0,065 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл тетрагидрофурана. Неочищенное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пла-стина; элюирующий раствор - 2% метанол в мети-ленхлориде), получая 23 мг белой пены.
Выход: 63%.
[]D -233,33° (c=0,09, MеОН).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,17 (s, 9Н), 1,26 (m, 1H), 1,56-1,73 (m, 6Н), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,65 Гц, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).
ИК (KBr): 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 см-1.
Macc-спектр(FAB): m/e 564 (M+, 100).
HR Macc-спектр (FAB) для C32H42N3O4S:
Расчет: 564,2896;
Обнаружено: 564,2916.

Пример 26
[2S-(2R*, 2'S*, 3'R*)]-1-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил]-4-(пирид-3'''-илметил)пиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 65 мг (0,148 ммол) поименованного соединения Подготовки 5Д, 22,5 мг (0,148 ммол) поименованного соединения Подготовки 9В, 30,5 мг (0,148 ммол) DCC и 20 мг (0,148 ммол) НОВТ*Н2О в 5 мл тетрагидрофурана. Неочищен-ное вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 3 % мета-нол в метиленхлориде), получая 64 мг белой пены.
Выход: 75 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,33 (s, 9Н), 1,86 (s, 3Н), 2,30 (m, 1H), 2,49-2,98 (m, 11Н), 3,33 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,29 (d, J=9,16 Гц, 1H), 6,46 (d, J=7,23 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,79 Гц, 1H), 6,83 (t, J=7,84 Гц, 1Н), 7,17-7,31 (m, 7H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (br.s, 1H), 8,50-8,55 (m, 2H).
Macc-cпектp (FD): m/e 574 (M+, 100).
HR Macc-спектр (FАВ): m/e для C33H44N5O4:
Расчет: 574,3393;
Обнаружено: 574, 3373.

Пример 27
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5' -оксо-5'-(2''-этил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида мономезилатная соль
К холодному раствору (0 °С) 35,1 мг (0,064 мкол) названного соединения Примера 3 в 2 мкл безводного метиленхлорида добавляли по каплям 134 мл (0,067 ммол) 0,5 М раствора метансульфо-новой кислоты в метиленхлориде. Образующееся в результате реакции вещество упаривали досуха при пониженном давлении (0,2 - 0,1 Тоrr), получая 38 мг светло-желтой (неочищенной) пены.

Выход: 90%.
1Н ЯМР (CD3ОD):  0,91 (t, J=7,39, 3Н), 1,29 (s, 9Н), 1,30-3,20 (m, 21Н), 4,00-4,40 (m, 2Н), 6,47 (d, J=7,30 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,78 Гц, 1Н), 6,91 (t, J=7,78 Гц, 1Н), 7,15-7,32 (m, 5Н).

Пример 28
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2' -Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамида мономезилатная соль

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 27, используя 125 мг (0,23 ммол) названного соеди-нения Примера 13 в 5 мл безводного метиленхло-рида и 240 мкл (0,24 ммол) 1,0 М раствора метан-сульфоновой кислоты в метиленхлориде, получая 136 мг беловатой (неочищенной) пены.
Выход: 95 %
1Н ЯМР (CD3ОD):  1,12 (s, 9Н), 1,10-2,20 (m, 16Н), 2,60- 2,75 (m, 4Н), 3,10-3,50 (m, 6Н), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,90-4,30 (m, 3H), 6,53 (d, J=7,35 Гц, 1H), 6,55 (t, J=7,87 Гц, 1H), 6,89 (t, J=7,82 Гц, 1H).

Пример 29
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-фенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 15 мг (0,034 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 4,7 мг (0,034 ммол) о-толуиловой кислоты, 7,13 мг (0,034 ммол) DCC и 4,7 мг (0,034 ммол) НОВТ*Н2О в 2,5 мл тетрагид-рофурана. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хрома-тографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 10 % ацетон в метиленхлориде), получая 16 мг белой пены.
Выход: 84%.
[]D -80,00° (c=0,15)
1Н ЯМР (CDCl3):  1,04 (s, 9Н), 1,08-1,80 (m, 11Н), 1,93 (m, 3Н), 2,22 (m, 4Н), 2,44 (m, 1Н), 2,49 (s, 3Н), 2,58 (m, 1Н), 2,94 (m, 1Н), 3,47 (m, 1Н), 3,84 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,45 (br.s, 1H), 7,12-7,32 (m, 7H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,51 Гц, 1H).
ИK (KBr): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481, 1364, 1311, 1275, 1225, 1088, 737 см-1.
HR Macс-спектр (FAB) для С32Н46N3О3S:
Расчет: 552,3260;
Обнаружено: 552,3272.

Пример 30
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5' -оксо-5'-[3''-метил-пирид-4''-ил)] пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 15 мг (0,034 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 6,69 мг (0,048 кмол) названного соединения Подготовки 19, 7,13 мг (0,034 ммол) DCC и 4,7 мг (0,034 ммол) НОВТ*Н2О в 1,5 мл тетрагидрофурана и 1 мл диметилформа-мида. Вещество, получающееся в результате реак-ции, очищали, используя радиальную хроматогра-фию (1мм пластина; элюирующий раствор - гради-ент 3-5 % метанола в метиленхлориде), получая 10 мг белой пены.
Выход: 52 %.
[]D -95,65° (c=0,115).
1Н ЯМР (CDCl3):  1,00 (s, 9Н), 1,20-1,77 (m, 12Н), 1,99 (m, 1Н), 2,17 (m, 2Н), 2,44 (m, 5Н), 2,92 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 7,20-7,46 (m, 6H), 7,75 (d, J=8,94 Гц, 1H), 8,46 (m, 2H).
ИK (KBr): 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439, 1391, 1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 691, 669 см-1.
HR Macc-спектр (FAB) для C31H45N4O3S:
Расчет: 553,3212;
Обнаружено: 553,3222.

Пример 31
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2' -Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(хинолин-5''-ил)пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 15 мг (0,034 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 6,0 кг (0,034 ммол) названного соединения Подготовки 20, 7,13 мг (0,034 ммол) DCC и 4,7 кг (0,034 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл тетрагидрофурана. Вещество, получающее-ся в результате реакции, очищали, используя рали-альную хроматографию (1нн пластина; элюирую-щий раствор - 3-5 % градиент метанола в мети-ленхлориде), получая 15 мг белой пены.
Выход: 74 %.
[]D - 99,50° (c=0,201).
1Н ЯМР (CDCl3):  0,74 (s, 9Н), 1,15-1,79 (m, 12Н) 1,97 (m, 1Н), 2,17 (m, 2Н), 2,36 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,91 (m, 2H).
ИK (KBr): 3299, 2923, 2862, 1644, 1546, 1481, 1439, 1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 см-1.
HR Macc-спектр (FAB) для C34H45N4O3S:
Расчет: 589,3212;
Обнаружено: 589,3237.

Пример 32
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5' -оксо-5'- (1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидрохинолин-5''-ил) пентил] декагид-роизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 18 мг (0,04 нмол) поименованного соединенная Подготовки 8Ж, 7,38 мг (0,04 кмол) названного соединения Псдготовки 21, 8,56 мг (0,04 ммол) DCC и 5,61 мг (0,04 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл тетрагидрофурана. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиаль-ную хроматографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 3-5 % градиент метанола в метиленхло-риде), получая 12 мг белой пены.
Выход: 50 %.
[]D - 98,59° (с=0,142)
1Н ЯМР (CDCl3):  1,13 (s, 9Н), 1,14-2,04 (m, 15Н), 2,19 (m, 2Н), 2,45 (m, 1Н), 2,57 (m, 1Н), 2,75 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,26 (m, 2Н), 3,44 (m, 2Н), 3,75 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,49 (d, J=7,96 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,40 Гц, 1H), 6,93 (t, J=7,72 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,39 Гц, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (d, 2H).
ИК (KBr): 3327, 2928, 2852, 1629, 1590, 1519, 1481, 1449, 1364, 1310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 см-1.
Macс-спектр (FAB) для С34Н49N4О3S: Расчет: 593,3525;
Обнаружено: 593,3552.

Пример 33
[2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)] -1- [2' -Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5' -оксо-5'- (1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидрохинолин-5''-ил)пентил]-4-(пирид-3'''-илметил)пиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид


К охлажденному раствору (-10 °С), содержа-щему 45 кг (0,10 ммол) поименованного соединения Подготовки 6Б, 18 мг (0,10 ммол) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоновой кислоты, 30 мг (0,30 ммол) триэтиламина и 14 мг (0,10 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 22 мг (0,11 ммол) DCC. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение при-близительно 24 часов при комнатной температуре и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка. Этот остаток повторно раство-ряли в этилацетате и фильтровали через целит. Фильтрат затем экстрагировали последовательно насыщенным бикарбонатом натрия (дважды) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали, ис-пользуя радиальную хроматографию (1 мм пла-стина; элюирующий раствор - 2,5-5 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 33 мг бело-ватой пены.
Выход: 62 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,29 (s, 9Н), 1,79-1,97 (m, 2Н), 2,26-3,00 (m, 11Н), 3,20-3,50 (m, 9H), 3,95-4,05 (m, 1Н), 4,23-4,35 (m, 1H), 6,43-6,62 (m, 2Н), 6,89 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,12-7,35 (m, 6Н), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,57-7,70 (m, 2Н), 8,50-8,58 (m, 2Н).
Масс-спектр(FD): m/e 631 (М+, 100).

Пример 34
[2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)] -1- [2' -Гидрокси-3 '-фенилтиометил-4'- аза-5' -оксо-5'-(хинолин-5''-ил) пентил]-4-(пирид- 3''' -ил-метил) пиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали из Примера 33.
Выход: 13 мг беловатой пены.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,18 (s, 9Н), 2,27-2,90 (m, 9Н), 3,17-3,60 (m, 5Н), 4,07-4,19 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 6,90-7,68 (m, 1H), 8,16 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,48-8,60 (m, 2H), 8,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,89-8,97 (m, 1H).
Mасс-спектр (FD): m/e 527 (M+, 100).

Пример 35
[2S- (2R*, 2'S*, 3'S*)] -1- [2' -Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5' -оксо-5'-[3''-метил-пирид-4''-ил)] пентил]-4-(пирид-3' ' '-илметил)пиперазин-2-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 20,3 мг (0,148 кмол) названного соеди-нения Подготовки 19, 70 мг (0,148 ммол) поимено-ванного соединения Подготовки 19, 31 мг (0,148 ммол) DCC и 20 мг (0,148 ммол) НОВТ*Н2О в тет-рагидрофуране, содержащем 62 мл триэтиламина. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; элюирующий раствор - 2,5-15 % градиент метанола в метиленхлориде), получая 48 мг белой пены.
Выход: 55 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,23 (s, 9Н), 2,30-2,90 (m, 12H), 3,16-3,50 (m, 5Н), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,30-4,42,41 (m, 1H), 4,85 (br.s, 1Н), 6,90-7,60 (m, 10Н), 8,38-8,57 (m, 3Н).

Масс-спектр (FAB): m/e 591,4 (М+, 100).

Пример 36
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2' -Гидрокси-3'-фенил- метил-4'-аза-5' -оксо-5'-[2''-метил-3''-N-(метилсульфонил) аминофе-нил)]пентил]декагидроизохинолин-3-N-т- бутил-карбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 70 кг (0,17 ммол) поименованного соединения Подготовки 1Б, 40 мг (0,17 ммол) названного соединения Подготовки 22, 35 мг (0,17 ммол) DCC и 1 23 мг (0,17 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Вещество, получа-ющееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (2мм пластина; элю-ирующий раствор - 1-5% градиент метанола в ке-тиленхлориде), получая 72 мг беловатого твердого вещества.
Выход: 69 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,14 (s, 9Н), 1,19-2,38 (m, 19H), 2,50- 2,70 (m, 2Н), 2,92-3,06 (m, 4H), 3,43-3,55 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,37 (br.s, 1H), 6,82-6,93 (m, 2H), 7,10-7,39 (m, 6H), 7,48 (d, J=8,16 Гц, 1H).
ИК (KBr): 3691, 3600-3300 (br.), 2929, 2866, 1672, 1603, 1513, 1455, 1393, 1368, 1327, 1277, 1154, 1047, 972, 909, 877 см-1.
Macс-спектр (FD): m/e (M+, 100).

Пример 37
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'*)] -2- [2' -Гидрокси-3' -фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-[(1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидрохинолин-5''-ил)]пентил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 18,5 кг (0,046 икал) поименованного соединения Подготовки 1Б, 8,14 мг (0,046 ммол) названного соединения Подготовки 20, 9,48 мг (0,046 кмол) DCC и 6,21 мг (0,046 ммол) НОВТ*Н20 в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиальную хроматографию (1мм пла-стина; элюирующий раствор - 2-5% градиент мета-нола в метиленхлоригде), получая 11 кг пены.
Bыход: 43 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,20 (s, 9Н), 1,25-2,02 (m, 15Н), 2,28 (m, 2Н), 2,46-2,70 (m, 4H), 2,99 (m, 2Н), 3,21 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,75 (br.s, 1H), 6,38 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H).

Пример 38
[3S- (3R*, 4aR*, SaR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилтиометнл-4'-аза-5'-оксо-5'- [6''-метил- (1'', 2'', 3'', 4'' - тетрагидрохинолин-5''-ил)] пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 15 кг (0,035 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 6,5 кг (0,035 ммол) 6-метил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-5-хинолинкарбоновой кислоты, 7, 15 мг (0,035 ммол) DCC и 4,7 мг (0,035 ммол) НОВТ*Н2О в 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл диметилформамида. Вещество, получающееся в результате реакции, очищали, используя радиаль-ную хроматографию (1мм пластина; элюирующий раствор - 3-5 % градиент метанола в метиленхло-риде), получая 12,5 мг белого твердого вещества.
Выход: 60 %.
НR Масс-спектр (FАВ) для С35Н47N4О3S: Рас-чет: 603,3369;
Обнаружено: 603, 3384.

Пример 39
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-[2'', 6'' -диметил-3''-гидроксифенил] пентил) декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 1, используя 20 кг (0,046 ммол) поименованного соединения Подготовки 8Ж, 11,53 мг (0,0694 ккал) 2,6-диметил-3-гидроксибензойной кислоты, 9,54 мг (0,046 мкол) DCC и 6,25 мг (0,046 ммол) НОВТ*Н20 в 3 мл тетрагидрофурана. Вещество, получающее-ся в результате реакции, очищали, используя ради-альную хроматографию (1 мм пластина; элюиру-ющий раствор - 4 % метанол в метиленхлориде), получая 14 мг белого твердого вещества.
Выход: 52%.
HR Масс-спектр (FAB) для С33Н48N3О4S: Рас-чет: 582,3375;
Обнаружено: 582,3373.

Пример 40
[2R' - (2R' *, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2' -гидрокси-3'-фенилметил- 4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] бeнзамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 40, используя 100 мг (0,29 ммол) поименованного соединения Подготовки 24Г, 44 мг (0,29 ммол) по-именованного соединения Подготовки 23В, 60 мг (0,29 ммол) DCC и 39 мг (0,29 ммол) 1-гидроксибензотриазола моногидрата (НОВТ*Н20) в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Неочищен-ный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2 мм пластина; элюирующий раствор - 2-5% градиент метанола в метиленхло-риде), получая 58 мг белого порошка.

Выход: 42 %.
[]D -2,34° (с=3,4, МеОН)
1Н ЯМР (CD3OD):  1,47 (s, 9Н), 1,88 (s, 3Н), 2,70-2,80 (m, 1Н), 2,95-3,10 (m, 3Н), 3,25-3,30 (m, 1Н), 3,85-3,95 (m, 1Н), 4,35-4,45 (m, 1Н), 4,84 (s, 1H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,15-7,45 (m, 11Н).
ИК (CHCl3): 3580, 3550-3100 (br.), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 639 см-1.
Масс-спектров (FD): 475 (М+, 100).
НR Масс-спектр (FAB): m/е для C29H35N2O4:
Расчет: 475,2597;
Обнаружено: 475,2610.

Пример 41
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3' -фенилметил-4'-аза-5' -оксо-5'-(2''-метил-5''-гидроксиметилфенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 40, используя 95 мг (0,28 ммол) поименованного соединения Подготовки 24Г, 65 мг (0,28 ммол) по-именованного соединения Подготовки 27Б, 58 мг (0,28 ммол) DCC и 38 мг (0,28 ммол) НОВТ*Н20 в 2 мл тетрагидрофурана, содержащего 0,2 мл диме-тилформамида. Неочищенный продукт очищали, используя радиальную хроматографию (2 мм пла-стина; элюирующий раствор - 4% метанол в мети-ленхлориде), получая 64,6 мг желаемого названно-го соединения.
Выход: 47%.
[]D -0,003° (c=1,02, МеОН).
1Н ЯMР (CDCl3):  1,44 (s, 9Н), 1,98 (s, 3Н), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2Н), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,35-4,46 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,98-7,43 (m, 11H), 8,06-8,18 (m, 1H)
Масс-спектр(FD): m/e (M+ +1, 490).
Анализ для С30Н36N2О4:
Расчет: С, 73,74; Н, 7,43; N, 5,52;
Обнаружено: С, 74,00; Н, 7,49; N, 5,68.

Пример 42
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2- [2' -гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-аминофенил)пентил]бензамид

К холодному раствору (О °С) 50 мг (0,12 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилформамида добавляли 22 мг (0,14 ммол) 2-метил-3-аминобензойной кислоты, 16 мг (0,12 ммол) НОBТ, 22 мг (0,12 ммол) EDС и 0,081 мл (0,58 ммол) триэтиламина. Полученную реакцион-ную смесь перемешивали при О °С в течение при-близительно одного часа и затеи в течение шестна-дцати часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением воды и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Образовав-шиеся слои разделяли и органический слой высу-шивали, фильтровали и упаривали при понижен-ном давлении до получения неочищенного остатка. Этот остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 3 % мета-нол в метиленхлориде), получая 52 мг белого твер-дого вещества (т.п. 105-106 °С).
Выход: 80 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,75 (m, 3Н), 7,40 (m, 7Н), 6,86 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 5,93 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (br.s, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,04 (dd, J=13,4, 10,1 Гц, 1H), 2,92 (dd, J=13,4, 3,3 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
ИК (KBr): 3304, 3068, 1633, 1516, 1321, 1221, 1076, 746 см-1.
Анализ для C33H37N3O3S:
Расчет: С, 71,32; Н, 6,71; N, 7,56;
Обнаружено: С, 71,54; Н, 6,83; N, 7,32.

Пример 43
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-N(метил) аминофенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 кг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 42 мг (0,26 ммол) названного соединения Подготовки 28, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2% мета-нол в метиленхлориде), получая 102 мг белого твердого вещества (т.п. 111-113 °С).
Выход: 76%.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,75 (m, 2Н), 7,52-7,21 (m, 9Н), 7,00 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,62 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 6,09 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Анализ для С34H49N3О3S:
Расчет: С, 71,67; Н, 6,89; N, 7,37;
Обнаружено: С, 71,92; Н, 6,74; N, 7,42.


Пример 44
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2- [2' -гидрокси-3' -нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-3''-амннофенил)пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 кг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 48 мг (0,28 ммол) 2-хлор-3-аминобензойной кислоты, 32 кг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) три-этиламина. Неочищенный остаток очищали, ис-пользуя флэш-хроматографию (элюирующий рас-твор - 2 % метанол в метиленхлориде), получая 97 мг белого твердого вещества (т.п. 107-108 °С).
Выход: 72 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,78 (m, 2H), 7,61-7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,05 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C32H34ClN3O3S:
Расчет: С, 66,71; Н, 5,95; N, 7,29;
Обнаружено: С, 66,85; Н, 6,06; N, 7,42.

Пример 45
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2- илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-бром-3''-аминофенил) пентил] бeнзамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 кл диметилфор-мамида, 61 мг (0,28 ммол) 2-бром-3-аминобензойной кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОBТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) три-этиламина. Неочищенный остаток очищали, ис-пользуя флэш-хроматографию (элюирующий рас-твор - 2 % метанол в метиленхлориде), получая 102 мг белого твердого вещества (т.п. 110-112 С).
Выход: 71 %.
1Н ЯМР (CDCI3):  7,88 (s, 1Н), 7,78 (m, 2Н), 7,60-7,25 (m, 9Н), 6,95 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,1 (d, J=6,1 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C32H34BrN3O3S:
Расчет: С, 61,93; Н, 5,52; N, 6,77;
Обнаружено: С, 61,82; Н, 5,83; N, 6,63.

Пример 46
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 75 мг (0,18 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 32 мг (0,21 ммол) поименованного соеди-нения Подготовки 23В, 24 мг (0,18 ммол) НОВТ, 34 кг (0,18 ммол) EDС и 0,12 мл (0,88 ммол) триэти-ламина. Неочищенный остаток очищали, исполь-зуя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % метанол в метиленхлориде), получая 52 мг белого твердого вещества (т.п. 119-120 °С)
Выход: 53 %.
ИК (KBr): 3297, 1636, 1518, 1284, 1221, 1073, 746 см -1.
1Н ЯMР (CDCl3):  7,90 (s, 1Н), 7,76 (m, 3Н), 7,48 (m, 6Н), 6,79 (m, 4Н), 6,52 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6,23 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=13,4, 3,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Анализ для C33H36N2O4S:
Расчет: С, 71,19; Н, 6,52; N, 5,03;
Обнаружено: С, 70,95; Н, 6,59; N, 4,87.

Пример 47
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-5''-аминофенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор- мамида, 44 мг (0,28 ммол) названного соединения Подготовки 29, 32 мг (0,23 ммол) НОBТ, 45 кг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2 % мета-нол в метиленхлориде), получая 101 мг белого твердого вещества (т.п. 106-107 °С).
Выход: 79 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,76 (m, 3Н), 7,40-7,25 (m, 7Н), 6,85 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 6,62 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 4,51 (m, 1Н), 4,02 (m, 1Н), 3,70 (br.s, 2Н), 3,50 (m, 3Н), 3,04 (dd, J=13,3, 10,1 Гц, 1H), 2,92 (dd, J=13,3, 3,2 Гц, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 1,50 (s, 9Н).
Анализ для С33Н37N3O3S:
Расчет: С, 71,32; Н, 6,71; N, 7,56;
Обнаружено: С, 71,64; Н, 6,93; N, 7,45.

Пример 48
[2'R- (2'R*, 3S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тионетил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]-1-нафтиламид


Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 кг (0,21 ммол) поименованного соединения Подготовки 26Г в 2,0 мл диметилфор-мамида, 35 мг (0,23 ммол) поименованного соеди-нения Подготовки 23В, 29 мг (0,21 ммол) НОВТ, 40 мг (0,21 ммол) EDС и 0,15 мл (1,10 ммол) триэти-ламина. Неочищенный остаток очищали, исполь-зуя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1,5 % метанол в метиленхлориде), получая 106 мг белого твердого вещества (т.п. 115-117 °С).
Выход: 82 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (s, 1Н), 7,76 (m, 2Н), 7,53-7,24 (m, 11H), 6,85 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,63 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 3,10 (dd, J=12,9, 9,7 Гц, 1H), 2,88 (dd, J=12,9, 3,2 Гц, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Анализ для C37H38N2O4S:
Расчет: С, 73,24; Н, 6,31; N, 4,62;
Обнаружено: С, 73,467 Н, 6,70; N, 4,35.

Пример 49
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3' -нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-3''-аминофенил)пентил] -1-нафтиламид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 мг (0,21 кмол) поименованного соединения Подготовки 26Г в 2,0 мл диметилфор-мамида, 39 мг (0,23 ммол) 2-хлор-3-аминобензойной кислоты, (29 мг (0,21 ммол) НОВТ, 40 мг (0,21 топ) EDC и 0,15 мл (1,10 ммол) триэти-ламина. Неочищенный остаток очищали, исполь-зуя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1,5 % метанол в метиленхлориде), получая 97 мг белого твердого вещества (т.п. 110-112 °С).
Выход: 74 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (s, 1Н), 7,81 (m, 4H), 7,75-7,21 (m, 9Н), 6,95 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 (d, J=5,9 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C36H36ClN3O3S:
Расчет: С, 69,05; Н, 5,79; N, 6,71;
Обнаружено: С, 69,21; Н, 5,85; N, 6,54.

Пример 50
[2'R- (2'R*, 3'5*)]-N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (3''-аминофенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 38 мг (0,28 ммол) 3-аминобензойной кис-лоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 Мг (0,23 ммол) ЕDС и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина. Неочи-щенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2% мета-нол в метиленхлориде), получая 90 мг белого твер-дого вещества (т.п. 101-102°С).
Выход: 72%.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,67 (s, 1Н), 7,78 (m, 2Н) 7,61-7,22 (m, 10Н), 6,96 (С, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (m, 1Н), 6,52 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,04 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1H), 4,5 7m, 1H), 4,20 (s, 2Н), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C32H35N3O3S:
Расчет: С, 70,95; Н, 6,51; N, 7,76;
Обнаружено: С, 71,21; Н, 6,72; N, 7,72.

Пример 51
[2'R-(2'R*, 3'5*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (3''-гидроксифенил] пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 50 мг (0,12 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 20 кг (0,14 ммол) 3-гидроксибензойной кислоты, 16 мг (0,12 ммол) НОВТ, 22 мг (0,12 ммол) EDC и 0,081 мл (0,58 ммол) триэтиламина. Неочи-щенный остаток очищали, используя флаш-хроматографию (элюирующий раствор - 50 % эти-лацетат в гексане), получая 36 мг белого твердого вещества (т.п. 125-128 °С).
Выход: 57 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,87 (s, 1Н), 7,73 (m, 3Н), 7,20-7,50 (m, 7Н), 6,95-7,15 (m, 4Н), 6,80 (m, 1Н), 6,80 (m, 1Н), 6,50 (s, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,5 Гц, 1H), 2,90 (dd, J=13,4, 3,5 Гц, 1H), 1,46 (s, 9H).
HR Macc-спектр для C32H34N2O4S:
Расчет: m/e 675,1294;
Обнаружено: m/е 675,1311.

Пример 52
(2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокся-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метилфенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 50 мг (0,12 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 19 мг (0,14 ммол) 2-метилбензойной кисло-ты, 16 мг (0,12 ммол) НОВТ, 22 мг (0,12 ммол) EDС и 0,081 мл (0,58 ммол) триэтиламина. Неочищен-ный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 40 % эти-лацетат в гексане), получая 33 мг белого твердого вещества (т.п. 85-87 °С).

Выход: 52 %.
1Н ЯМР (CDCl3): б 7,89 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,76 (m, 3Н), 7,15-7,52 (m, 11Н), 7,02 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 6,48 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 4,53 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,48 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,00 (dd, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 2,92 (dd, J=13,4, 3,6 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
HR Macc-спектр для C33H36N2O3S:
Расчет: m/e 673, 1501;
Обнаружено: m/е 673, 1504.

Пример 53
[2'R- (2' R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'', 5''-диаминофенил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 50 мг (0,12 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилфор-мамида, 23 мг (0,14 ммол) 2-метил-3,5-диаминобензойной кислоты, 16 мг (0,12 ммол) НОВТ, 22 мг (0,12 ммол) EDС и 0,061 мл (0,58 мнол) триэтиламина. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (элюирующий раствор - 5 % метанол в метиленхлориде), получая 28 мг белова-того порошка (т.п. 125-128 °С).
Выход: 42 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,77 (m, 3Н), 7,20-7,53 (m, 10Н), 6,35 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 6,15 (br.m, 1Н), 6,01 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,83 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 4,50 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 2,91 (dd, J=13,4, 3,5 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
HR Macc-спектр для C33H38N4O3S:
Расчет: m/е 703,1719;
Обнаружено: m/e 703,1733.

Пример 54
[2'R-(2'R*, 3'S*)-N-т-Бутил-2- [2' -гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2'', 2''-дихлорфенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 75 мг (0,18 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 1,0 мл диметилфор-мамида, 40 мг (0,21 ммол) 2,3-дихлорбензойной кислоты, 24 мг (0,18 ммол) НОBТ, 34 мг (0,18 ммол) EDС и 0,12 мл (0,88 ммол) триэтиламина. Неочи-щенное масло очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 25-50 % градиент этилацетата в гексане), получая 75 мг белого твердого вещества (т.п. 116-119 °С).
Выход: 74 %.
1Н ЯМР (СDCl3)  7,90 (s, 1Н), 7,75 (m, 3Н), 7,20-7,52 (m, 9Н), 7,13 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,00 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 6,64 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5,88 (br.s, 1Н), 4,52 (m, 1Н), 4,03 (m, 1Н), 3,50 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9Н).
Анализ для C32H32Cl2N2O3S:
Расчет: С, 64,53; Н, 5,42; N, 4,70;
Обнаружено: С, 64,54; Н, 5,50; N, 4,73.

Пример 55
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2' -гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-5''-аминофенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 75 мг (0,18 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 1,0 мл диметилфор-мамида, 36 мг (0,21 ммол) названного соединения Подготовки 29, 24 мг (0,18 ммол) НОBТ, 34 кг (0,18 ммол) EDС и 0,12 мл (0,88 ммол) триэтиламина. Неочищенное масло очищали, используя флэш-хроматографию) (элюирующий раствор - 50 % этилацетат в гексане), получая 90 мг белого твер-дого вещества (т.п. 109-110 С).
Выход: 90 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,75 (m, 3Н), 7,21-7,52 (m, 10Н), 7,04 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,73 (m, 1Н), 6,55 (m, 2Н), 5,92 (br.s, 1Н), 4,50 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,52 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Анализ для C32H34Cl2N3O3S:
Расчет: С, 66,71; Н, 5,95; N, 7,29;
Обнаружено: С, 66,94; Н, 6,34; N, 6,92.

Пример 56
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-хлор-3''-гидроксифенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 42, используя 75 нг (0,18 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 1,0 мл диметилфор-мамида, 36 мг (0,21 ммол) названного соединения Подготовки 14, 24 мг (0,18 ммол) НОВТ, 34 мг (0,18 ммол) EDC и 0,12 мл (0,88 ммол) триэтиламина. Неочищенное масло очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 25-50 % градиент этилацетата в гексане), получая 71 мг белого твердого вещества (т.п. 104-105 °С).
Выход: 71 %
1Н ЯМР (CDCl3):  7,90 (d J=1,0 Гц, 1Н), 7,7 (m, 3Н), 7,19-7,52 (m, 8Н), 7,00 (m, 2Н), 6,87 (m, 1Н), 6,64 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 4,52 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,50 (d, J=6,1 Гц, 1H), 3,05 (dd, J=13,4, 10,2 Гц, 2H), 2,94 (dd, J=13,4, 3,6 Гц, 1H), 1,45 (s, 9H).

Анализ для C32H33ClN2O4S:
Расчет: С, 66,59; H, 5,76; N, 4,85;
Обнаружено: С, 66,64; Н, 5,90; N, 4,93.
Пример 57
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(изохинолин-5''-ил)пентил]-бензамид

К раствору 0,40 г (0,95 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д и 134 мл (1,22 ммол) N-метилморфолина в 15 мл тетрагидрофурана добав-ляли 0,45 г (1,33 ммол) поименованного соединения Подготовки 30В. Реакцию проводили в течение приблизительно 8 часов, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Образовавщиеся слои разделяли и органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором и затем концентрировали, получая неочищенный материал. Этот неочищенный материал очищали, используя флэш-хроматографию (диоксид кремния; элюирующий раствор - 4% метанол в метиленхло-риде), получая 0,53 г белого твердого вещества (т.п. 109-112 °С).
Выход: 97 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  9,19 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,76 (m, 3Н), 7,56 (m, 3Н), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2Н), 7,24 (m, 1Н), 6,88 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,05 (br.s, 1Н), 5,93 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
ИК (неразбавленный тонкий слой): 3428, 3019, 2978, 1647, 1514, 1215, 758 см-1.
HR Macc-спектр для C35H36N3O3S (МH+):
Расчет: 578,2477;
Обнаружено: 578,2468.
Анализ для C35H35N3O3S*0,17 CH2Cl2:
Расчет: С, 71,33; Н, 6,02; N, 7,10; s, 5,41;
Обнаружено: С, 71,35; Н, 6,00; N, 7,09; 3, 5,44.

Пример 58
[2'R-(2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-oксo-5'-(1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидро-изохинолин-5''-ил)пентил]бензамид

К раствору 0,15 г (0,26 ммол) названного со-единения Примера 57 в 6 мл уксусной кислоты добавляли 0,08 г (1,27 ммол) цианборгидрида натрия. Реакцию проводили в течение приблизи-тельно 1 часа, после чего ее останавливали добав-лением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Желаемое соединение затем экстрагирова-ли, используя этилацетат, и органические экстрак-ты промывали последовательно водой и солевым раствором и затем упаривали при пониженном давлении до получения пены. Эту пену очищали, используя флэш-хроматографию (диоксид кремния; элюирующий раствор - 4 % метанол в метиленхло-риде), получая 0,10 г белого аморфного твердого вещества (т.п. 197-199 °С).
Выход: 66 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,65 (s, 1H), 7,75 (m, 3Н), 7,50-7,20 (m, 7H), 7,06 (m, 1Н), 6,95 (m, 2Н), 6,59 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,48 (br.s, 1H), 4,00 (br.s, 1Н), 3,98 (s, 2Н), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 2,89 (m, 3H), 1,44 (s, 9Н), ОН не наблюдали.
ИК (неразбавленный тонкий слой): 3418, 3281, 3019, 1632, 1516, 1215, 756;
НR Масс-спектр для C35H40N3О3S:
Расчет: 582,2790;
Обнаружено: 582,2792.
Анализ для С35Н35N3О3S*0,17 СН2Cl2;
Расчет: С, 70,85; Н, 6,65; N, 7,05; S, 5,38;
Обнаружено: С, 70,85; Н, 6,74; N, 7,16; S, 5,42.

Пример 59
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-T-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-[2-N(метил)-1'', 2'', 3'', 4'' - тетрагидроизохинолин-5''-ил)пентил]бензамид

К горячему раствору (60 °С) 0,11 г (0,19 ммол) названного соединения Примера 57 в 3 мл тетра-гидрофурана добавляли 53 мг (1,40 ммол) боргид-рида натрия и 75 мкл муравьиной кислоты. После приблизительно 1 часа реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Желаемое соединение экстрагировали, используя этилацетат, и органические экстракты промывали последовательно водой и солевым рас-твором и затем концентрировали, получая пену. Эту пену очищали, используя флэш-хроматографию (диоксид кремния; элюирующий раствор - 5 % метанол в метиленхлориде), получая 0,05 г белого аморфного твердого вещества (т.п. 110-113 С).
Выход: 44 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,86 (s, 1H), 7,75 (m, 3Н), 7,50-7,20 (m, 7H), 7,00 (m, 3Н), 6,46 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,13 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 5,96 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,60 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
ИК (неразбавленный тонкий слой): 3432, 3019, 2976, 1645, 1516, 1215, 756 см-1.
HR Масс-спектр для С36Н42N3O3S (МН+):
Расчет: 596,2947;
Обнаружено: 596,2939.
Анализ для C36H41N3O3S*0,32 CH2Cl2:
Расчет: С, 70,02; Н, 6,74; N, 6,75; S, 5,15;
Обнаружено: С, 70,03; Н, 6,74; N, 6,81; S, 5,24.

Пример 60

[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил- 4'-аза-5'-оксо-5'-(1'', 2'', 3'', 4'' -тетрагидроизохинолин-5''-ил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 58.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,42 (m, 10Н), 7,00 (m, 3Н), 6,28 (d, J =9,4 Гц, 1H), 5,95 (s, 1Н), 4,60 (m, 1Н), 3,95 (bs, ЗН), 2,80-3,20 (m, 7Н), 2,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9Н).
Анализ для C31H37N3O3*MeOH:
Расчет: С, 72,29; Н, 7,77; N, 7,90;
Обнаружено: С, 72,61; Н, 7,58; N, 7,61.

Пример 61
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(нафт-1''-ил)пентил]бензамид
К холодному раствору (О С) 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д в 2,0 мл диметилформамида добавляли 45 мг (0,26 ммол) нафталин-1-карбоновой кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина. Реакцию проводили в течение приблизительно 1 часа при 0 С и 16 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата. Полученную смесь промывали водой, высушивали над сульфа-том натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка, этот остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % метанол в нети-ленхлориде), получая 82 мг белого твердого веще-ства (т.п. 92-95 °С).
Выход: 63%.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,35 (br.s, 1H), 7,95-7,68 (m, 7Н), 7,62-7,30 (m, 10Н), 6,71 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,10 (d, 6,2 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 4,61 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (d, J=B. 9 Гц, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Анализ для С36Н36N2О3S;
Расчет: С, 74,97; Н, 6,29; N, 4,86;
Обнаружено: С, 75,13; Н, 6,45; N, 4,49.

Пример 62
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(индол-4''-ил)пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 кмол) соединения Подго-товки 25Д, 42 мг (0,26 ммол) названного соедине-ния Подготовки 32, 32 мг (0,23 ммол) HOВT, 45 мг (0,23 ммол) EDС и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтилами-на в 2,0 мл диметилформамида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % метанол в мети-ленхлориде), получая 43 мг белого твердого веще-ства (т.п. 109-110 С).
Выход: 35%.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,45 (br.s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,76 (m, 3Н), 7,57-7,23 (m, 10Н), 7,19-6,89 (m, 3Н), 6,24 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 4,63 (m, 1Н), 4,13 (m, 1Н), 3,51 (m, 2Н), 3,01 (m, 2Н), 1,49 (s, 9Н)
Анализ для C34H36N3O3S:
Расчет: С, 72,18; Н, 6,247 N, 7,43;
Обнаружено: С, 72,31; Н, 6,37; N, 7,22.

Пример 63
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(хинолин-5''-ил) пентbk] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 57, используя 0,060 г (0,15 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 42 мкл (0,38 ммол) N-метилморфолина и 0,074 г (0,38 ммол) названного соединения Подготовки 31 в 2 мл тетрагидрофура-на, получая 0,045 г белого твердого вещества.
Выход: 54 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,85 (m, 1H), 8,75 (m, 1Н), 8,75 (d, J=8,21 Гц, 1H), 8,07 (m, 2Н), 7,95 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,69 (dd, J=14, 3,09 Гц, 1H) 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
ИК (КВr): 3485, 3429, 3279, 3061, 2964, 1638, 1543, 1454, 1364, 1319, 1219, 1072, 806, 746 см-1.
HR Масс-спектр для С35Н36N3О3S (МН+):
Расчет: 578,2477;
Обнаружено: 578,2491.
Анализ для C35H35N3O3S*0,6H2O:
Расчет: С, 71,42; Н, 6,20; N, 7,14; S, 5,45;
Обнаружено: С, 71,44; Н, 6,16; N, 7,19; S, 5,41.

Пример 64
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1'', 2'', 3'', 4''-тетрагидрохинолин-5''-ил) пентил]бeнзамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 58, используя 0,023 г (0,36 ммол) цианборгидрида натрия, 0,041 г (0,07 ммол) названного соединения Примера 63 и 2 мл уксусной кислоты, получая 0,024 г белого аморфного твердого вещества.
Выход: 60%.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,88 (s, 1Н), 7,75 (m, 3Н), 7,42 (m, 6Н), 6,79 (t, J=7,73 Гц, 1Н), 6,54 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=8,15 Гц, 2Н), 6,10 (br. 1H), 5,91 (br.s, 1Н), 4,45 (m, 1Н), 4,05 (m, 1Н), 3,48 (m, 2Н), 3,24 (t, J=5,50 Гц, 2Н), 2,89 (m, 4Н) 1,85 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

ИК (KBr): 3450, 2972, 1638, 1618, 1591, 1512, 1454, 1309, 1119, 1134, 1086, 814, 698, 621 см-1.
HR Macc-спектр для C35H40N3O3S (МH+):
Расчет: 582,2790;
Обнаружено: 582,2792.

Пример 65
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(индолин-4''-ил)пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 42 мг (0,26 ммол) названного соединения Подготовки 32, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформамида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1,5% ме-танол в метиленхлориде), получая 12 мг белого твердого вещества (т.п. 83-84 °С)
Выход: 9%.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,99 (s, 1Н), 7,76 (m, 3Н), 7,69-7,23 (m, 10Н), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5,99 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,01 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C34H37N3O3S:
Расчет: С, 71,92; Н, 6,577 N, 7,40;
Обнаружено: С, 72,21; Н, 6,72; N, 7,26.

Пример 66
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2' -гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(хинолин-4''-ил)пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 45 мг (0,26 ммол) хи-нолин-4-карбоновой кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформамида. Не-очищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1,5 % метанол в метиленхлориде), получая 42 мг белого твердого вещества (т.п. 85-92 С).
Выход: 32 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,59 (s, 1Н), 8,33 (d, J=7,9 Гц. 1H), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (s, 1Н), 7,80-7,71 (m, 4Н), 7,69-7,25 (m, 8H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,51 (d, 6,2 Гц, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Анализ для C35H35N3O3S:
Расчет: С, 72,76; Н, 6,11; N, 7,27;
Обнаружено: С, 72,91; Н, 6,33; N, 7,36.

Пример 67
[2'R- (2'R*, 3'5*)] -N-т-Бутил-2-[2' -гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2'' -метил-3' -нитрофенил] пентил] бeнзамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 47 мг (0,26 тол) 2-метил-3-нитробензойной кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОBТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 ил (1,20 киол) триэтиланина в 2,0 мл диметилформамида. Неочи-щенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % мета-нол в метиленхлориде), получая 100 мг белого твердого вещества (т.п. 50- 81 °С).
Выход: 74 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,75 (m, 3H), 7,65-7,25 (m, 9H), 7,10 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5,97 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (In, J=6,3 Гц, 2H), 3,03 (dd, J=13,3, 10,2 Гц, 1H), 2,28 (dd, J=13,5, 2,8 Гц, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Анализ для С33Н35N3O5S:
Расчет: С, 67,67; Н, 6,027 N, 7,17;
Обнаружено: С, 67,837 Н, 5,93; N, 7,05.

Пример 68
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (3'' -нитро-6''-метилфенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 47 мг (0,26 ммол) 2-метил-5-нитробензойной кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDС и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформамида. Не-очищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % мета-нол в метиленхлориде), получая 102 мг белого твердого вещества (т.п. 85- 88 °С).
Выход: 75 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  8,17 (s, 1H), 5,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,59-7,22 (m, 10Н), 6,71 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,03 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 5,9 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,45 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,03 (dd, J=13,3, 9,61 Гц, 1H), 2,9 (dd, J=13,3, 3,72 Гц, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Анализ для C33H35N3O5S:
Расчет: С, 67,67; Н, 6,027 N, 7,17;
Обнаружено: С, 67,92; Н, 6,22; N, 7,02.

Пример 69

[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил- тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1'' -N(метил) индол-4''-ил) пентил] бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 46 мг (0,26 ммол) 1-N-метил-4-карбоновокислого индолина, 32 мг (0,23 ммол) НОBТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформамида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 1 % мета-нол в метиленхлориде), получая 42 мг белого твер-дого вещества (т.п. 86-89 С).
Выход: 31 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,88 (s, 1H), 7,79-7,65 (m, 3Н), 7,53-6,95 (m, 13Н), 6,22 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 5,99 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Анализ для C35H35N3O3S:
Расчет: С, 72,51; Н, 6,43; N, 7,25;
Обнаружено: С, 72,83; Н, 6,51; N, 7,15.

Пример 70
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2 -ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'', 4'' -дигидроксифенил) пентил]бензамид

Названное соединение получали в соответ-ствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поименованного соединения Подготовки 25Д, 44 мг (0,26 ммол) по-именованного соединения Подготовки 33В, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформа-мида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2,5 % метанол в метиленхлориде), получая 76 мг бело-го твердого вещества (т.п. 121-123 °С).
Выход: 58 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,89 (s, 1Н), 7,75 (m, 2Н), 7,55-7,22 (m, 10Н), 6,85 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,72 (m, 2Н), 6,61 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 6,50 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,12 (dd, J=13,1, 10 Гц, 1H), 2,87 (dd, J=13,1, 3,1 Гц, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Анализ для C33H36N2O5S:
Расчет: С, 69,21; Н, 6,34; N, 4,89;
Обнаружено: С, 69,43; Н, 6,72; N, 41,72.

Пример 71
[2'R- (2'R*, 3'S*)] -N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3''-гидроксифенил)пентил]- бензамид

Желаемое названное соединение получали в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поимено-ванного соединения Подготовки 25Д, 45 мг (0,26 ммол) 2-хлор-4-аминобензойной кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформа-мида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 2 % метанол в метиленхлориде), получая 92 мг белого твердого вещества (т.п. 102-104 °С).
Выход: 69 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,88 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,61-7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J=7,8 ГЦ, 1H), 6,06 (d, J=6,1 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Анализ для C32H34ClN3O3S:
Расчет: С, 66,71; Н, 5,95; N, 7,29;
Обнаружено: С, 66,92; Н, 5,97; N, 7,16.

Пример 72
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2-[2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-5''-гидроксифенил) пентил]бензамид

Желаемое названное соединение получали в в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поимено-ванного соединения Подготовки 25Д, 47 мг (0,26 ммол) поименованного соединения Подготовки 29Б, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 40 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диме-тилформамида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 3 % метанол в метиленхлориде), получая 86 мг белого твердого вещества (т.п. 104-106 °С).
Выход: 67 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,85 (s, 1Н), 7,72 (m, 3Н), 7,60-7,22 (m, 9Н), 6,92 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,50 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Анализ для C33H37N3O3S:
Расчет: С, 71,32; Н, 6,71; N, 7,56;
Обнаружено: С, 71,567 Н, 6,76; N, 7,52.

Пример 73
[2'R- (2'R*, 3'S*)]-N-т-Бутил-2- [2'-гидрокси-3'-нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3''-гидрокси-4''-аминофенил) пентил]бензамид

Желаемое названное соединение получали в в соответствии с методикой, детально описанной в Примере 61, используя 100 мг (0,23 ммол) поимено-ванного соединения Подготовки 25Д, 40 мг (0,26 ммол) 3-гидрокси-4-аминобензойной кислоты, 32 мг (0,23 ммол) НОВТ, 45 мг (0,23 ммол) EDC и 0,16 мл (1,20 ммол) триэтиламина в 2,0 мл диметилформа-мида. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (элюирующий раствор - 3 % метанол в метиленхлориде), получая 43 мг белого твердого вещества (т.п. 119-122 °С).

Выход: 34 %.
1Н ЯМР (CDCl3):  7,91 (s, 1Н), 7,75 (m, 2Н) 7,60-7,20 (m, 10Н), 6,96 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,55 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Анализ для С33Н35N3О4S:
Расчет: С, 68,92; Н, 6,33; N, 7,53;
Обнаружено: С, 69,12; Н, 6,57; N, 7,32.

Реакционная схема III демонстрирует струк-туры соединений в приведенных ниже примерах 74 (А-М).


Пример 74
Пример А
N-(Бензилоксикарбонил-3-(2-тиeнил)-D,L-аланин

В колбу емкостью 500 мл помещали 3,0 г 3-(2-тиенил)-D,L-aланинa (оптически активный матери-ал в L-форме выпускается фирмами Aldrich или SIGMA и может применяться для получения опти-чески активного продукта) в смеси, состоящей из 75 мл H2О и 60 мл диоксана, и к ним добавляли 5,6 г К2CO3, с последующим добавлением 2,85 мл кар-бобензилоксихлорида. Смесь быстро перемешива-ли в течение 1 часа. ТСХ (21/7/7/9, EtoAc/AcOH /CH3CN/ Н2O) показала, что исходный материал реакции исчерпан. Наблюдали появление нового продукта с более высоким значением Rf. Диоксан упаривали и водный слой промывали Et2O (75 мл). Водный слой смешивали с CH2Cl2 (150 мл) и значе-ние его рН подводили к 2,0 с помощью 5 н НСl. Желаемый N-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил) -D,L-аланин экстрагировали с помощью СН3Сl2. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 5,05 г желаемого N-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-D,L-аланина (выход 98 %).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,37 (m, 5Н), 7,18 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,95 (m, 1Н), 6,63 (m, 1Н), 5,35 (d, J=8 Гц, 1М), 5,15 (s, 2Н), 4,7 (m, 1H) и 3,4 (m, 2H).
Пример Б
N-(Бензилоксикарбонил)-3-(2-тиeнил)-L-аланин-т-бутиламид

В колбу емкостью 500 мл помещали 8,06 г по-именованного соединения Примера А, N-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиенил)-L-аланина в 130 мл THF. Соединение охлаждали до О °С. В колбу добавляли N-метилморфолин (4,23 мл) с последующим добавлением в течение двух минут изобутилхлорформиата (4,04 мл). Смесь перемеши-вали в течение 15-20 минут, после чего к ней до-бавляли 3,74 мл т-бутиламина. Охлаждение убира-ли и смесь перемешивали при комнатной темпера-туре в течение двух часов. Смесь упаривали на роторном испарителе и остаток растворяли в эти-лацетате. Остаток промывали последовательно H2О, НСl и насыщенным раствором NаНСО3. Орга-ническую фазу отделяли, высушивали над Na2SO3, фильтровали и концентрировали до состояния мас-ла. Масло растворяли в 100 мл горячего гексана и охлаждали в рефрижираторе в течение ночи, полу-чая твердое вещество. Гексан декантировали, по-сле чего осадок высушивали, получая 9,25 г твер-дого N-(карбобензилокси)-3-(2-тиенил)-L-аланин-т-бутиламида (выход 97 %).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,37 (s, 5Н), 7,2 (d, J=4 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J=4Гц, 8 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=4 Гц, 1Н), 5,52 (m, 2H), 5,12 (s, 2Н), 4,27 (m, 1H), 3,27 (m, 2H) и 1,23 (s, 9Н).

Пример В
N-т-Бутил-5-бензилоксикарбонил-(4, 5, 6, 7) -тетрагидро-тие-но[3,2-с]пиридин-6S-N-т-бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 50 мл помещали 500 мг по-именованного соединения Примера Б, N-(бензилоксикарбонил)-3-(2-тиeнил)-L-аланин-т-бутиламида в 12 мл 1,1,2 трихлорэтана. К содер-жимому колбы добавляли 2 мл TFA с последующим добавлением 2 мл диметоксиметана. Смесь кипяти-ли с обратным холодильником, контролируя про-хождение реакции с помощью ТСХ каждые пять минут. По истечении 15 минут ТСХ показала, что исходный материал реакции исчерпан. По получе-нии в основном желаемого продукта, нагреваниe убирали и содержимое колбы выливали в 30 ил Н2О, содержащей 3,5 г К2СО3 и 40 мл CH2Cl2. Про-дукт переносили в делительную воронку, органи-ческую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до состояния мас-ла. Продукт очищали флэш-хроматографией, ис-пользуя 25 г (SiO2) и 3 % EtOAc /СН2Сl2. В результа-те получали 357 мг N-т-бутил-5-бензилоксикарбонил (4,5,6,7)-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридин-6S-N-т-бутилкарбоксамида (выход 69 %).
Соблюдение интервала времени в пятнадцать минут от начала дефлегмации до удаления источ-ника нагревания и немедленное последующее сме-шивание очень важны для избежания побочных реакций.
1Н ЯМР (300 МГц, d6 ДМСО):  7,35 (m, 7Н), 6,83 (m, 1H), 5,15 (m, 2Н), 4,98 (m, 1H), 4,35 (m, 2Н), 3,10 (m, 2H) и 1,10 (s, 9H).
Масс-спектр: m/е 372 (М+)


Пример Г
[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*)]-N-(Бензилоксикарбонил)-октагидротиено[3, 2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид

В сосуд для гидрирования под высоким давле-нием помещали поименованное соединение Приме-ра В, N-т-6утил-5-бензилоксикарбонил- (4,5,6,7)-тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-6S-N-т-бутилкарбоксамид (10,5 г), и 105 г 5 % палладия на угле в 1100 мл THF и 525 мл EtOH. Смесь помеща-ли в атмосферу Н2 (3000 psi) при 80 °С на 24 часа. Реакционную смесь охлаждали, катализатор от-фильтровывали и промывали 20 % МеОН/СНСl3. Органические фазы объединяли и концентрировали до состояния неочищенного масла. Масло раство-ряли в СН2Сl2 и подвергали флэш-хромотографии на 250 г (SiO2), элюируя 2 % MeOH/CH2Cl2. Желае-мый цис-изомер (основной) в результате хромато-графии получается в очищенном виде с небольшой примесью минорного изомера. Эту смесь перекри-сталлизовывали, растворяя в 1,5 мл МеОН, добав-ляя 20 мл Еt2О, с последующим добавлением 120 мл гексана, после чего смесь помещали в рефриже-ратор на ночь. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали холодным гексаном и высушивали под вакуумом, получая 2,54 г цис-изомера [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*)]-N-(бензилоксикарбонил) октагидротиено [3,2-с] пи-ридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (выход 24 %).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,37 (s, 5Н), 6,0 и 5,5 (br.s, 1H), 5,18 (br.s, 2Н), 4,22 (m, 2Н), 3,40 (m, 1Н), 2,87 (m, 3Н), 2,48 (m, 1H), 2,15 (m, 2Н), 1,70 (m, 1H) и 1,15 (br.s, 9 H)
Mасс-спектр: m/е 377 (M+ +l).

Пример Д
[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*)] -Октагидротиено[3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 100 мл помещали 2,41 г по-именованного соединения Примера Г, [6S-(6R*, 3аS*, 7aR*)]-N-(бензилоксикарбонил) -октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида в 12 мл смеси 1:1 CH3CN/CH2Cl2. К раствору добавляли первую пор-цию триметилсилилиодида (TMSI) (1,9 мл) и пере-мешивали в течение 10 минут. Затем добавляли) вторую порцию TMSI (0,94 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли третью порцию TMSI (0,48 мл) и перемешивали в течение 30 минут. ТСХ (5 % EtOAc/СН2Сl2) показала, что исходный мате-риал реакции исчерпан. Реакционную смесь раз-бавляли 30 кл диэтилового эфира, 40 мл Н2О и 6 мл 1 н НСl. Cлой эфира отделяли и промывали 15 мл 0,1 н НСl. Объединенные эфирные слои отбрасыва-ли, а водные промывки объединяли. К ним добав-ляли насыщенный раствор NaHCO3, для подведе-ния рН водного слоя до 8. Водный слой экстраги-ровали дважды 200 мл СH2Cl2, органические слои объединяли и высушивали над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали, получая 1,3 г (выход 84 %) желаемого [6S-(6R*,3аS*, 7аR*)]-октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):  6,43 (s, 1Н), 3,22 (m, 2Н), 2,95 (m, 4Н), 2,17 (m, 3Н), 2,0 (m, 1H), 1,55 (m, 2H) и 1,32 (s, 9H).
[]D (EtON) = -179,1° (при 25 °C).
Пример Е
[6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2-Гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил] -октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 100 мл помещали 1,45 г [1'R-(1'R*, 1S*)]-1-[(1'-N- (бензилоксикарбонил) амино-2'-(фенилтио)этил] оксирана (полученного после Подготовки 8Д, [1'R- (1'R*, 1S*)] -1- [(1'-N (бензилоксикарбонил) амино-2'-(фенилтио)этил]оксиран может также быть получен как показано в Примере Н ниже)) и 1,07 г поимено-ванного соединения Примера 75, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*)]oктaгидротиено[3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида в 30 мл EtOH и смесь нагрева-ли до 65 С в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали до состояния пены и очищали на хроматотроне (4000 микронная пластина), элюи-руя 1 % MeОН/СH2Cl2. Нужные фракции концен-трировали, получая 1,8 г желаемого [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2-гидрокси-4-фенилтио-3-(6ензоксикарбонил) -аминобутил]-октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида. Не-сколько фракций в начале разделения, содержащих смесь веществ, объединяли, получая 326 мг смеси, которую снова очищали хроматографически в тех же самых условиях на 2000 микронной пластине. В результате получали дополнительные 228 мг же-лаемого [6S-(6R*, 3аS*, 7аR*, 2'S *, 3'S*)]-5-[2-гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-амино6утил] октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида. Общий выход полученного [6S-(6R*, 3аS*, 7аR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2 -гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил) аминобутил] -октагидротиено [3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида составил 80,5%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,30 (m, 10Н), 5,80 (m, 2H), 5,08 (АВ, 2Н), 3,95 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 3,17 (m, 3Н), 2,90 (m, 2Н), 2,67 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,98 (m, 4H) и 1,30 (s, 9H).

Пример Ж
[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2-Гидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил] -октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкар-боксамид


В колбу емкостью 100 мл помещали 1,8 г по-именованного соединения Примера Е, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2-Гидрокси-4-фенилтио-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]октагидротиeно [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида в 10 мл каждого из СH2Cl2 и CH3CN. К раствору добавляли первую порцию (TMSI) (1,14 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли вторую порцию TMSI (0,72 мл) и перемешивали в течение 10 ми-нут.) Добавляли третью порцию TMSI (0,24 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли 40 мл Et2O и выливали в 30 мл 0,1 н НСl и 60 мл Еt2О. Этанольный слой отделяли и отбрасывали. Водный слой подщелачивали насы-щенным раствором NаНСО3 и экстрагировали СH2Cl2 (2 X 100 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO2, фильтровали и концен-трировали, получая 1,18 г [6S-(6R*, 3аS*, 7аR*, 2'S*, 3'S*)] -5-[2-гидрокси-4-фенилтио-3-аминобутил] октагидротиено [3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (86 % выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3,):  7,38 (m, 2Н); 7,28 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,23 (s, 2Н); 3,65 (s, 1H); 3,28 (m, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,05 (m, 4H); 1,80 (m, 3H) и 1,32 (s, 9H).
ИК (CHCl3): 3430; 3005; 2973; 1670; 15147 14567 1366 и 1090 см-1.
Масс-спектр: m/е 437 (М+).

Пример З
[6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -октагидротиено [3,2-с] пиридин-e-N-т-бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 25 мл помещали 40 мг по-именованного соединения Примера Ж, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5-[2-гидрокси-4- фенилтио-3-аминобутил]-октагидротиено[3,2с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида, 14 мг 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты и 12,6 кг НОВТ в 2 мл THF и реакционную смесь охлаждали до -10 С. К смеси добавляли DCC (18,7 мг), нагревали до ком-натной температуры и перемешивали в течении 85 часов. Реакционную смесь разбавляли 2 мл Et2O и фильтровали через хлопковую набивку, фильтрат концентрировали и остаток элюировали на хро- матотроне (2000 микронная пластина) с помощью 3 % МеОН/СНСl3. Желаемые фракции концентри-ровали, получая 44 мг [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил)пентил]-октагидротиена [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (выход 85 %).

Пример И
[6Ы-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометнл-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкарбоксамида соль метансульфоновой кислоты

В колбу емкостью 50 мл помещали 330 мг по-именованного соединения Примера 3, [6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'- гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"- гид-роксифенил) пентил] -октагидротиено [3,2-с] пири-дин-6-N-т-6yтилкарбоксамида в смеси CH2Cl2/CH3CN (4мл/2мл), и к нему, используя мик-ролитровый шприц, добавляли 37,5 ил МеSO3Н. Смесь становилась непрозрачной. Ее разбавляли 1 мл CH2Cl2, добавляли Et2O и гексан и концентриро-вали. Остаток с гексаном и концентрировали два раза, получая 385 мг желаемой соли метансульфо-новой кислоты [6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)) -2-(2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]-октагидротиено [3,2 -с]пиридин-e-N-т-бутилкарбоксамида (выход 100 %).

Пример К
[6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)] -5- [2-Гидрокси-4-феннл-3-(бензилоксикарбонил) -аминобутил]-октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 50 мл помещали 145 мг [1'S-(1'R*, 1R*)]-1-[(1'-N- (бензилоксикарбонил)амино-2'-(фенил)этил] оксирана (может быть получен также как и в Реакционной схеме А (шаги от 1 до 5), приведенной ниже) и 118 мг поименованного со-единения Примера Д, [6S-(6R*, 3aS*, 7аR*)]-октагидротиено[3,2-с]пиридин -6-N-т-бутилкарбоксамида, в виде смеси энантиомеров в 3 мл EtON. Смесь нагревали до 65 °С и выдерживали при этой температуре в течение 20 часов. Далее реакционную смесь концентрировали и неочищен-ный остаток очищали с помощью хроматотрона на 2000 микронной пластине, элюируя 1 % МeОН/СНСl3 и получая 98 мг [6S(6R* 3аS*, 7aR* 2'S* 3'R*)] -5- [2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил] октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (выход 37 %) и 109 мг диастереомера 6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)]-5-[2-гидрокси-4-фенил-3- (бензоксикар-бонил)-аминобутил] октагидротиено [3,2-с] пири-дин-6-N-т-бутилкарбоксамида.
Использование существенно энантиомерно чистого (6S-(6R*, 3аS*, 7aR*)] -октагидротиено[3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида вместо [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*)]-октагидротиено[3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида в виде смеси энантиомеров должно приводить к более высокому выходу [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R )]-5-[2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]-октагидротиено [3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида. (Cм., например. Пример Е, выше.)


Пример Л
[6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)]-5-[2-Гидрокси-4-фенил-3-аминобутил]-октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т- бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 25 мл помещали 85 мг по-именованного соединения Примера К, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)]-5-[2-гидрокси-4-фенил-3-(бензоксикарбонил)-аминобутил]октагидротиено [3,2-с]пиридин-6-N-т-6утилкарбоксамида в смеси CH3CN/CH2Cl2. К раствору порциями в 56, 34 и 11 микролитров соответственно, каждые десять минут добавлялии TMSI и перемешивали в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли Et2O (5 мл) и выливали в 15 мл 1 н НСl и Et2O (20мл). Органическую фазу отделяли и отбрасывали. Водный слой обрабаты-вали 30 мл насыщенного раствора NаНСО3 и экс-трагировали СH2Cl2 (2 X 50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и кон-центрировали до состояния масла, которое кри-сталлизовали, получая 64 мг [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S , 3'R)]-5-[2-гидрокси-4-фенил-3-аминобутил]- октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (выход 100%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,28 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (m, 5H), 1,83 (m, 2H) и 1,35 (s, 9H).

Пример M
[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил]-октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид

В колбу емкостью 25 мл помещали 64 мг по-именованного соединения Примера Л, [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)]-5-[2-гидрокси-4-фенил-3-аминобутил]-октагидротиено[3,2-с]пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида, 24 мг 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (получена методом, из-ложенным в Подготовке 23В) и 22 мг НОВТ*Н2О в 2 мл THF и смесь охлаждали до -10 С. После этого к смеси добавляли DCC (32 мг), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 часов. Реакционную смесь разбавляли 2 мл Еt2О, фильтровали через хлопковую набивку, фильтрат концентрировали и остаток элюировали на хрома-тотроне (2000 микронная пластина) градиентом от 1,5 % МеОН/СНСl3 до 4% MeОН/СHCl3. Нужные фракции концентрировали, получая 72 кг [65-(6R*, 3aS*, 7aR *, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-охо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -октагидротиено (3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамида (выход 85 %).

Пример 75
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида соль метансульфоновой кислоты

Это соединение получали также как в Приме-ре 23, за исключением того, что пункты Подготовки 8А и 8Г были изменены, как изложено ниже в пунк-те (1) и, кроме этого, был добавлен изложенный ниже этап образования соли (2).
(1)
В колбу емкостью 2 л добавляли Ph3P (109,6 г) в 500 мл СН2Сl2 и смесь охлаждали до -70 С. К смеси по каплям в течение 25 минут добавляли раствор диэтилазидодикарбоксилата (66 мл) в 60 мл ТHF. По истечении 25 минут к смеси по каплям в течение 45 минут добавляли раствор N-карбобензилокси-L-серина (100 g) в 400 мл THF и позволяли смеси нагреться в водяной бане до ком-натной температуры в течение двух часов. После этого к смеси добавляли 150 мл THF. В другой колбе раствор тиофенола (46 г) в 1 л THF охлажда-ли в ледяной бане до О °С и обрабатывали порция-ми измельченного NaH (10 г), получая вязкий рас-твор. По прошествии одного часа к раствору тио-лата в течение 30 минут добавляли по каплям, ис-пользуя капельную воронку, неочищенный раствор лактона. Через 12 часов отфильтровывали белый осадок, который промывали THF. Твердое веще-ства растворяли в 0,4 н NaHSO4 и EtOAc, разделяли фазы и органический слой промывали солевым раствором, высушивали и упаривали, получая 85 г 2R-2-N-(бензилоксикарбонил) амино-3-фенилтиопропановой кислоты в виде вязкого мас-ла.
Первоначально полученное твердого веще-ство, по-видимому, является натриевой солью же-лаемого продукта. Таким образом, выход реакции и простота выделения могут быть улучшены путем выделения непосредственно натриевой соли.
Неочищенный хлоркетон 3R-1-хлор-2-оксо-3-N-(бензилоксикарбонил)амино-4-фенилтиобутан (16,87 г, 46,4 ммол) добавляли к 1 л абсолютного EtOН и 200 мл THF и раствор охлаждали в СО2-ацетоновой бане (Твн = -78), после чего к нему по каплям добавляли в течение 1 часа раствор NaBH4 (2,63 г, 69,5 ммол) в 200 мл абсолютного EtOН (Твн < -75°С). Анализ с помощью ТCX, проведенный по окончании добавления, показал, что реакция про-шла полностью. Реакционную смесь разбавляли 300 мл эфира и реакцию останавливали медленным добавлением 0,4 N NaHSO3 с перемешиванием, которое вызывало выделение газа. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении для удаления большей части EtOН и в нее добавляли дополнительное количество воды. Смесь экстраги-ровали эфиром, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали, получая 15,7 г бело-ватого твердого вещества. Этот материал растира-ли в порошок с кипящим гексаном (300 мл) и гексан тщательно декантировали в горячем состоянии. Данную процедуру повторяли 10 раз (каждый раз в 300 мл), получая 10,35 г беловатого твердого веще-ства (один чистый изомер по данным ТСХ). Филь-трат гексана концентрировали, получая 6 г белого твердого вещества, которое откладывали. Растер-тое в порошок твердое вещество нагревали в 50 мл СH2Cl2 и примерно 6 мл гексана и фильтровали в горячем виде. Прозрачному раствору позволяли охладиться до 25 °С, после чего его помещали в морозильник. Полученное твердое вещество филь-тровали и промывали с гексаном, получая 7,157 г белого твердого вещества. Фильтрат объединяли с гексановым фильтратом, полученным ранее, и не-очищенным продуктом, полученным при проведе-нии двух мелкомасштабных экспериментов (по 500 мг исходного кетона в каждом), и объединенный материал хроматографировали на SiО2 (система растворителей от 2:1 гексан-эфир до 1:1 гексан-эфир, насыщенных СН2Сl2), получая дополнитель-но 2,62 г продукта. Общее количество полученного чистого изомера [2S-(2R*, 3S*)]-1-хлор-2-гидрокси-3-N-(бензилоксикарбонил) амино-4-фенилтиобутана составило 10,31 г (выход 50% исходя из кислоты).
[]D = -63, 6° (c=1, MeOH).
(2)
Образование соли

[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамид (3,34 г) растворяли в 30 мл МеОН и 30 мл CH2Cl2 и к раствору по кап-лям добавляли раствор метансульфоновой кислоты (596 мг) в 10 мл СH2Cl2. По прошествии 10 минут реакционную смесь концентрировали до состояния пены. Неочищенную соль растворяли в 5 мл THF и медленно добавляли к смеси, состоящей из 175 мл этилового эфира и 25 мл гексана, с перемешивани-ем до получения мелкой суспензии. Суспензию охлаждали в морозильнике, фильтровали в холод-ное состоянии и промывали несколько раз этило-вым эфиром с последующим высушиванием в ваку-умной печи, получая 3,75 г (96 %) соли метансуль-фоновой кислоты [3S(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил -3''- гидроксифенил)пентил] -декагидроизохинолин-3-N-т-6утилкарбоксамида в виде белого порошка.

Пример 76
3-(Бисбензоксифосфинил)окси-2-метилбензойная кислота


К охлажденному (0 °С) перемешиваемому раствору, содержащему 706 мг (4,67 ммол) 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты в 30 мл пири-дина добавляли по каплям в течение 5 минут 10,3 мл (10,21 ммол) 1,0 м раствора гексаметилдисали-цида лития. После перемешивания в течение 5 ми-нут к смеси одной порцией добавляли 3,0 г (5,57 ммол) тетрабензилпирофосфата и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в те-чении 30 минут. Реакционную смесь концентриро-вали и остаток распределяли между 2,5 н НСl (200 мл) и смесью 50/50 этилацетат/гексан (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды раствором этилацетат/гексан в отношении 50/50. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия, очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (элюирование градиентом - 50-70% этилацетат/ гексан/2% уксусная кислота) дала 910 мг светло-желтого масла, которое представля-ет собой 3-(бисбснзоксифосфинил)окси-2-метилбензойную кислоту.
Выход: 47 %
1Н ЯМР (CDCl3):  2,49 (s, 3Н), 5,14 (d, J=8,60 Гц, 4Н), 7,10-7,40 (m, 11Н), 7,48 (d, J=8,09 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,80 Гц, 1Н).
ИК (СНСl3): 3700-2350 (br), 1700, 14S7, 1382, 1273, 1240, 1179, 1052, 1034, 1023, 1001, 966, SBI, 851 см-1.
Масс-спектр: (FD): m/e 413 (М+, 100).

Пример 77
[3S-(3R*, 4aR*, SaR* 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пентил] де-кагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид


К охлажденному (-10 С) раствору, содержа-щему 95 мг (0,23 ммол) поименованного соедине-ния Примера 76, 3-(бисбензоксифосфинил)окси-2-метилбензойной кислоты, 92 мг (0,23 ммол) [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'-фенил] бутилдекагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида (см. например Подготовку 1Б) и 31 мг (0,23 ммол) НОBТ в 5 мл безводного ТHF добавляли одной порцией 48 мг (0,23 ммол) DCC. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре реакционную смесь раз-бавляли этилацетатом и фильтровали через хлоп-ковую набивку. Полученный фильтрат дважды экстрагировали насыщенным карбонатом натрия, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка продукта радиальной хроматографией (2 мм пластина; элюирующий раствор - 2,5-5% градиент метанола в метиленхло-риде) дала 1,00 мг белой пены, которая представ-ляет собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S , 3'R*)]-2- [2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пентил] -декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид.
Выход: 52%
1Н ЯМР (CDCl3):  1,13 (s, 9Н), 1,14-2,10 (m, 15H), 2,23-2,36 (m, 2Н), 2,50-2,70 (m, 2Н), 2,92-3,05 (m, 2Н), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,30-4,10 (m, 2H), 4,52-4,62 (m, 1H), 5,03-5,13 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,51 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,60 Гц, 1H), 7,02 (t, J=8,10 Гц, 1Н)
ИК (СHCl3): 3690, 3600-3100 (133-), 3009, 2929, 2866, 1672, 1603, 1513, 1456, 1368, 1277, 1239, 1182, 1037, 1023, 1001, 967, 880 cм-1
Macс-спектр (FD): m/e 796 (M+, 100).
Анализ для C46H58N3О7P1:
Расчет: С, 69,417 Н, 7,34; N, 5,28.
Обнаружено: С, 69,57; Н, 7,33; N, 5,20.

Пример 78
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2- [2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5' -оксо-5'-(2''-метил-3''-гидрокснфенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида 3"-однозамещенный фос-фат

Смесь 86 мг (0,108 ммол) поименованного со-единения Примера 77 , [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида и 23 мг 10% палладия на угле в 16 мл метанола перемешивали под одной атмо-сферой водорода в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая 61 мг белого твердого вещества, которое представляет собой 3"-однозамещенный фосфат [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3"-гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида.
Выход: 96 %
1Н ЯМР (Метанол-d4):  1,32 (s, 9Н), 1,33-2,21 (m, 14Н), 2,60, 2,75 (m, 1H), 3,18-3,49 (m, 5Н), 3,56-3,70 (m, 1Н), 3,95-4,35 (m, 3Н), 5,47 (s, 1H), 6,71 (d, J=7,26 Гц, 1Н), 7,02 (t, J=8б24 Гц, 1Н), 7,15-7,35 (m, 5Н), 7,40 (d, J=8,18 Гц, 1Н).
ИК (КВr): 3800-2400 (br), 1673, 1545, 1456, 1395, 1368, 1222, 1185, 1077, 942, 857, 792 см-1.
Масс-спектр (FAB): m/е 616,3 (М+, 100).

Пример 79
[3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пен-тил] декагидроизохинолин-3-N-т- бутилкарбок-самид

К охлажденному (0 С) перемешиваемому раствору, содержащему 476 мг (1,16 ммол) поиме-нованного соединения Примера 76, 3-(бисбензоксифосфинил)окси-2-метилбензойной кислоты, 500 мг (1,16ммол) (3S-(3R*, 4аR*, 8аR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'-(фенил)тио] бутилдекагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида (см. например, Подготовку 8Ж или Подготовку 8Ж с модификациями Подготовки 8А и 8Г как в Примере 75), 352 мг (3,48 ммол) три-этиламина и 166 мг (1,23 ммол) НОВТ в 8 мл без-водного THF, добавляли одной порцией 254 мг (1,23 ммол) DCC. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли эти-лацетат и фильтровали через хлопковую набивку. Полученный фильтрат дважды экстрагировали насыщенным карбонатом натрия, промывали соле-вым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка продукта радиальной хромато-графией (6 мм пластина; элюирующий раствор - 30 % градиент этилацетата в гексане) дала 644 мг белой пены, которая представляет собой [3S-(3R*, 4аR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2-[2'-гидрокси-3'-фeнилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пентил] дека-гидроизохинолин-3-N-т-6утилкарбоксамид.

Выход: 67%.
1Н ЯМР (CDCl3):  1,04 (s, 9Н), 1,15-2,61 (m, 19Н), 2,89-3,00 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 5,00-5,20 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 7,10-7,55 (m, 19H).
ИК (CHCl3): 3600-3150 (br), 3010, 2975, 2929, 2867, 1670, 1517, 1457, 1440, 1368, 1277, 1239, 1082, 1035, 1025, 1001, 968, 879 см-1.
Масс-спектр (FAB): 828,4 (M+, 100).
Анализ для C46H58N3О7S1P1:
Расчет: С, 66,73; Н, 7,06; N, 5,07; S, 3,87.
Обнаружено: С, 66,56; Н, 7,29; N, 4,82; s, 3,62.

Пример 80
[3S-(3R*, 4aR*, SaR* 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-Гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] декагидронзохи-нолин-3-N-т-бутилкapбoкcaмида 3"-однозамещенный фосфат гидрохлорид

Смесь, содержащую 505 мг (0,61 ммол) поиме-нованного соединения Примера 79 , [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-[2''-метил-3''-(бисбензоксифосфинил) оксифенил) пентил] дека-гидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида и 500 мг 10 % палладия на угле в 20 мл метанола пере-мешивали под одной атмосферой водорода в тече-ние 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая 380 мг неочищенного продукта, которой очищали с по-мощью ВЖХ (колонка Waters Nova Pack C18 RCM (40x10 см); скорость потока 40 мл/мин; элюирую-щий раствор - 45% (1% НСl) вода, 15 % ацетонит-рил, 40% метанол), получая 230 мг белой пены, которая представляет сoбой 3"-однозамещенный фосфат [3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"- гидроксифенил)пентил] декагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамида.
Выход: 58 %
1H ЯМР (Метанол-d4):  1,10-2,30 (m, 25Н), 2,39 (s, 3Н), 2,95- 3,65 (m, 4Н), 3,90-4,25 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 7,99 (s, 1H).
ИК (KBr): 3700-2100 (br), 1674, 1547, 1458, 1440, 1395, 1366, 1241, 1132, 1074, 1025, 966, 867 cм-1.
Macс-спектр (FAB): m/e 648,3 (M+ +1, 100).
Анализ для C32H41N3O9S1Cl1P1:
Расчет: С, 53,37; К, 7,14; N, 5,83.
Обнаружено: С, 53,44; Н, 6,76; N, 5,84.

Пример 81
3- (Ацетил) гидрокси-2-метилбензойная кисло-та

К гетерогенному раствору, содержащему 3,06 г (30 ммол) уксусного ангидрида и 1,53 г (10 ммол) з-гидрокси-2-метилбензойной кислотй добавляли одну каплю концентрированной серной кислоты. Смесь нагревали при помощи heat gun в течение 2 мин и затем выливали в 14 мл холодной воды. По-лучившийся в результате осадок собирали с помо-щью вакуумного фильтрования, промывали два-жды водой и высушивали в течение ночи в вакуум-ной печи. Перекристаллизация из 20% этилацета-та/гексана (7 мл) дала 595 мг белого твердого ве-щества, представляющего собой 3-( ацетил) гид-рокси-2-метилбензойную кислоту.
Выход: 31 %
ИК (CHCl3): 3700-2300 (br), 1765, 1698, 1460, 1404, 1372, 1299, 1273, 1172, 1081, 1041, 1012, 933, 913, 865, 823 см-1
Масс-спектр: (FD): m/e 194 (M+, 100).

Пример 82
[3S- (3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-Гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-(ацетил) гидроксифенил) пентил] декагид-роизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид

К охлажденному (-10 С) перемешиваемому раствору, содержащему 34 мг (0,174 ммол) поиме-нованного соединения Примера 81, 3-(ацетил) гид-рокси-2-метилбензойной кислоты, 70 мг (0,174 ммол) [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-амино-2'- гидрокси-4'-фенил] бутилдекагидроизохинолин-3-N-т-6утилкарбоксамида и 24 мг (0,174 ммол) НОBТ в 3 мл безводного THF добавляли одной порцией 36 мг (0,174 ммол) DCC. После перемеши-вания в течение 2 дней при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через хлопковую набивку. Получен-ный фильтрат экстрагировали один раз насыщен-ным карбонатом натрия, один раз солевым раство-ром и высушивали над сульфатом натрия. Очистка продукта с помощью радиальной хроматографии (1 мм пластина; элюирующий раствор - 0-5% гра-диент метанол/метиленхлорид) дала 65 мг белой пены, представляющей собой [3S-(3R*, 4аR*, 3aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-(ацетил) гидроксифенил) пен-тил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид.

Выход: 65 %
1Н ЯМР (CDCl3):  1,15 (s, 9Н) 1,16-2,37 (m, 21H) 2,50-2,70 (m, 2Н), 2,93-3,05 (m, 2Н), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,99- 4,10 (m, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,64 (d, J=8,45 Гц, 1H), 6,91 (d, J=7,47 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=7,57 Гц, 1Н), 7,11 (t, J=7,75 Гц, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H).
ИК (CHCl3): 3700-3100 (br), 3008, 2929, 2865, 1762, 1671, 1604, 1514, 1455, 1394, 1368, 1303, 1277, 1175, 1121, 1082, 1047, 910 см-1
Macс-спектр: (FD): m/e 578 (M+, 100).

Пример 83

К холодному раствору (0 С), содержащему 35 мг (0,061 ммол) поименованного соединения При-мера 82, [3S-(3R*, 4aR*, 8аR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''- (ацетил) гидроксифенил) пентил] -декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида в 2 мл безводного метиленхлорида, добавляли по каплям 128 микролютров (0,064 ммол) 0,514 рас-твора метансульфоновой кислоты в метиленхлори-де. Образующуюся реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении (0,2-0,1 Тоrr), получая 40,5 мг светло-желтой (неочищенной) пе-ны, представляющей собой соль метансульфоновой кислоты [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-гидрокси-3''-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-(ацетил) гидроксифенил) пентил] декагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида.
Выход: 98%

Пример 84

N-Boc-4-тиo-L-пpoлин (может быть получен из фирмы Sigma) (1,5 g) растворяли в 3 мл метанола и охлаждали до 0 С в ледяной бане. В отдельной колбе растворяли 5,8 г “ОXONE” в 5 мл H2О и по-лученный раствор добавляли по каплям к реакци-онной смеси. По истечении 30 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной темпе-ратуры и перемешивали в течение ночи, после чего разбавляли СНСl3/Н2O, разделяли фазы и экстраги-ровали с помощью СНСl3 (3 X 100 мл). Органиче-ские слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая соединение приведенной выше формулы (700 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества.

Пример 85

Соединение формулы, приведенной в Примере 84, и (3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'-(фенил) тио] бутилдекагидроизохи-нолин-3-N-т-бутилкарбоксамид сшивали в соответ-ствии с методикой, описанной выше в Примере 79. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (3% МеОН/СН2Сl2), получая 40 мг (выход 51%) соединения проведенной выше фор-мулы.

Пример 86

Соединение формулы, приведенной в Примере 85 (20 кг), растворяли в 1 мл СН2Cl2 и обрабатыва-ли 1 мл трифторуксусной кислоты. По истечении 30 минут при комнатной температуре продукт реак-ции упаривали в вакууме, получая соединение приведенной выше формулы, представляющее со-бой [3S-(3R , 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*, 4''S)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (тиа-золино-4''- ил-1'', 1''- диоксид) пентил] декагидро-изохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид.
Pandex IC50 = 244 нг/мл

Пример 87


3-Карбоновокислый тиофен (может быть по-лучен из фирмы Aldrich) и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'-фенил] бу-тилдекагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид сшивали в соответствии с методикой, описанной выше в Примере 77. Неочищенный материал очи-щали флэш-хроматографией (2% МеОН/СH2Cl2), получая 70 мг (выход 63 %) соединения, приведен-ной ) выше формулы, представляющего собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(тиeно-3"-ил)пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид.
Pandex IC50 = 25% при 1,000 нг/мл

Пример 88

3-Карбоновокислый тетрагидротиофен-1,1-диоксид и [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[3'-амино-2'-гидрокси-4'- фенил] бутилдекагидроизо-хинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид сшивали в соот-ветствии с методикой, описанной выше в Примере 77. Неочищеннй материал очищали флэш-хроматографией (3% МеоН/СН2Сl2), получая 50 мг (42% выход) соединения, проведенной выше фор-мулы [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'- (тетра-гидротиено-3''-ил-1'', 1'' -диоксид) пентил] декагид-роизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамида, в виде смеси диастереомеров.
Pandex lC50 = 28% при 20 нг/мл.

Пример 89

3-Карбоновокислый тетрагидротиофен-1,1-диоксид и [6S- (6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-5- [2-гидрокси-4-фенилтио-3- (бензоксикарбонил) ами-нобутил] октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид сшивали в соответствии с мето-дикой, описанной выше в Примерах 74 Ж и 3. Не-очищеннй материал очищали флэш-хрокатографией (3-4% MeОН/СH2Cl2), получая 30 мг (выход 57 %) [6S-(6R*, 3аS*, 7aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'- аза-5'-оксо-5'-(тетрагидротиено-3''-ил-1'', 1''- диоксид) пентил] октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-6yтилкарбоксамида в виде смеси диастереоизиме-ров.
СЕМ IC95 = 98 нМ
Pandex IC50 = 0,5 нг/мл (0,9)

Пример 90

3-Метил-2-карбоновокислый тиофен и (3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)] -2- [3'-амино-2'-гидрокси-4'-(фенил)тио] бутилдекагидроизохино-лин-3-N-т-бутилкарбоксамид сшивали в соответ-ствии с методикой, описанной выше в Примере 79, получая 39 мг (выход 76 %) соединения вышеука-занной формулы, представляющего собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3''-метил-тиено-2''-ил)пентил]- декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид.

Пример 91

[6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-фенилметил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3''-гидроксифенил) пентил] -октагидротиено [3,2-с] пиридин-6-N-т-бутилкарбоксамид (см. например. Пример 74 М) (30,5 мг) растворяли в 2 мл МеОН. В другой колбе “OXONE” (51 мг) растворяли в 1 мл воды и приготовленный раствор добавляли к со-держимому первой колбы. После 6 часов переме-шивания добавляли вторую порцию “OXONE” (17 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 42 часов. Реакционную смесь разбавляли СН2Сl2 и промывали водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Не-очищенный остаток очищали радиальной хрома-тографией (1000 микронная пластина; 3-9% Ме-ОН/СН2Сl2), получая 5 мг [6S-(6R*, 3aS*, 7aR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4' -аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3'' -гидроксифенил) пентил] -октагидротиено [3,2-с]пиридин-1,1-диоксид-6-N-т-бутилкарбоксамида.

Пример 92

Соединение, приведенное выше, [3S-(3R*, 4aR*, SaR*, 2'S*, 3'R*)] -2- [2'-гидрокси-3'-(4'''-фтор) фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3'' -гидроксифенил) пентил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутилкарбоксамид, получали, используя спосо-бы, аналогичные приведенным в Примере 23, за исключением того, что тиофенол был заменен на 4-фтортиофенол в Подготовке 8А.
Полученный продукт использовали аналогич-но использованию продукта Подготовки 8А, приве-денному в Примере 23.

Пример 93

Приведенное выше соединение, соль метан-сульфоновой кислоты [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'R*)]-2-[2'-гидрокси-3'-(4'"-фтор) -фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2''-метил-3''-гидроксифенил) пен-тил] декагидроизохинолин-3-N-т-бутикарбоксамида, получали методом, аналогич-ным приведенному выше в Примере 75 (шаг 2).

Как отмечалось выше, соединения по настоя-щему изобретению полезны в качестве ингибиторов протеазе ВИЧ, фермента, связанного с образовани-ем и сборкой вирусных компонентов. Существен-ной составляющей настоящего изобретения являет-ся метод лечения ВИЧ-инфекции, заключающийся во введении носителю вируса или пациенту, таким как приматы, эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Другая существенная составляющая настоя-щего изобретения - способ лечения СПИДа, заклю-чающийся во введении носителю вируса или паци-енту эффективного количества соединения форму-лы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Следующая существенная составляющая настоя-щего изобретения - способ ингибирования проте-азы ВИЧ, заключающийся во введении ВИЧ-инфицированным клеткам или носителю вируса либо пациенту, таким как приматы, инфицирован-ному вирусом ВИЧ, эффективного количества со-единения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин “эффективное количество” означает то количество соединения формулы (1) или его фар-мацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для ингибирования опосредованного протеазой ВИЧ образования и сборки вирусных компонентов. Конкретная доза соединения, вводи-мого согласно настоящему изобретению для полу-чения терапевтического или ингибиторного воздей-ствий, будет, конечно, определяться специфически-ми обстоятельствами, сопутствующими заболева-нию, включая, например, конкретное вводимое соединение, способ введения, состояние лечащего-ся больного и индивидуальные особенности леча-щегося вирусоносителя или пациента. Примерная ежедневная доза (вводимая однократно или от-дельными дозами) составляет приблизительно от 0,03. мг до 50 мг соединения по изобретению на кг веса тела. Предпочтительные ежедневные дозы обычно составляют примерно от 0,05 мг/кг до 20 мг/кг и более предпочтительные - примерно от 0,1 мг/кг до 10 кг/кг.
Соединения по изобретению могут вводиться множеством способов, включая оральный, рек-тальный, трансдермальный, подкожный, внутри-венный, внутримышечный способы и через носовое отверстие. Соединения по изобретению предпочти-тельно вводятся в состав лекарственного средства перед их употреблением. Следовательно, другой существенной составляющей настоящего изобре-тения является фармацевтический состав или про-пись лекарственного средства, содержащего эф-фективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фарма-цевтически приемлемый носитель, такой как разба-витель или эксипиент.
Содержание активного ингредиента предпо-чтительно составляет от 0,1 % до 99,9 % веса ле-карственного средства. Под термином “фармацев-тически приемлемый” подразумевается, что носи-тель, такой как разбавитель или эксипиент, являет-ся совместимым с другими ингредиентами лекар-ственного средства и не является вредным для ви-русоносителя или пациента.
Фармацевтические лекарственные средства могут быть приготовлены из соединений, преду-смотренных изобретением, при помощи известных методик, использующих легко доступные ингреди-енты. В процессе приготовления составов по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или включают внутрь носителя, кото-рый может быть выполнен в форме капсулы, облат-ки, бумаги или другого подходящего контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, эксипиент или среда для активного компонента. Таким образом составы могут быть изготовлены в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, обла-ток, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твер-дое вещество или жидкая среда), мазей (содержа-щих, например до 10 % активного соединения по весу), мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных раство-ров, стерильно упакованных порошков и т.п.

Следующие примеры прописей приведены только для иллюстрации и не ограничивают об-ласть применения изобретения. Термин “активный ингредиент” означает соединение, представленное формулой (1), или фармацевтически приемлемую соль этого соединения.
Пропись 1.
Приготовление твердых желатиновых капсул с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 250
Крахмал высушенный 200
Стеарат магния 10
Итого 460 мг

Пропись 2.
Приготовление таблетки с использованием приведенных ниже ингредиентов:
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент 250
Целлюлоза микрокристалличе-ская 400
Белая сажа 10
Стеариновая кислота 5
Итого 665 мг

Компоненты смешивают и прессуют до обра-зования таблеток весом 665 мг каждая.
Пропись 3
Приготовление раствора аэрозоля с использо-ванием следующих ингредиентов:
Вес
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллант 22
( Хлордифторметан) 74, 00
Итого 100,00
Активное соединение смешивают с этанолом, смесь добавляют к порции пропелланта 22, охлаждают до -30 °С и переносят в заполняющее устройство. Затем требуемым количеством смеси заполняют контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Далее на контейнер уста-навливают элементы клапана.

Пропись 4
Таблетки, содержащие 60 мг активного ингре-диента каждая, готовят следующим образом:
Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент 60
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон
(в виде 10% водного раствора) 4
Натриевая соль карбоксиме-тилкрахмала 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Итого 150
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу про-пускают через сито No.45 меш U.S. и тщательно перемешивают. Водный раствор, содержащий по-ливинилпирролидон, смешивают с образующимся порошком и смесь пропускают через сито No.14 меш U.S. Полученные таким образом гранулы су-шат при 50 °С и пропускают через сито No.18 меш U.S. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропу-щенные через сито No.60 меш U.S., добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на машине для приготовления таблеток, получая таб-летки весом 150 мг каждая.

Пропись 5.
Капсулы, содержащие 80 мг активного ингре-диента каждая, готовят следующим образом:
Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлю-лоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеа-рат магния смешивают, пропускают через сито No.45 меш U.S. и этой смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пропись 6.
Суппозитории, содержащие по 225 мг актив-ного ингредиента, готовят следующим образом:
Активный ингредиент 225 мг

Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Итого 2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито No.60 меш U.S. и суспендируют в глицеридах насыщен-ных жирных кислот, предварительно расплавлен-ных с использованием минимально необходимого количества теплоты. Затем смесь заливают в суп-позиторийную форму номинальной вместимостью 2 г и оставляют для охлаждения.

Пропись 7
Суспензии, содержащие по 50 мг активного ингредиента на 5 мл дозы каждая, готовят следую-щим образом:
Активный ингредиент 50 мг
Натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Ароматизатор. q.v
Краситель q.v.
Очищенная вода до общего объема 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито No.45 меш U.S. и смешивают с натриевой солью карбок-симетилцеллюлозы и сиропом до образования од-нородной пасты. Раствор бензойный кислоты, аро-матизатор и краситель разбавляют частью воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют оставшуюся воду до получения требуемого объе-ма.

Пропись 8
Лекарственные препараты для внутривенного введения готовят следующим образом:
Активный ингредиент 100 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл

Раствор вышеупомянутых ингредиентов обычно вводят субъекту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.

СКРИНИНГ АКТИВНОСТИ

Для исследования биологической активности соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, исполь-зовали ряд тестов. Например, использовали тесты для анализа скоростей протеолитического ингиби-рования и антивирусного действия на ВИЧ-инфицированные клеточные линии. Методики этих экспериментов описаны ниже. Результаты анализов просуммированы в Таблице 1, представленной ниже, или приведены в указанных выше примерах.
1. Первичный скрининг препаратов антиВИЧ-соединений, выполненный в Южном Научно-исследовательском институте (SRI) (результаты, внесенные в таблицу 1, обозначены “SRI CЕM (нг/мл)” или "SRI МТ2 (нг/мл)”)
А. Принцип МТТ-анализа:
SRI обладает учрежденной программой для первичного антивирусного анализа соединений посредством микротитр-анализов, которые изме-ряют способность выбранного соединения ингиби-ровать гибель ВИЧ-индуцированных клеток, этот анализ заключается в превращении тетразолиевого красителя КТТ в окрашенный формазановый про-дукт под действием митохондриальных ферментов в метаболически активных клетках. Эта аналити-ческая система используется в SRI для проверки свыше 30000 соединений в год. Вкратце данный анализ заключается в инфицировании СЕM или МТ2 клеток в круглодонных 96-луночных планше-тах. Интересующее соединение добавляют непо-средственно перед инфицированием. После 6 дней инкубации при 37 °С планшеты окрашивают МТТ. Результаты анализа определяют количественно спектрофотометрически на аппарате для чтения планшетов (Molecular Devices Vmах). Данные ана-лизируют методом линейной регрессии, используя собственную программу для вычисления антиви-русной активности (IС25, IC50, IC95) и токсичности (ТC25, ТС50, ТC95), а также других величин.
Первичные антивирусные анализы обычно выполняют на СЕМ или MT2-клетках. В SRI было обнаружено, что все активные соединения прояв-ляются на СЕМ клетках, в то время как в экспери-ментах, выполненных на MT2-клеточной линии, небольшая часть активных соединений не проявля-ет своего действия.
Б. Стандартные скрининг-анализы на СЕM и MT2-клетках
1. Разведение соединений и их нанесение на планшеты Лекарственные средства растворяют в подходящем растворителе, таком как дистиллиро-ванная вода или, в случае необходимости, ДМСО. латексные перчатки, лабораторную одежду и мас-ки используют в продолжение всех стадий выпол-нения процесса для предотвращения контакта с потенциально вредными агентами. Лекарственный препарат готовят в необходимой концентрации и хранят при -20 °С до использования в скрининг-лаборатории. Первое разведение каждого соедине-ния делают в пробирке для разведения со средой таким образом, чтобы получилась концентрация, в два раза превышающая самую высокую тестируе-мую концентрацию. Затем используют стерильные пробирки для титрования, производя последова-тельные полулогарифмические разведения каждого соединения. После этого разведенное соединение добавляют в соответствующую лунку 96-луночного планшета для микротитрования. На одном планшете можно удобно проанализировать до 12 разведений в трех параллелях со всеми необ-ходимыми контролями, включая контроли на клет-ку, вирус, токсичность, цвет препарата, контроль на среду и контроль на пластмассу планшета (фон). Если проводят анализ только шести разведе-ний, то на одном планшете для титрования можно проанализировать два препарата. Препараты наносят на планшет в конечном объеме 100 микро-литров.

2. Клетки и вирус
Пока готовят разведения препарата, клетки промывают и подсчитывают. Жизнеспособность контролируют методом исключения красителя трипана синего и испытания не проводят, если жизнеспособность падает ниже 90 %. Клетки под-держивают в экспоненциальной фазе роста и раз-деляют 1:2 в день, предшествующий проведению анализа для обеспечения экспоненциальной скоро-сти роста.
Для первичного скрининга используют кле-точные линии СЕМ и MT 2. Если специально не указано, то используют среду RPМI 1640 с 10 % раствором термоинактивированной фетальной сыворотки теленка (FВS), глутамином и антибиоти-ками.
Клетки выращивают при 37 С в атмосфере 5 % СО2 в воздухе. Вирус, использованный в данной работе, представляет собой ВИЧ-1 изоляты IIIB и/или RF, полученные с помощью острого инфек-ционного процесса.
Вкратце, инфицированные вирусом клетки ежеднювно собирают центрифугированием, начи-ная с третьего дня после инфекции, до тех пор, пока вирус не уничтожит все клетки в культуре. Для идентификации пулов с самым большим количе-ством вируса используют измерение активности обратной транскриптазы и метод р24 ELISA.
Эти 24-часовые сборы клеток объединяют, фильтруют и замораживают при -90 С. Инфекци-онный пул вируса оттитровывают на всех доступ-ных клеточных линиях до его использования в ана-лизе с целью определения количества вируса, тре-буемого для антивирусного анализа.
Обычно пулы, полученные методом острой инфекции, требуют добавления одного микролитра инфекционного вируса на лунку, в результате чего при скрининге препаратов множественность ин-фекции составляет 0,01. Этим способом готовят и замораживают вирус в достаточном количестве для заполнения свыше одной тысячи планшетов для титрования, позволяющих тестировать до двух тысяч соединений из одной линии инфекционного вируса. Использование одной линии вируса в тече-ние продолжительного периода тестирования ока-зывает очень благоприятное влияние на воспроиз-водимость результатов измерительных систем.
Вирусная инфекция СЕМ и MT2-клеток при проведении антивирусного анализа осуществляет-ся в процессе инфицирования в объеме. Необходи-мое число клеток, требуемое для осуществления теста, смешивают с инфекционным вирусом в кони-ческой центрифужной пробирке в небольшом ко-нечном объеме, равном 1-2 микролитрам.
После 4 -часового инкубирования инфициро-ванные клетки доводят до нужной конечной кон-центрации 5x104 клеток на миллилитр с помощью свежей питательной среды для культуры тканей и 100 микролитров добавляет в лунки, соответству-ющие эксперименту и контролю на вирус. Неинфи-цированные клетки в той же самой концентрации помещают на планшеты для проведения контролей на токсичность и контролей на клетки. Можно так-же выполнять анализы, используя метод инфекции в лунках. В этом случае препарат, клетки и вирус добавляют в лунку по отдельности. В каждом слу-чае МОI подбирают так, чтобы получить полное уничтожение клеток Б лунках контроля на вирус на шестой день.
3. Оценка СРЕ-ингнбирования
После добавления клеток и лекарственных препаратов в планшет для микротитрования по-следний инкубируют в течение 6 дней при 37 С. Опыт показал, что инкубация в течение более дли-тельных периодов времени (7-6 дней) или исполь-зование более высоких начальных количеств кле-ток (1x104) приводит к значительному уменьшению жизнеспособности в клеточном контроле и к суже-нию различий в оптической плотности между кле-точным и вирусным контролями при окрашивании с помощью МТТ.
Метод оценки антивирусного анализа вклю-чает добавление 20 микролитров тетразолиевой соли МТТ в концентрации 5 мг/мл в каждую лунку планшета на 4-8 часов. После этого инкубационно-го периода клетки разрушают добавлением 50 микролитров 20 % SDS в 0,01 н НСl.
Наличие метаболической активности у жизне-способных клеток в культуре приводит к появле-нию окрашенного продукта реакции, который из-меряют спектрофотометрически в аппарате для чтения планшетов (Molecular Devices Vmax) при 570 нм. Значение оптической плотности (O.D.) яв-ляется функцией количества формазанового про-дукта, которое пропорционально числу жизнеспо-собных клеток.
Аппарат для чтения планшетов подключен к установленному в скрининг-лаборатории микро-компьютеру, который оценивает и подсчитывает данные, полученые с планшетов. Oтчет о получен-ных нa планшетах результатах представляет крат-кое изложение всей имеющей отношение к делу информации, включая необработанные значения O.D., расчетные значения O.D. и процентное уменьшение в вирусном СРЕ, а также вычисления, включающие ТС50, IC50, антивирусный индекс и индекс специфичности. Наконец, результаты вклю-чают график, который визуально отображает влия-ние соединения на неинфицированные клетки (ток-сичность) и эффект защиты или незащеты соедине-нием инфицированных клеток.


II. Скрининг на целых клетках антиВИЧ-соединений е Eli Lilly (результаты, внесенные в Таблицу 1, обозначены “Целая клетка IC50 нМ” или “Целая клетка IC50 нM”)
А. Цель и материалы
Цель: определить IC50 и CC50 для соединений:

Реактивы и материалы
Среда А
Среда А [1 % ДМСО] (100 микролитров ДМСО + 9,9 мл среды А)
SN 123 используют для инфицирования клеток (15 мл на 6 планшетов) (10 мл на планшета)
СЕМ-клетки @ [1х104] клеток/мл (4 планшета = 40 мл) (6 планшетов = 60 мл)
ДМСО (необходимо 5 мл)
35В в [10 мM] (необходимо 70 микролитров каждо-го соединения) A-D в [10 мM] в 100 % ДМСО
4 или 6 96-луночных планшета с u-образным дном 4 96 -луночных планшета с плоским дном для раз-ведений 8-10 коробок стерильных costar наконеч-ников. Приблизительно 10 подносов для реактивов Costar 12-канальная пипетка

Вспомогательная информация:

1000 клеток/лунка = 1x104 клеток/мл = 1000 кле-ток/100 микролитров
200 микролитроб = общий объем в лунке
Конечная концентрация ДМСО = 0,25 %
Конечное разведение Sn123 = 1:64

Последовательно разведенные соединения 35В, A-D, 1:3

Б. Методика

1. Подготовка клеток и нанесение их на план-шеты, среда А и среда А (1 % ДМСО)

а. Пронумеруйте 96-луночный планшет для культуры ткани на каждое тестируемое соедине-ние, один планшет для контроля и один для кон-трольного соединения.

Планшет # Описание
1 Контроль отриц. и полож.
2 35B
3 A
4 B
5 C
6 D

б. Подсчитайте клетки на гемоцитометре и ре-суспендируйте их в 40 мл или 80 мл Среды А в концентрации [1х104] клеток/мл.

Подсчет клеток на гемоцитометре:

Пометьте две nunc пробирки вместимостью 1,8 мл метками 1 и 2.
Поместите 0,5 мл хорошо перемешанных СЕM-клеток (в фазе роста) в пробирку 1.
Поместите 50 микролитрое РВS и 40 микролитров трипана синего в пробирку 2.
Хорошо перемешайте клетки в пробирке 1, затем отберите 10 микролитров клеток и поместите их в пробирку 2.
Перемешайте хорошо содержимое пробирки 2, затем отберите 10 микролитров окрашенных кле-ток и поместите их в гемоцитометр. Подсчитайте число клеток в центральном квадрате гемоцито-метра при помощи микроскопа при увеличении 10Х.
Концентрация исходной суспензии СЕМ, выражен-ная в клетках/мл определяется следующим обра-зом:

Количество подсчитанных клеток х 1x104 = Кон-центрация СЕМ в [клетках/мл].

в. Добавьте 200 микролитров Среды А в :
А1 планшетов 2-6.
Это - бланки.

А4-Н4 планшета 1.
Это - бланки.
г. Добавьте 5 микролитров Среды А во все лунки Рядов A-D в планшетах 2-6 за исключением лунки А1 (верхняя половина каждого планше-та).

д. Добавьте 50 микролитров Среды А в лунки A1-D3 планшета 1 (верхняя половина планшета).

е. Добавьте 50 микролитров Среды А [1 % ДМСО] во все лунки Колонок 1-3 планшета 1.

ж. Добавьте 100 микролитров [1x104] клеток/мл во все лунки Колоно 1-3 планшета 1 и во все лунки (за исключением А1, которая является бланком) другим планшетов. Это вносит 1000 клеток на лунки.

з. Поместите планшеты в инкубатор на время подготовки разведений лекарственного препа-рата.

2. Подготовка контрольного и тестируемого ле-карственных препаратов
(а) Подготовка последовательных разведений (35В, А-D) 1:3 в планшете с 100 % ДМСО.
(1) Поместите 60 микролитров ДМСО во все лунки Колонок 2-12, Рядов А-Е.
(2) Поместите 70 микролитров 35B [10 мM] в 100 % ДМСО в лунку А1.
(3) Поместите 70 микролитров А [10 мМ] в 100 % ДМСО в лунку В1.
(4) Поместите 70 микролитров В [10 мМ] в 100 % ДМСО в лунку С1.
(5) Поместите 70 микролитров С [10 мМ] в 100 % ДМСО в лунку Е1. (6) Поместите 70 микролит-ров D [10 мМ] в 100 % ДМСО в лунку Е1.
(7) Последовательно разведите (35В, A-D) 1:3 до Колонки 12, перенося 30 микролитров из Ко-лонки 1 в Колонку 2, затем из Колонки 2 в Ко-лонку 3 и т.д. до Колонки 12. Меняйте наконеч-ники перед каждым разведением.
(б) Подготовка планшета для разведения 1:10 в Среде А:
(1) В рядах А-Е другого планшета сделайте ряд для первого разведения 1:10 таким образом, чтобы ок соответствовал ряду, содержащему 100 % ДМСО для каждого соединения.

35В в ряд А для первого разведение 1:10
А в ряд В для первого разведения 1:10.
В в ряд С для первого разведения 1:10.
С в ряд D для первого разведения 1:10.
D в ряд Е для первого разведения 1:10.

(2) Поместите 180 микролитров среды А во все лунки рядов А-Е, соответствующие рядам, со-держащим 100 % ДМСО. Для подготовки каж-дого ряда необходимо 2,5 мл среды.

(3) Отберите по 20 микролитров из всех лунок каж-дого ряда в рядах, содержащих 100 % ДМСО, и перенесите их в соответствующие ряды для раз-ведения 1:10.

(в) Подготовка планшета для разведения 1:100 в Среде А:

(1) Подготовьте планшет для каждых 3 исследуе-мых соединений.

(2) Поместите 225 микролитров среды А во все лунки рядов А, В, D, Е, G и Н, оставляя ряды С и F пустыми. Используйте 20 мл среды А на планшет.

(3) Перенесите 25 микролитров каждого соедине-ния из ряда для разведения 1:10 в соответству-ющие два ряда на планшате для разведения 1:100, меняя наконечники перед каждым пере-несением.

Номер
колонки Лекарствен-ное средство
Конц. (нМ) Лекарственное
средство
Конц. [микролитры]
1 25000 25,00000
2 8333 8,33333
3 2778 2,77778
4 926 0,92593
5 309 0,30864
6 103 0,10288
7 34 0,03429
8 11 0,01143
9 3,81 0,00381
10 1,27 0,00127
11 0,42 0,00042
12 0,14 0,00014

3. Добавление вируса Sn123 в планшеты

а. Разведите Sn123 в водяной бане при 37 С приблизительно за 10 минут;

б. Разведите Sn123 в соотношении 1:16, до-бавляя 1 мл Sn123 к 15 мл среды А.

в. Добавьте 50 микролитров Sn123 [1:16] в лунки Е1-Н12 на планшетах 2-6 и в лунки Е1-Н3 на планшете 1.

4. Добавление лекарственных препаратов в планшеты

а. Добавьте 50 микролитров контрольного и тестируемых лекарственных препаратов из рядов планшетов с разведением 1:100 в соответствующие ряды в конечном планшете (меняя наконечники перед каждым перенесением). Из одного ряда планшета 1:100 будет получаться 4 ряда на конеч-ном планшете, оставьте лунку А1 пустой.

б. Инкубируйте все планшеты 7 дней при 37 °С в 5% СО2.

в. Выполните Xtt-протокол на 7 день следующим образом:

г. Подготовка Xtt/PMS раствора: (на 4 планшета =
20 мл)
(на 6 планшетов = 30 мл)
(1) Рецепт для 2 мМ PМS:

15,3 мг PMS + 0,5 мл PBS = PМS в конц. [100 мМ] 100 микролитров [101 мМ] PМS + 4,9 мл PВS = PМS в концентрации [2 мМ]

(2) Прогрейте 500 мл Н2О в микроволновой печи в течение 5 минут.

(3) Поместите 20 или 30 мл фенолового крас-ного RPМI в центрифужную пробирку, вместимостью 50 мл.

(4) Поместите RPМI в, мензурку с горячей во-дой.


(5) Добавьте 20 или 30 мг ХТТ к нагретому RPMI.
Конечная концентрация ХТТ = [1 мг/мл;].

(6) Подождите пока растворится ХТТ, затем добавьте 200 микролитров [2 мМ] PМS на 10 мл раствора ХТТ.

д. Добавление XTT/PMS в планшет:

(1) Добавьте 50 микролитров раствора XTT/PMS во все лунки всех планшетов.

(2) Закройте планшеты и инкубируйте их 4 часа при 37°С в 5 % СО2.

(3) Удалите планшеты из инкубатора и заме-ните крышки на пластмассовые защитные покрытия для планшетов.

(4) Перемешайте содержимое планшетов.

(5) Прочитайте планшеты при тестируемой длине волны 450 нМ и эталонной длине волны 650 нМ.

III. Флюоресцентный анализ на ингибирование протеазы ВИЧ-1 для проверки ингибирования про-теазы ВИЧ (результаты, внесенные в Таблицу 1, обозначены “Pandex (нг/мл)")

Использованные здесь сокращения определе-ны следующим образом:

BSA - бычий сывороточный альбумин
ВОС - т-бутоксикарбонил
BrZ - 2-бромбензилоксикарбонил
2-CIZ - 2-хлорбензилоксикарбонил
DCC - дицимлогексилкарбодиимид
DIEA - диизопропилэтиламин
DTT - дитиотреитол
EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота
FITC - флюоресцеин изотиокарбамила
HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
MES - 4-морфоликэтансульфоновая кислота
РАМ - фенилацетимидометил
TAPS -3-[трис(гидроксиметил)метил] амино-1-сульфоновая кислота
TRIS - трис(гидроксиметил)аминометан TOS - п-толуолсульфонил (тозил)

А. Подготовка протеазной и GAG-фракций
1. Культура E-coli К12 L507/pHP10D
Лиофилизованные культуры штамма E.coli К12 L507/pHP10D были получены из Северной Региональной Научно-исследовательской лабора-тории, Peoria, Штат Иллинойс 61604 под каталож-ным номером NRRL В-18560 (штамм депонирован 14 ноября 1989 г.). Лиофилизованные бактериаль-ные клетки декантировали в пробирки, содержащие 10 мл LB-среды (10 г бакто-триптона, 5 г бакто-дрожжевого экстракта и 10 г водного хлористого натрия на литр), подводили рН до 7,5 и инкубиро-вали при 32 С в течение ночи.
Небольшую часть ночной культуры высевали на чашки с LB-агаром (LB-среда с 15 г/л бакто-агара), содержащие 12,5 микрограмм/мл тетрацик-лина с целью получения отдельных изолированных колонии штамма E.coli К12 L507/pHP10D. Получе-ную отдельную колонию инокулировали в 10 мл LВ-среды, содержащей 12,5 микрограмм/мл тетра-циклина, и инкубировали в течение ночи при 32 °С с энергичным встряхиванием. 10 мл ночной куль-туры инокулировали в LB-среду, содержащую 12,5 микрограмм/мл тетрациклина, и инкубировали при 32 °С с энергичным встряхиванием до достижения середины логарифмической фазы роста.
2. Культура E.coli К12 L507/pHGAG
Лиофилизованные культуры штамма E.coli К12 L507/pHGAG были получены из NRRL под каталожным номером NRRL В-18561 (штамм депо-нирован 14 ноября 1989 г.). Очищенную колонию E.coli К12 L507/pHGAG выделяли и использовали как посевной материал для культуры, которую выращивали до середины логарифмической фазы роста в полном соответствии с приведенной выше в разделе А методикой для штамма E.coli К12 L507/pHP10D.
3. Подготовка протеазной фракции
Культуру штамма E.coli К12 L507/pHP10D выращивали до середины логарифмической фазы при 32 С в LB-среде, содержащей 12,5 микро-грамм/мл тетрациклина. Температуру культивиро-вания быстро поднимали до 40 °С с целью индуци-рования экспрессии генов и клетки оставляли расти при этой температуре в течение 2,5 часов, после чего культуру быстро охлаждали во льду. Клетки осаждали центрифугированием и клеточный оса-док ресуспендировали в 20 мл 50 ммол MES-буфера (рН 6,0), содержащего 1 ммол EDTA, 1 ммол DTT, 1 ммол PMSF и 10 % глицерин (“Буфер А”). Клетки лизировали ультразвуком, используя клеточный дезинтегратор (Модель 300, Fischer) и зонд с микронаконечником. После центрифугиро-вания при 27000хg надосадочную жидкость раз-бавляли Буфером А до конечного объема 60 мл и наносили на колонку с QAE-сефарозой размером 2,0х19 см (1 мл/мин, 4 °С), которую уравновешива-ли Буфером А. Колонку промывали изократно в течение 180 мин и затем элюировали градиентом 0-1,0 M водного раствора хлорида натрия в Буфере А в течение 120 мин. ферментативную) активность измеряли с помощью ВЖХ, используя синтетиче-ский пептид Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val, как описа-но в [13]; измеряли образование pl-пептида (Ser-Gln-Asn-Tyr).
Активные фракции объединяли, подводили к рН ... 1,2 M ... в сульфате аммония и наносили ко-лонку размером 2,0х18 см с гексилагарозой, урав-новешенную Буфером А, содержащим 1,2 М суль-фат аммония. Образец наносили при скорости про-текания 1 мл/мин и 4 С, промывали уравновеши-вающим буфером в течение 240 мин (1 мл/мин) и затем элюировали, используя обратный линейный градиент сульфата аммония 1,2 - 0 М в Буфере А в течение 120 мин при той же самой скорости потока. Колонку затем промывали изократно Буфером А в течение 120 мин.
Активные фракции объединяли, концентриро-вали до 10 мл, используя ячейку с перемешиванием (Amicon) и мембрану YМ-10, и затем наносили на MonoS-катионообменную колонку (1,0х10 см), уравновешенную Буфером А. Образец наносили при скорости потока 1 мл/мин и 25 °С. После про-мывки изократно в течение 30 мин протеазу элюи-ровали в течение 40 мин, используя линейный гра-диент 0 - 0,45 М водного раствора хлорида натрия в Буфере А. Колонку промывали изократно Буфе-ром А, содержащим 0,45 М водный раствор хлори-да натрия, в течение 30 минут.
Активные фракции объединяли и концентри-ровали до 200 микролитроб, используя ячейку с перемешибаниек (Amicon) и мембрану YM-10, по-сле чего наносили на колонку с Superose 6 для гель-фильтрации, уравновешенную Буфером А, содер-жащим 0,1 М водный раствор хлорида натрия. Колонку промывали изократно этим буфером при скорости потока 0,5 мл/мин и ВИЧ-протеазу элюи-ровали в виде единственного пика.
QAE-сефароза и гексил-агароза были приоб-ретены у химической компании Sigma. Superose 6 и MonoS были приобретены у Pharmacia. Буферы к реактивы были получены из Sigma.
4. Подготовка GAG-фракции

Аналогичным способом культуру Е. coli К12 507/pHGAG выращивали до середины логарифми-ческой фазы при 32 С, затем температуру повы-шали до 40 С примерно на 4-5 часов. Культуру охлаждали во льду и центрифугировали, осадок ресуспендировали в 8 мл лизирующего буфера, содержащего 5 мг/мл лизоцима. Лизирующий бу-фер включал 50 мМ трис-HCl (рН 7,8), 5 мM EDТА, 1 мM DTT, 100 мM NaCl, 1 микрограмм/мл Е64 и 2 микрограмма/мл апротинина. Культуру инкубиро-вали примерно от 30 до 60 минут при 4 °С, затем быстро лизировали ультразвуком при помощи кле-точного дезинтегратора (Branson @) при 60 % мощности тремя 20-секундными импульсами с охлаждением перед каждым импульсом. После этого культуру осаждали центрифугированием при 15000xg. Надосадочную жидкость, содержащую непроцессиробанный gag-белок, частично очищали гель-фильтрацией на колонке с сефадексом G-50 и хранили при -20 С в 50 % глицерине и лизирую-щем буфере.
Б. Подготовка субстрата: Na-Биотин-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Рro-Ile-Val-Gly-Lys (Ne-FITC) -ОН
(а = Альфа, е = Эпсилон)
1. Подготовка пептида, биотинилированного по аминоконцу
Смолу, содержащую защищенный пептид, Na-Boc-Gly-Ser-Gln- Asn-Tyr-(BrZ)-Pro-Ile-Val-Gly-Lye(2-CIZ)-OCH2-PAM-cмолy, синтезировали на синтезаторе пептидоб (Advanced Chemtech, Мо-дель 200) в количестве 1,5 ммоля, используя стан-дартный алгоритм двойного связывания. Амино-концевую т-Вос-группу удаляли 50 % трифторук-сусной кислотой в метиленхлориде и образукэщу-юся в результате смолу нейтрализовали 5 % диизо-пропилэтиламином (DIEA) в метиленхлориде. За-тем к пептидной смоле добабляли 1,1 г (4,5 ммоля) биотина в 20 мл диметилсульфоксида с последую-щим добавлением 4,5 ммоля дициклогексилкарбо-диимида (DCC) в 9 мл метиленхлорида. Получен-ную реакционную смесь разбавляли до конечного объема 40 мл, используя 1,1 мл метиленхлорида, после чего реакцию проводили в течение прибли-зительно 5 часов. Реакционный раствор концен-трировали, смолу промывали последовательно диметилсульфоксидок, диметилформамидом и ме-тиленхлоридом и затем нейтрализовали 5 % DIEA в метиленхлориде. Эту реакцию повторяли дважды, увеличивая время реакции до 12 часов. Анализ смолы с помощью нингидрина свидетельствовал о завершении реакции биотина с аминогруппой гли-цина. Полученную в итоге пептидную смолу интен-сивно промывали диметилформамидом и мети-ленхлоридом и высушивали, получая 4,3 г смолы (выход 98 %).
2. Снятие защиты
С пептида снимали защиту и отделяли его от смолы, обрабатывая 50 мл раствора фтористово-дородной кислоты/м-крезола при 0 °С в течение 1 часа. После удаления фтористоводородной кисло-ты вакуумной перегонкой м-крезол экстрагировали из реакционной смеси, используя 100 мл диэтило-вого эфира. Затем пептид солюбилизировали в 50 % водной уксусной кислоте, замораживали и лио-фильно высушивали, получая 2,14 г пептида.
3. Очистка
Неочищенный пептид, биотинилированный по концевой аминогруппе, растворяли в 200 мл 5 % водного раствора ацетонитрила, содержащего 0,1 % трифторуксусную кислоту, и затем фильтровали через 0,22 микронный фильтр. Полученный раствор наносили на 2,2х25 см обращенно-фазную колонку с октадецил-силикагелем (Vydac С-18), уравнове-шенную тем же самым буфером. Пептид элюирова-ли, используя 855-минутный линейный градиент 7,5-25% ацетонитрила, при скорости потока 2 мл/минуту, производя сбор фракций. Эти фракции анализировали, используя аналитическую ВЖХ. ВЖХ выполняли на 4,6х250 мм колонке Vydac С-18 в аналогичных условиях по буферу. Фракции, со-держащие желаемый материал, объединяли, замо-раживали и лиофильно высушивали, получая 1,206 г пептида (выход 62 %).

Аминокислотный анализ полученного биоти-нилированного пептида показал следующие ре-зультаты, соответствующие теоретически рассчи-танным: Asn 1,1; Ser 0,96; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,78; Туr 1,1; Lys 1,1. FAB-масс-спектрометрия дала значение массы молекулярно-го иона равное 1286, что соответствует теоретиче-ски рассчитанному.
4. Введение метки
Очищенный биотинилированный пептид затем метили флюоресцентным маркером по с-концевой группе для использования в Pandex-анализе. Сна-чала биотинилированный пептид (1,206 г, 0,936 ммоля) растворяли в 100 мл 0,1 M бората натрия, рН 9,5. Затем к нему добавляли десятью одинако-выми порциями в течение двух часов раствор, со-держащий 3 г (7,7 ммоля) флюоресцеинизотиоциа-ната в 15 мл диметилсульфоксида. Реакцию прово-дили в течение одного часа после последнего до-бавления. рН раствора подводили к 3, используя 5 н соляную кислоту, что приводило к образованию осадка, который удаляли центрифугированием.
Затем рН раствора пептида подводили к зна-чению 7,8, используя 5 н гидроксид натрия, после чего раствор разбавляли до 200 мл добавлением 0,1 М ацетата аммония, рН 7,5. Полученный рас-твор фильтровали через 0,22 микронный фильтр и наносили на 2,2х25 см колонку Vydac C-18, урав-новешенную 5 % ацетонитрилом в 0,1 М ацетате аммония (рН 7,5). Пептид элюировали с колонки, используя 855-минутный линейный градиент 5-25 % ацетонитрила, при скорости потока 2 мл/минуту со сборок фракций. Для анализа фракций исполь-зовали аналитическую ВЖХ. Фракции, содержа-щие желаемый продукт, объединяли, заморажива-ли и лиофильно высушивали, получая 190,2 мг пептида (12 %).
Аминокислотный анализ очищенного пептида показал следующие результаты, соответствующие теоретически рассчитанным: Asn 1,1; Ser 1,0; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; Ile 0,8; Туr 1,1; Lys 1,0. FAB-масс-спектрометрия дала значение массы молекулярного иона равное 1678, что соответству-ет теоретически рассчитанному.
5. Флюоресцентный анализ на ингибирование протеазы BИЧ-1
Cледующие буферы и растворы использовали во флюоресцентном анализе на ингибирование ВИЧ-1-протеазы:


МES-АLB-буфер: 0,05 М 4-морфолинэтан
сульфоновая кислота, рН 5,5
0,02 M NaCl
0,002 M EDТА
0,001 М DTT
1,0 мг/мл BSA
TBSA-буфер: 0,02 M TRIS
0,15 M NaCl
1,0 мг/мл BSA
Раствор покрытых
авидином шариков: 0,1 % раствор Fluoricon
авидиновых тест-частиц (авидин, конъюгированный с твердыми полистирольными шариками диаметром 0,6-0,6 микрон в TBSA-буфере)
Раствор фермента:
27 IU/мл очищенной HIV-1-протеазы в MES-АLВ-буфере (1 IU соответствует количе-ству фермента, требуемому для гидролиза 1 микромоля субстрата в минуту при 37 С)

К каждой лунке круглодонного 9 6 -луночного планшета добавляют 20 микролитров раствора Лернента с последующим добавлением 10 микро-литров анализируемого соединения в 20 % водном растворе диметилсулыеоксида. Очищенную проте-азу BИЧ-1 получали, как описано выше. Получен-ный раствор инкубируют в течение одного часа при комнатной температуре, после чего в каждую лунку добавляют по 20 микролитров раствора, содержащего субстрат, приготовленный ранее, в МES-ALВ-буфере (1,5 микролитра/мл). Растворы затем инкубируют в течение 16 часов при комнат-ной температуре, после чего содержимое каждой лунки разбавляют 150 микролитрами MES-ALВ-буфера.
К каждой лунке второго круглодонного 96-луночного Pandex планшета добавляют по 25 мик-ролитров раствора покрытых авидином шариков. Затем к каждой лунке добавляют по 25 микролит-ров приготовленных ранее разбавленных инкуба-ционных растворов. Растворы тщательно переме-шивают и планшеты помещают в Pandex-м ашину, промывают, опорожняют и прочитывают. Детекти-рование образцов проводили, используя возбужде-ние при 485 нM, прочитывая возникающую Б ре-зультате эпифлюоресценцию при 535 нM.
Результаты IC50, полученные во флюоресцент-ном анализе для соединений по настоящему изоб-ретению, указаны ниже в таблицах 1, 2 и 3. Все значения были отнесены к положительному кон-тролю, которым является [1S-(1R*, 4R*, 5S*)]-N-(1-(2-aмино-2-oксоэтил)-2-оксо-3-аза-4-фенилметил-5-гидрокси-6-(2-(1-т-бутил-(амино-1-оксометил) фе-нил) гексил) -2-хинолинилкарбоксамид.
Иллюстративные данные по активности для соединений, охватываемых настоящим изобрете-нием, представлены ниже в таблицах 1, 2 и 3 и в предшествующих Примерах. Результаты, данные в круглых скобках, приведены для Примера 1 из опубликованной заявки на Европейский патент 0 526 009 А1 = 35В в том же самом анализе.

SU 1676454 A3, 1991
SU 1287532 A, 1990
EP 0346647 A1, 1989
EP 0361341 A1, 1990
EP 0490667 A2, 1992
WO91/08221 A1, 1991