СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Изобретение касается фенилалкиламинов, в частности получения соединений общей ф-лы С6Н6-СН2-СНR1-NHR2, где R1-н- или изо-С2-С8-алкил, фенил-С7-С10-алкил, цикло-С3-С8-алкил, фенил; R2-н- или изонизший алкил, низшие галогеналкил, гидроксиалкил, С1-С4-алкоксипропилфенил, С3-С8-циклоалкил, причем R1 и R2 совместно содержат С5-С13, а когда R1-этил, то R2#изобутилу, обладающих антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина формулы NH2-R2 c кетоном формулы С6Н6-СН2-СR1=O с последующим водородным восстановлением в присутствии Pd или NI-Ренея или с использованием для гидрирования комплексного гидрида металла, дитионита натрия или амальгамы алюминия. Целевой продукт выделяют в виде основа-ния или фармакологически приемлемой соли. Новые вещества малотоксичны и в сравне-нии с известными проявляют высокую активность без ингибирования моноаминооксида-зы. 11 табл.

Изобретение относится к способу получения фенилалкиламинов или их фармаколо-гически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект оказывающих непрямое действие симпатомиметических аминов, относящихся к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтиламина и тирамина), заключается в выделении катехо-ламинов (в первую очередь норадреналина) из плазматических запасов нейронов. Анало-гичными свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, ам-фетамин и метамфетаимн). Эффект выделения норадреналина и (в зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, сератонина) по метаболическим причи-нам является сильным и долго действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует нейронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямо-го действия, однако этот эффект в in vivo условиях полностью подавляется выделением норадреналина.
Известны производные фенилалкиламинов, обладающие способностью ингибиро-вать поглощение тирамина.
Недостатком этих соединений является отсутствие селективности и способность ингибировать моноаминооксидазы (МАО).
Цель изобретения - получение новых производных фенилалкиламинов - малоток-сичных соединений, проявляющих высокое антидепресивное действие, но при этом се-лективных, не проявляющих способность ингибировать МАО.
Поставленная цель достигается тем, что при способе получения фенилалкиламинов общей формулы

где R1-алкил с прямой или разветвленной цепью С2-С8 фенилалкил С7-С10 циклоалкил С3-С8 фенил:

R2-низший алкил с прямой или разветвленной цепью, низший алкил, замещен-ный С1-С4 алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом циклоалкил С3-С8 при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат от 5 до 13 атомомв углерода и в том случае когда R1 обозначает этил R2 не может обозначать изобутил или фарма-кологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулы
Н2N-R2 (II) подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы


где R1 и R2 имеют указанные значения, с последующим восстановлением полученного продукта каталитического гидрирования в присутствии палладия или никеля Ренея или с использованием комплексного гидрида металла дитионита натрия или амальга-мы алюминия и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологиче-ски приемлемой соли.
Пример 1. В раствор 16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 200 мл метанола до-бавляют 23,6 г (0,4 моль) изопропиламина и 6 г 5%-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора и реакционную смесь подвергают гидрогенизации под давлени-ем 7-10 атм с одновременным встряхиванием. После поглощения расчетного количе-ства водорода реакционную смесь фильтрируют, фильтрат выпаривают и остаток рас-творяют в этаноле содержащем соляную кислоту. Смесь выпаривают. Полученный в остатке N-изопропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид можно очистить перекриста-лизацией. Т.пл. 136-1390С.
Пример 2. В раствор 16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола до-бавляют раствор 7,5 г (0,1 моль) 3-пропаноламина в 20 мл метанола. Смесь оставляют стоять, после чего в нее добавляют 1,9 г боргидрида натрия, реакционной смеси вновь дают постоять, после чего выпаривают. Полученный в остатке сырой N-(3-оксипропил)-1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при оста-точном давлении 0,5 мм рт.ст. 100-1100С. nD20=1,5173.
Раствор указанного основания в диэтиловом эфире подкисляют до величины рН равной 2 добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты. Выпавший в осадок оксалат отфильтровывают и сушат. Т.пл. 144-1460С 9этилацетат).
Пример 3. В раствор 19,62 г (0,1 моль) дезоксибензоина в 130 мл метанола добав-ляют 7,8 г (0,13 моль) н-пропиламина и после выдержки в спокойном состоянии в те-чение нескольких часов добавляют 3,78 г (0,1 моль боргидрида натрия). Реакционной смеси дают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом. Бензольный раствор подкисляют 10%-ной соля-ной кислотой с одновременным перемещиванием. Выпавший в осадок кристалличе-ский N-пропил-1,2-дифенилэтиламингидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 229-2310С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 4. 11,0 г (0,068 моль) бензилпропилкетона растворяют в 110 мл бензола, после чего в раствор добавляют 8,0 г (0,135 моль) н-пропиламина и 22,6 г (0,2 моль) безводного хлорида кальция. Реакционную смесь перемешивают при 40-500С в течение 6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин растворяют в 120 мл метанола, после чего в раствор добавляют 6,4 г (0,17 моль) бор-гидрида натрия. Реакционной смеси дают постоять, после чего ее выливают а 500 мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый раз по 100 мл бензола. Бензолный раствор сушат и выпаривают. Сырой N-пропил-1-фенил-2-пентиламин, полученный таким образом очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112-1200С nD20=1,5030.
Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Т.пл. 122-124°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 5. 14,82 г (0,1 моль) бензилэтилкетона растворяют в 100 мл 96%-ного этанола. К раствору обавляют 12,12 г (0.1 моль) 2-фенилэтиламина, смесь перемеши-вают полчаса, после чего добавляют при перемешивании 3,5 г фольги амальгамиро-ванного алюминия. Реакционную смесь перемешивают при 550С в течение 20 ч. про-фильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырой N-(2-фенилэтил)-1-фенил-2-бутиламин очищают дистилляцией в вакууме. Т.кип. 171--1730С/ мм Нg. nD20=1,5471.
14,5 г указанного основания растворяют в 14,5 мл безводного этанола и раствор подкисляют до рН 2 добавлением этанола, содержащего соляную кислоту. К очищен-ному раствору добавляют порциями 800 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т.пл. 127-1310С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).
Пример 6. В раствор 21,03 г (0,1 моль) 1,3-дифенилацетона в 140 мл 96%-ного этанола добавляют 11,8 г (0,2 моль) н-пропиламина, смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего в нее добавляют 3,5 г амальгамированной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 550С в течение 20 ч. фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле и подкисляют при перемешивании 10%-ной соляной кислотой. Выпавший в осадок кристаллический N-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидрохлорид отфильтровывают и выпаривают. Т.пл. 174-1760С (смесь эта-нола с диэтиловым эфиром).
Пример 7. В раствор 29,6 г (0,2 моль) бензилэтилкетона в 200 мл 96%-ного этано-ла добавляют 34 мл (0,5 моль) пропиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавляют в нее 6,75 г амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 550С в течение 5 ч. после чего в нее при перемешива-нии добавляют 60 мл 40%-ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор подще-лачивают добавлением 40%-ного раствора гидрата окиси натрия, подвергают экстрак-ционной обработке бензолом. Бензольный раствор сушат и выпаривают. Остаточный N-пропил-1-фенил-2-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. 84-880С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст., nD20=1,4956.
Указанное основание растворяют в диэтиловом растворе и раствор подкисляют добавлением этанола. содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок кристалли-ческий гидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 98-1000С (этилацетат).
Пример 8. 2,45 г (0,077 моль) сложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила раство-ряют в 4,551 г (0,077 моль) н-пропиламина. Реакция в смеси при 160-1700С протекает в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промывают водой. Бензольную фазу встряхивают с 10%-ным раствором уксусной кислоты. Уксус-нокислый раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившееся мас-ло встряхивают с бензолом. После высушивания, фильтрации и выпаривания получа-ют 0,68 г N-пропил-1-фенил-2-пентиламина.
Пример 9. Смесь 5 г N-(З-гидроксипропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученно-го по примеру 2) и 20 мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидрати-руют каждый раз по 25 мл бензола. Полученный таким образом сырой N-(3-бромпропил)-1-фенил-2-пропиламингидробромид очищают рекристаллизацией из эти-лацетата. Т.пл 94-960С.
Пример 10. Восстановление бензилпропилкетона дитионатом натрия.
16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 11.8 г (0,2 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при 250С, затем добавляют 21,17 г (0,252 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 2 ч при 1100С. По окончании реакции смесь выливают на 1 л воды и подшелачивают 40%-ной щелочью натрия. Выделившееся мелко экстрагируют бензолом, высушивают и концентрируют. Остаток дистиллируют и получают 12,9 г (68%) основного дистиллята с т.кип. 112-1200С при 7 мм рт.ст. nD20 = 1.5030.
П р и м е р ы 11-16. Следующие указанные в табл. 1 соединения получают анало-гично примерам 1-10.
Приготовление фармацевтических композиций, включающих в себя в качестве активнодействующего вещества соединение общей формулы (1). В качестве активно-действующего вещества используют продукт примера 4, но может быть использовано любое соединение общей формулы (1).
Пример 17. Готовят твердые желатиновые капсулы содержащие композицию, со-став которой приведен в табл. 2.
Капсулы готовят следующим образом (в общей сложности 1000 капсул). 30,0 ак-тивнодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67,0 г кукурузного крах-мала. 50 г продукта Avicel и 50 г лактозы. Гомогенную поршкообразную смесь грану-лируют с использованием спиртового раствора поливинилпирролидона на сите №18. Сушат и повторно гранулируют на сите №24. После повторного гранулирования до-бавляют тальк и приготовленными таким образом гранулами заполняют капсулы “Suapfit №1” либо вручную, либо с помощью машины. Приготовленные гранулы осво-бождают от пыли, полируют и упаковывают.
Пример 18. Готовят суппозитории состава, приведенного в табл. 3.
Суппозитории готовят следующим образом (в общей сложности 1000 суппозито-риев). 2975 г продукта “Massa Ectarinum RC” отвешивают в дипликатор, температуру котрого поддерживают на уровне 39-400С и плавят. В расплавленную массу для суппо-зиториев добавляют 25 г активнодействующего вещества и ее перемешивают до пол-ного растворения (приблизительно в течение 5-10 мин). Из этого расплава отливают суппозитории весом по 3,0 г. После охлаждения удаляют избыток суппозиторной мас-сы. Готовые к применению суппозитории извлекают и упаковывают. Adeps solidus hastfett DAB (фирма “Динамит Нобель”).
Пример 19. Готовят драже (пилюли с покрытием) состава, приведенного в табл. 4.
Сердцевину драже готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу гомогенизируют. Продукт “Luviscol” и стеарин раство-ряют в изопропаноле. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использо-ванием изопропанолового раствора. Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите № 16. Добавляют продукт “Avicel” и тальк и гомогенизируют смесь. Сердцевину драже готовят с применением выпуклой головки диаметром 10 мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием слоя сиропа или пленки по известным методам.
Пример 20. Готовят таблетки состава приведенного в табл. 5.
Таблетки готовят следующим образом. Активнодействующее вещество, кукуруз-ный крахмал и лактозу просеивают гомогенизируют, после чего смесь гранулируют с использованием примерно 5%-ного водного раствора желатины. Гранулы сушат до остаточного влагосодержания 2% и повторно гранулируют на сите №18. К этим грану-лам как к внешней фазе добавляют оставшуюся часть кукурузного крахмала, тальк и стеарат магния и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением формы диаметром 8 мм.
Пример 21. Рецептура для инъекций: N-пропил-1-фенил-2-пенталамингидрохлорид 30 мг; хлористый натрий 8,9 мг раствор гидроокиси аммиака концентрации 1,7% до рН 3,0-8,0; дистиллированная вода до 1,00 мл на одну дозу инъ-екции.
Биологические примеры.
Определение эффекта выделения норадреналина in vivo на кошках.
Состояние мигательной перепонки подвергнутой анестезии кошки постоянно ре-гистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение но-радреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы ве-ществ. Внутрибрюшинное введение фенилэтиамина инициирует сокращение мига-тельной перепонки, которое по своей природе носит временный характер. Однако ам-фетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы (1) не вызывают сокращения перепонки.
Определение психостимулирующего эффекта на крысах.
Модифицированное прыжковое испытание.
В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способ-ность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы.
Соединения общей формулы (1) улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом предлагаемые соединения свободны от ухудшающего эффекта который характерен в больших дозах для амфета-мина вследствие активации серотонергической системы (дозы превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие).
Испытание с челночной камерой.
В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы 1 мг/кг подкожной амфетамина вызывает значительное усиление желания в вы-работке услойного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Одна-ко усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на проме-жуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высо-кой обшей подвижности.
Ежедневное введение и организм 0,5 мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение по примеру 4 усиливало спо-собность к обучению и сохранение навыков с первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15 мг/кг. В то время, как способность подопытные животных оказывается необычно высокой усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению Жи-вотные, которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полно-стью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства В соответ-ствии с результатами испытаний предлагаемые соединения позволяют достичь исклю-чительно резкого эффекта усипения способности к обучению, причем указанный эф-фект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина.
Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.
Прыжковое испытание.
Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не
может быть ингибирован соединениями общей формулы (1) даже в больших дозах например, в дозе 15 мг/кг соединения по примеру 7). Такой рефлекс может быть пол-ностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг), тогда как депрес-сивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15 мг/кг.
Испытание с челночной камерой.
В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетра-беназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы (1).
Результаты испытаний, проеденных с использованием соединения по примеру 7
приведены в табл.6.
Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и 13.
Таким образом, предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действи-
ем.
Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.
Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы СFY обоих полов весом по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соедине-ние общей формулы (1) совместно соответственно с тетрабеназином и десметилими-прамином (ДМИ), используемым в кэчестве сравнительного соединения.
В соответствии с результатами данного испытания. соединения примеров 3 и 7 не повышают подвыжность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 4, 6 и 13 в определенной степени повышают подвижность Эффекту повышений подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2.5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонисти-ческое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином.
Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс.
В ходе проведения данного испытания соединений общей формулы (1) ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил.
Определение влияний на потребление пищи у крыс.
Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормле-ние, соединения по примеру 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При ана-логичной дозе оно не оказывает влияний на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых чувство голода полносью подавляет-ся амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.
Доза 5 мг/кг соединение по примерам 4 и 13 вызывает эффект подавления чув-ства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/кг в течение первого часа.
Определение in vivo поглощения 3Н-норадреналина недостаточным слоем кор-текса крыс.
Кортекс гомогенизируют в 0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового
горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при 0°С в течение 20 мин в количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом надоса-дочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта.
насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3Н-норадренали-на 5.10-0 моль. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при 37°С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют GF/B-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10-4 М раствора низоксетина при 370С. Радиоактиность GF/B-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в сме-си толуол - РРО - РОРОР - продукт “Тритон”.
Данные поглощения 2Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (ис-пытания in vivo) приведены в табл.7.
Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изолированных
крисыных стиатумных препаратах.
В ходе проведения ех vivо испытаний на животных им вводят подкожно соеди-нения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют.
Данные изменения концентрации допамина (ДА) и DОРАС в бане с органом в лабораторных условиях (моль·ч.г-1 мин-1) приведены в табл.8.
Данные изменения концентрации ДА и DОРАС в бане с органом в испытаниях in
vivо (моль.ч.г-1 мин-1) приведены в табл.9.
Определение острой токсичности (на крысах). Результаты приведены в та6л.10.
Ингибирование эффекта выделения норадреналина под действием тирамина на
кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных условиях).
Процедура испытания включает в себя следующие стадии, построение контроль-ного графика для тирамина в условиях кумулятивного дозирования (дозы тирамина 1, 3, 8 и 18 миг/мл); после промывки в течение 20 мин повторное построение графика для тирамина: уравновешивание с использованием единичной дозы испытуемого соеди-нения общей формулы (1) в течение 30 мин: построение графика для тирамина в при-сутствии испытуемых соединений: после промывки в течение 20 мин повторное по-строение графика для тирамина.
Полученные результаты приведены в табл. 11.
Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения малотоксичны.
обладают высокой антидепрессианой активностью, не проявляя при этом способно-
сти ннгибировать моноаминооксидазу.



Таблица 1


При-мер
R1
R2 Т.кип., 0С/давление, мм рт.ст
nD20 Кислота используе-мая для по-лучения соли
Т.пл., 0С Перекристал-лизационный растворитель
11 С2Н5 С2Н5 НСl 145-147 Диэтиловый эфир
12 С2Н5 С6Н11 137-140/1 1,5160 НСl 202-203 Ацетон-этанол
13 С3Н7 СН3 47-50/15 1,4203 НСl 125^5 Диэтиловый эфир
14 С4Н9 С3Н7 - - НСl 78-80 Этилацетат
15 С4Н9 СН(СН3) - - НСl 174-176 То же
16 С6Н13 СН2С6Н5 С3Н7 118-126/0.2 - (СООН)2 118-120 Изопропанол

Таблица 2

Компонент Количество, мг/капсула
N-пропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид 30,0
Кукурузный крахмал 67,0
Продукт Avicel 50,0
Лактоза 50,0
Поливинилпирролидон 1,0
Тальк 2,0

Таблица 3

Компонент Количество, мг/суппозиторий
N-пропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид(продукт “Маssa Estarinum)
25,0
Соединение формулы (I) 2975,0

Таблица 4

Компонент Количество, мг/сердцевина драже
N-пропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид 30
Кукурузный крахмал 51
Лактоза 82
Продукт “Luviscol VA 64” 4
Стеарин 4
Продукт “Avicel” 25
Тальк 4


Таблица 5

Компонент Количество, мг/таблетка
N-пропил-1-фенил-2-пентиламингидрохлорид
Кукурузный крахмал
Лактоза
Кукурузный крахмал
Желатина alba
Тальк
Стеарат магния 30
29
24
9
3
3
2

Таблица 6

Обучение Реакция на стимулянт
F+ f+ f- IR
1-й день:
С 29,67 51,67 18,67 9,25
6,31 6,62 7,96 2,39
Т 9,58 31,25 59,17 10,25
 3,74 9,20 11,68 2,45
V 34,60 49,80 16,40 10,50
7,00 7,08 10,18 2,05
2-й день:
С 53,33 25,25 21,42 11,00
9,87 6,01 10,84 2,51
T 8,50 30,75 60,75 8,33
3,68 9,81 11,81 2,34
V 62,20 21,00 16,80 14,70
11,39 7,17 11,45 5,27
3-й день:
C 58,25 31,17 10,58 13,83
10,43 8,35 6,46 4,00
T 11,42 15,83 72,75 4,67
4,94 6,14 11,10 1,23
V 69,20 9,80 21,00 21,30
11,65 3,17 12,51 7,50
4-й день:
C 66,00 28,83 5,17 13,25
8,97 8,14 4,09 5,80
T 9,8 17,83 73,08 4,50
4,02 6,81 10,63 1,31
V 64,90 17,70 17,40 14,30
10,92 5,21 11,66 5,06
5-й день:
C 72,25 23,33 4,52 12,83
7,60 6,62 3,60 4,06
T 17,67 12,58 69,75 6,92
8,10 4,03 11,64 1,90
V 76,10 8,50 15,40 16,80
11,29 2,33 10,31 5,78


Примечание: С - контрольный эксперимент (физиологический раствор хлористо-го натрия ежедневно подкожно. N-12):
Т - 0,5 мг/кг тетрабеназина подкожно ежедневно. N - 12:
V - 0,5 мг/кг тетрабеназина+10 мг/кг соединения по примеру 7 подкожно еже-дневно. N - 12:
F+ - животные, проявляющие условный рефлекс, %:
f+ - животные, реагирующие на нестрандартный раздражитель, %:
f - животные, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель, %.
IR - число реакций на промежуточные сигналы.

Таблица 7

Соединение ИК50, М
ДМИ 5х10-9
Соединение по примеру 4 5х10-8
Соединение по примеру 7 5х10-7
Соединение по примеру 14 1х10-7
1-Депренил 7х10-6

Таблица 8

Соединение Доза ДА DOPAC
Контроль - 91 258
N-пропил-1-фенил-1-пентиламингидрохлорид 0,3
1,0
3,0
10,0 214*
366*
290*
477* 172*
190*
331*
537*
* Статистические результаты.

Таблица 9

Соединение Ежедневная доза ДА DOPAC
Контроль - 91 258
N-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидрохлорид 0,25
5,0 257*
189* 222
223
* Статистические результаты.

Таблица 10

Соединение по примеру Внутривенно Концентрация, мг/кг Перорально
1 - 135 -
2 50 200(0%) -
3 - 75(0%) -
4 27 50 270
5 - 140 -
6 - 150(0%) -
7 40 140 300
8 - 200(0%) -
9 - 200 -
10 - 200(20%) -
11 46 195 -
12 - 160 -
13 18 175 -
14 - 110 -
15 16 25* -
16 - 50(0%)* -
* Более концентрированный раствор приготовить невозможно.

Таблица 11

Соединение по примеру Ингибирующая концентрация IC50, M In vivo
1 7,47x10-6 0,78
2 3,68x10-7 0,77
3 7,47x10-6 0,80
4 1,22x10-6 0,77
5 4,80x10-7 0,81
7 8,46x10-7 0,61
9 5,75x10-7 0,94
10 1,89x10-6 0,7
11 7,99x10-7 0,69
12 1,80x10-6 0,69
13 Не может быт проведена
14 3,46x10-6 0,96
15 5,01x10-7 0,80

1. Патент США № 3117160, кл. 260-570, опублик. 1964.
2. Патент США № 3485926, кл. 424-330, опублик. 1969.
3. Патент США № 4025624, кл. А 61 К 31/17. опублик. 1977.