Изобретение касается гетероциклических веществ и , в частности, получения хино-линкарбоновых кислот общей формулы , где R - пипера-зинил, 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, или их фармацевтически приемле-мых солей, облада-ющих антибактериальной активностью и используемых в меди-цине. Цель изобретения: повышение выхода целевого продукта и сокращение време-ни процесса при лучшей его избирательности. Синтез ведут реакцией соответствую-щих производных хинолина общей формулы,
(II)
где R2 и R3 - галоген, С2-C6 - алкилоксигруппа, с соответствующим производным пи-перазина общей формулы R4 H2, где R4 - CH3 или С2Н5, при 90-1100С в среде растворителя с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли.
В качестве растворителя предпочтительнее использовать диметилсульфоксид, а гид-ролиз вести в кислой (уксусная кислота) или щелочной (NaOH) среде. Целесообразно использовать в процессе связывающее кислоту средство, например избыток пипера-зина указанной формулы. Эти условия позволяют повысить эффективность процесса. 6 с.п. ф-лы
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
(51) МПК: 5 C07D 401/04, A61K 31/47, C07D 401/04, 215:56, 295:00
Сведения о документе
- (11) Номер документа
- 16
- (13) Код типа документа
- P (Патент)
- (51) МПК
- 5 C07D 401/04, A61K 31/47, C07D 401/04, 215:56, 295:00
- (45) Дата публикации
- 16.07.1996
- Статус
- Прекратил действие
Заявка
- (21) Рег. номер заявки
- 94000053
- (22) Дата подачи заявки
- 20.09.1994
- (31) Конвенционный приоритет
- 1505/87
- (32) Дата подачи конв. заявки
- 08.04.1987
- (33) Страна приоритета
- HU
Лица
- (71) Заявитель(и)
- Хиноин Дьёдьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РT (HU)
- (72) Автор(ы)
- Иштван Хермец (HU); Геза Керестури (HU); Делле Вашвари (HU); Агнеш Хорват (HU); Мария Балог (HU); Петер Ритли (HU)
- (73) Патентообладатель(и)
- Хиноин Дьёдьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РT (HU)
Реферат
Формула изобретения
1. Способ получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы
(I)
где R1 - пиперазинильная, 4-метипиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группа, или их фармацевтически приемлемых солей, взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина при нагревании в среде органического растворителя, отличаю-щийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения времени процесса и повышения его избирательности, в качестве производного хинолина исполь-зуют боратное производное формулы
(II)
где R2 и R3 - галоген алифатическую ацилокси-группу, содержащую от 2 до 6 атомов уг-лерода, которое подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы
(III)
где R4 - водород, метил или этил, при температуре 90-1100С с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы
(IV)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в виде кис-лоты или соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества такого как избыток соединения общей формулы III.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в кислой среде.
5. Способ попп.1 и 4, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют уксус-ную кислоту.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в щелочной среде.
7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента при гидролизе используют гидроокись натрия.
Приоритет по признакам:
19870408 при R1 - пиперазинил, 4-метипиперазинил.
19880226 при R1 - пиперазинил, 4-метилпиперазинил или 4-этилпиперазинил.
(I)
где R1 - пиперазинильная, 4-метипиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группа, или их фармацевтически приемлемых солей, взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина при нагревании в среде органического растворителя, отличаю-щийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения времени процесса и повышения его избирательности, в качестве производного хинолина исполь-зуют боратное производное формулы
(II)
где R2 и R3 - галоген алифатическую ацилокси-группу, содержащую от 2 до 6 атомов уг-лерода, которое подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы
(III)
где R4 - водород, метил или этил, при температуре 90-1100С с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы
(IV)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в виде кис-лоты или соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества такого как избыток соединения общей формулы III.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в кислой среде.
5. Способ попп.1 и 4, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют уксус-ную кислоту.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют в щелочной среде.
7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента при гидролизе используют гидроокись натрия.
Приоритет по признакам:
19870408 при R1 - пиперазинил, 4-метипиперазинил.
19880226 при R1 - пиперазинил, 4-метилпиперазинил или 4-этилпиперазинил.
Описание
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения хинолин-карбоновых кислот общей формулы
(I)
в которой R1 - пиперазинильная, 4-метилпиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группы, или к их фармацевтически приемлемым солям, обла-дающим высокой антибактериальной активностью.
Известен способ получения хинолинкарбоновых кислот путем взаимодействия 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклического амина в среде органического растворителя при 135-1400С.
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, сокращение времени процесса и повышение его избирательности.
(II)
Поставленная цель достигается взаимодействием боратного производного фор-мулы
где R2 и R3 - галоген, алифатическая ацилокси-группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода с производным пиперазина общей формулы
(III)
где R4 - водород, метил или этил при 90-1100С, с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы
(IV)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения с выделением целевого продукта в виде кислоты или соли. При этом преимущественно в качестве органического растворите-ля используют диметисульфоксид, процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества, такого как избыток соединения общей формулы III, гидро-лиз проводят в кислой или щелочной среде, используя в качестве кислоты уксусную кислоту, а в качестве щелочного агента - гидроокись натрия.
П р и м е р 1.Исходное вещество может быть получено следующим образом. Смесь 0,93 г борной кислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97 мас./об.% ангидрида пропионовой кислоты перемешивают, а температуру смеси медленно повышают, При 900С суспензия превращается в раствор.
Затем к смеси добавляют 3,1 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата. Реакционную смесь, которая через несколько минут превращается в густую суспензию, охлаждают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют, промывают метанолом и высушивают.
Получают 4,18 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксила 3, 4)-дипропионат]-бора, т.пл.181-1820С.
Вычислено, %: С 52,15; Н 4,14; N 3,20.
С19Н18NO7BClF
Найдено, %: С 52,23; Н 4.11; N 3.31.
В 16 мл диметилсульфоксида нагреваются до 1100С при перемешивании 4.1 г (1-цикло-пропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат О3, О4)-бис(ацето-О)-бора и 2,8 г пиперазин ангидрида. К коричневато-красному раствору добавляют 40 мл 3 мас./об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакцион-ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 путем добавления 1,8 мл 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпа-дающие в осадок белые кристаллы фильтруют, промывают водой и метанолом и вы-сушивают. Сырой продукт реакции очищают путем кипячения в 10 мл воды. Полу-чают 2.99 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Продукт реакции разлагается при 2550С.
Вычислено, %: С 61.62; Н 5,48; N 12,68.
С17Н18FN3O3
Найдено, %: С 61,58; Н 5,50; N 12,61.
П р и м е р 2. Путем взаимодействия (1-циклопропил-6-фтор-4-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-8-карбоксилат- 3, 4 )-бис(ацето- )-бора и N-метилпиперазина согласно примеру 1 получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-метилпиперазин)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Продукт реак-ции разлагается при 248-2500С.
П р и м е р 3. В 16 мл диметилсульфоксида нагревают до 900С при перемешива-нии 4,1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат- 3, 4 )-бис(ацето- )-бора и 3,7 г N-этилпиперазина. После 10 мин добавляют 40 мл 3 мас./об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 с помощью 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают водой. Получают 3,3 г 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо-новой кислоты, т.пл. 183-1850С.
Вычислено, %: С 63.35; Н 6,17; N 11,69.
С19Н22FN3O3
Найдено, %: С 63,31; Н 6,21; N 11,70.
П р и м е р 4. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 50 мас./об.% водного раствора 15 мл водород-тетрафторбората (III) подвергают взаимо-действию с 3,1 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата в течение 2 ч при 80-900С. После охлаждения осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 3 мл метанола и высушивают.
Получают 3,22 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-- 3, 4)-дифтор]-бора, т.пл. 283-285ОС.
Вычислено, %: С 47.39; Н 2,45; N 4,25.
С13Н8 О3NBF3Cl
Найдено, %: С 47,54; Н 2,40; N 4,34.
Согласно примеру 3 3,3 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат- 3, 4)-дифтор]-бора подвергают взаимодействию с 3,7 г N-этилпиперазина. Получают 3,4 г 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, которая в смеси при любых соот-ношениях с продуктом реакции по примеру 3 не вызывает депрессии температуры плавления.
П р и м е р 5. 2,0 г 1-циклопрпил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл 10%-ной соляной кислоты в фе-нольной среде, реакционную смесь охлаждают до 00С, а осажденные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме при 900С.
Получают 1,9 г соли: гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 309-3100С.
П р и м е р 6. 2,0 г 1-циклопрпил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты кипятят в 3 мл этанола и к кипящей смеси добавляют 0,8 г метансерной кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристал-лов. Смесь охлаждают до 00С, а осажденные кристаллы фильтруют, промывают эта-нолом и высушивают в вакууме при 900С. Получают 2,3 г 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. выше 3000С.
(I)
в которой R1 - пиперазинильная, 4-метилпиперазинильная или 4-этилпиперазинильная группы, или к их фармацевтически приемлемым солям, обла-дающим высокой антибактериальной активностью.
Известен способ получения хинолинкарбоновых кислот путем взаимодействия 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклического амина в среде органического растворителя при 135-1400С.
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, сокращение времени процесса и повышение его избирательности.
(II)
Поставленная цель достигается взаимодействием боратного производного фор-мулы
где R2 и R3 - галоген, алифатическая ацилокси-группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода с производным пиперазина общей формулы
(III)
где R4 - водород, метил или этил при 90-1100С, с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы
(IV)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения с выделением целевого продукта в виде кислоты или соли. При этом преимущественно в качестве органического растворите-ля используют диметисульфоксид, процесс проводят в присутствии кислоту-связывающего вещества, такого как избыток соединения общей формулы III, гидро-лиз проводят в кислой или щелочной среде, используя в качестве кислоты уксусную кислоту, а в качестве щелочного агента - гидроокись натрия.
П р и м е р 1.Исходное вещество может быть получено следующим образом. Смесь 0,93 г борной кислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97 мас./об.% ангидрида пропионовой кислоты перемешивают, а температуру смеси медленно повышают, При 900С суспензия превращается в раствор.
Затем к смеси добавляют 3,1 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата. Реакционную смесь, которая через несколько минут превращается в густую суспензию, охлаждают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют, промывают метанолом и высушивают.
Получают 4,18 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксила 3, 4)-дипропионат]-бора, т.пл.181-1820С.
Вычислено, %: С 52,15; Н 4,14; N 3,20.
С19Н18NO7BClF
Найдено, %: С 52,23; Н 4.11; N 3.31.
В 16 мл диметилсульфоксида нагреваются до 1100С при перемешивании 4.1 г (1-цикло-пропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат О3, О4)-бис(ацето-О)-бора и 2,8 г пиперазин ангидрида. К коричневато-красному раствору добавляют 40 мл 3 мас./об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакцион-ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 путем добавления 1,8 мл 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпа-дающие в осадок белые кристаллы фильтруют, промывают водой и метанолом и вы-сушивают. Сырой продукт реакции очищают путем кипячения в 10 мл воды. Полу-чают 2.99 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Продукт реакции разлагается при 2550С.
Вычислено, %: С 61.62; Н 5,48; N 12,68.
С17Н18FN3O3
Найдено, %: С 61,58; Н 5,50; N 12,61.
П р и м е р 2. Путем взаимодействия (1-циклопропил-6-фтор-4-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-8-карбоксилат- 3, 4 )-бис(ацето- )-бора и N-метилпиперазина согласно примеру 1 получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-метилпиперазин)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Продукт реак-ции разлагается при 248-2500С.
П р и м е р 3. В 16 мл диметилсульфоксида нагревают до 900С при перемешива-нии 4,1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат- 3, 4 )-бис(ацето- )-бора и 3,7 г N-этилпиперазина. После 10 мин добавляют 40 мл 3 мас./об.%-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 с помощью 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают водой. Получают 3,3 г 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо-новой кислоты, т.пл. 183-1850С.
Вычислено, %: С 63.35; Н 6,17; N 11,69.
С19Н22FN3O3
Найдено, %: С 63,31; Н 6,21; N 11,70.
П р и м е р 4. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 50 мас./об.% водного раствора 15 мл водород-тетрафторбората (III) подвергают взаимо-действию с 3,1 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата в течение 2 ч при 80-900С. После охлаждения осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают 3 мл метанола и высушивают.
Получают 3,22 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-- 3, 4)-дифтор]-бора, т.пл. 283-285ОС.
Вычислено, %: С 47.39; Н 2,45; N 4,25.
С13Н8 О3NBF3Cl
Найдено, %: С 47,54; Н 2,40; N 4,34.
Согласно примеру 3 3,3 г [(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат- 3, 4)-дифтор]-бора подвергают взаимодействию с 3,7 г N-этилпиперазина. Получают 3,4 г 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, которая в смеси при любых соот-ношениях с продуктом реакции по примеру 3 не вызывает депрессии температуры плавления.
П р и м е р 5. 2,0 г 1-циклопрпил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл 10%-ной соляной кислоты в фе-нольной среде, реакционную смесь охлаждают до 00С, а осажденные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме при 900С.
Получают 1,9 г соли: гидрохлорида 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 309-3100С.
П р и м е р 6. 2,0 г 1-циклопрпил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты кипятят в 3 мл этанола и к кипящей смеси добавляют 0,8 г метансерной кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристал-лов. Смесь охлаждают до 00С, а осажденные кристаллы фильтруют, промывают эта-нолом и высушивают в вакууме при 900С. Получают 2,3 г 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. выше 3000С.
(56) Документы, цитированные в отчёте
Патент ФРГ № 3142854, кл. С 07 D 401/04, 1983.