ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРОНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИВИРУСНОЙ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВЫЗВАННЫХ РЕТРОВИРУСОМ ИНФЕКЦИИ ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Описываются новые производные пирона общей формулы I, где X - группа формулы OR4, где R4 озна-чает водород, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный или циклический алкил с 3 - 7 атомами углерода, Y - кислород, группа C(R4)2 или NR4, где R4 имеет вышеуказанное значение, R1 и R2 независимо означают группу [CH2]n1 - [W1]n2 - [Ar]n2 - [CH2]n3 - [W2]n4 - R5, где n1 - n4 и R5 имеют нижеуказанное значение, при этом, если радикал W1 означает гетероатом, то n1 - число 1 - 4, или R1 и R2 вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R5, R3 - группа формулы [W3] - [CH2]n3 - [W4]n4 - [Ar]n2 - [CH2]n3 - [W2]n4 - R5, где n1, n2, n3, n4 и n5 независимы и означают число 0-4,0 - 1,04-4, 0-1 и 0-2 соответственно. W1, W2 и W4 независимы и означают кислород, группы OCONR5, S(O)n5, CO, NR5, C(R5)2, W3 выбран из группы, включающей кислород, S(O)n5, NR5, R5 независимо означают водород или остаток Ar и неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R4, CON(R4)2, OR4, хлор, бром, фтор, трифторметил, радикал Ar, или же 2 радикала R5 вместе образуют незамещенное кольцо с 3 - 7 атомами, а Ar независимо означает фенил, нафтил, бензо[1,3] диоксол, ими-дазолил, пиримидинил, тиенил, циклоалкил с 3 - 6 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, амино, трифторметил и радикал формулы (CH2)n6R4 и (CH2)n6OR4, где n6 независимо означает число 0 - 3, а R4 имеет вышеуказанное значение, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антивирусной и антибактериальной активностью. Описы-ваются также промежуточные соединения для получения производных пирона формулы I, а также спо-соб лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания путем введения производных пирона формулы I в терапевтически эффективном количестве. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым кислородсодержащим гетероциклическим соединениям с биологиче-ской активностью, в частности к производным пирона, фармацевтической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способу лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания.
В заявке WO 89/07939 описываются производные кумарина, которые обладают биологической ак-тивностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.
Задачей изобретения является расширение ассортимента кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными пирона общей формулы (I)



где X - группа формулы OR4, где R4, водород, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, раз-ветвленный или циклический алкил с 3-7 атомами углерода,
Y - кислород, группа C(R4)2, или NR4, где R4 имеет вышеуказанные значения,
R1 и R2 независимо означают группу [CH2]n1-[W1]n2-[Ar]n1- [CH2]n3-[W2]n4-R5, где n1 - n4 и R5 имеют нижеуказанное значение, при этом если радикал W1 означает гетероатом, то n1 - число 1 - 4,
R1 и R2 вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7- членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R5,
R3 - группа формулы [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R5, где n1, n2, n3, n4 и n5 незави-симы и означают число 0-4, 0-1, 0-4, 0-1, 0-2 соответственно.
W1, W2 и W4 независимы и означают кислород, группы OCONR5, S(O)n5, CO, NR5, C(R5)2,
W3 выбран из группы, включающей кислород, S(O)n5, NR5,
R5 независимо означает водород или остаток Ar и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R4, CON(R4)2, OR4 хлор, бром, фтор, трифторметил, радикал Ar,
или же 2 радикала R5 вместе образуют незамещенное кольцо с 3-7 атомами, а
Ar независимо означает фенил, нафтил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, пиримидинил, тиенил, цикло-алкил с 3-6 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, амино, трифторметил и радикал формулы (CH2)n6R4, (CH2 )n6OR4, где n6 независимо означает число 0-3, а R4 имеет вышеуказанное значение,
или их фармацевтически приемлемые соли.
В первую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых
X - группа формулы OR4,
Y - группа формулы C(R4)2 или NR4.
Примерами таких соединений являются
5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3-циклогександион,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2(1H)- пиридинон,
5, 6-дигидро-4-окси-1-метил-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -2(1H)- пиридинон,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-5,6-дигидро-1H- пиридин-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 5,6-дигидро-1H-пиридин-2-он,
3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -5-фенил-5-(2-фенилэтил)- циклогекс-2-енон,
3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5-фенил-циклогекс-2-енон.
Во вторую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых
X - группа формулы OR4,
Y - кислород,
R1 и R2 - часть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного остатками, вы-бранными из группы, включающей водород и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.
Примерами таких соединений являются
2,3-дигидро-4'-окси-3, 3-диметил-5'-[(2-изопропилфенил)тио] - спиро[4H-1-бензопиран-4,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он,
2,3-дигидро-4'-окси-2, 2-диметил-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил) тио] -спиро[1H-инден-1, 2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он,
2,3-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] - спиро[1H-инден-1,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он,
4''-окси-5''-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] -диспиро [циклопропан-1,2'(3'H)-[1 H]инден-1',2''-[2H]пиран]-6''(3''H)-он,
3, 4-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]- спиро[нафтален-1(2H), 2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он,
3, 4-дигидро-4'-окси-2,2'диметил-5'-[(5-метил-2- изопропилфенил)тио] -спиро[нафтален-1, 2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он,
3', 4'-дигидро-4''-окси-5''-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] - диспиро[циклопропан-1,2'(1'H)-нафтален-1,2''[2H]пиран]-6''(3''H)-он.
В третью группу предпочтительных производных пирона общей формулы (1) входят соединения, у которых
X - OR4,
Y - кислород,
R2 - водород.
Примерами таких соединений являются
5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио-2H]-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенилпропил)тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-феноксиэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1 -диметилэтил)фенил]-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он,
6-(4-хлорфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран- 2-он,
6-(3-хлорфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он,
5,6-дигидро-3-1(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(фенилметокси)фенил] -2H- пиран-2-он,
5, 6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он,
6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран- 2-он,
5,6-дигидро-6-[4-(1,1 -диметилэтил)фенил] -3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-[([1.1'-бифенил] -4-илокси)метил] -5, 6-дигидро-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он,
4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2- ил]бензонитрил,
6-(4-трифторметилфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он,
6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он,
6-(пентафторфенил)-5, 6-дигидpo-4-oкcи-3-[(фенилметил)тиo] -2H- пиpaн-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он,
6-(2-хлорфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран- 2-он,
1-[4-[3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран- 2-ил]-фенил]-5-фенил-1H-пиррол-2-пропановую кислоту,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио)-2H-пиран- 2-он,
[4-[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-6-ил] фенокси]уксусную кислоту,
[4-[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран- 6-ил]-фенокси]уксусную кислоту,
сложный этиловый эфир [4-[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо-3- [(фенилметил)-тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты,
сложный этиловый эфир [4-[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)-тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты,
5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил] -3- [(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-6- ил]-бензойную кислоту,
4-[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилметил)тио]-2H-пиран-6-ил]- бензойную кислоту,
5, 6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] - 2H-пиран-2-он.
В четвертую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых
X - OR4,
Y - кислород,
R3 - группа формулы -S(O)n5 -[CH2]n3- [W4]g4-[Ar]n2-[CH2]n3- [W2]n4-R5, в частности группы фор-мул -S-[CH2 ]n3-[W4]-[Ar]n2-[CH2]n3- [W2]n4-R5 или -S-[Ar]n2-[CH2]n3- [W2]n4-R5,
R1 и R2 не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца.
Примерами таких соединений являются
6-[1,1'-бифенил] -4-ил-6-бутил-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-[(2- фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-бутил-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он,
6-[1,1'-бифенил] -4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-6-пропил-2H-пиран- 2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-пропил-2H-пиран- 2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-[4-[2-(4-морфолинил)этокси] фенил] -6-(2- фенилэтил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
N-(1,1-диметилэтил)-1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5- [(2-фенилэтил)-тио]-2H-пиран-2-ил]метил]циклогексанкарбоксамид,
сложный фенилметиловый эфир 2-(1-метилэтил)-2-[[3, 6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-ил]метил] гидразинкарбоновой кислоты,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[[2-(1-метилэтил)фенил] тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[[5-этил-2-(1-метил-2-оксиэтил)фенил] тио] -5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он,
5-[5-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио] -3, 6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил]пентановую кислоту,
5,6-дигидро-4-окси-3-[[5-(2-оксиэтил)-3-(2-фенилэтил)-2- изопропилфенил] -тио]-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
4-[[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2H-пиран-3- ил]тио]-2-оксииндан,
3-[[4,5-диэтил-2-(1-оксиэтил)фенил] тио]-5, 6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
3-[(1,4-ди-трет. бутил-1H-имидазол-2-ил)тио] -5,6-дигидро-4-окси- 6-(2-фенилэтил)-6-фенил-2H-пиран-2-он,
1-окси-4-[2-[4-окси-5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо-2- фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил]-1H-пиридин-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1H-индол-5-ил)этил] -3-[(2-изопропил-5- метилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-6-[5- (фенилметил)амино-2,2-диметил-пентил]-2H-пиран-2-он,
бензиламид 5-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил- 3, 6-дигидро-2H-пиран-2-ил]-4,4-диметил-пентановой кислоты,
5,6-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6- фенил-2H-пиран-2-он,
сложный трет. бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2-изопропил-5- метилфенил)-тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный этиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный пропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный изопропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный трет. бутиловый эфир 5-[4-окси-5- [(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
сложный бензиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(2-фенилэтил)-6-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-изобутил-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(2- фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он,
сложный эфир 5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо- 2-фенил-2-(2-фенилэтил)-3, 6-дигидро-2H-пиран-4-ил-уксусной кислоты,
сложный эфир 2-[2-(бензо[1, 3]диоксол-5-ил)этил]-5-[(2- изопропил-5-метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран- 4-ил-пропионовой кислоты,
5-[4-изобутирилокси-5-[(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил- 3, 6-дигидро-2H-пиран-2-ил]-пентановую кислоту.
В пятую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у ко-торых
X - OR4,
Y - кислород,
R1 и R2 не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца,
R3 - группа формулы [W3]-[CH2]n3- [W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3 - [W2]n4-R5, где
W3 означает кислород.
Примерами таких соединений являются
5, 6-дигидро-4-окси-3-[5-метил-2-(1-метилэтил)фенокси] -6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро- 2H-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он,
3-(2-трет. бутилфенокси)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он,
5-[5-(2-циклопентилфенокси)-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро- 2H-пиран-2-ил]пентановую кисло-ту,
4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-(2-фенилэтил)-6-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он,
6-циклопентилметил-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он.
В шестую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых
X - OR4,
Y - кислород,
R1 и R2 не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца,
W3 - группа формулы NR5.
Примерами таких соединений являются:
5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(4-метилпентил) (фенилметил)-амино]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-диизобутиламино-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он,
5, 6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-3-(N-фенил- N-пропиламино)-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)амино] -6,6- дифенил-2H-пиран-2-он,
6-бутил-3-[(1, 4-ди-трет. бутил-1H-имидаэол-2-ил)амино]-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он,
N-[3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]амино]фенил]-бензолсульфонамид,
3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-5, 6- дигидро-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилэтил)-3-(фенилпропиламино)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он,
N-[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил] -N-фенилметансульфонамид,
N-[6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-4-окси-2-оксо-6-фенил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]-N-(3-метилбутил)бензолсульфонамид,
3-[циклопентил(циклопентилметил)амино] -4-окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он.
В седьмую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей
5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2H-пиран-2-он,
6-(циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)-пентановую кислоту.
Соединения согласно изобретению являются нетоксичными в концентрациях, равных или больше 100 мкм.
Некоторые соединения общей формулы (I) способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными орга-ническими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещен-ные фенилом алканкарбоновые кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропио-нат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фе-нилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данным изобретением также охваты-ваются соли с аминокислотой, такие как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат (см., например, S. M. Berge, и др., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 -19, 1977 г.).
Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободно-го основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.
Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или амина-ми, такими как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин (см., например, S.M. Berge, и др. , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977 г.).
Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кисло-ты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные фор-мы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные фор-мы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.
Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L).
Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.
Дальнейшим объектом изобретения являются производные пиранона, выбранные из группы, вклю-чающей
3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он,
3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-он,
3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он,
5-[5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2-ил] пентановую кислоту,
представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений вышеприведенной формулы (I).
Соединения вышеприведенной формулы (I) могут представлять собой активное вещество фармацев-тической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью, которая помимо эффективного количества активного вещества содержит еще по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Данная фармацевтическая композиция является дальнейшим объектом настоящего изобрете-ния. Она может иметься в виде стандартных препаратов, пригодных для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внут-римышечно, интрадермально, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые со-единения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально. Описанные в нижеследующем препараты разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение общей формулы (I), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I).
Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических компо-зиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии.
Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала.
В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.
Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных со-отношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного нача-ла. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лак-тоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под терми-ном "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пи-люли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для ораль-ной дачи.
Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом рас-плаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают возможность охлаждаться и отверждаться.
В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.
Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активно-го начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.
Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.
В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты также могут содержать краси-тели, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.
Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дози-ровочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дози-ровочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подхо-дящее количество препарата, например, упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в обо-лочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка как таковые, или же упакованное подходящее количество их.
Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 мг - 100 мг, предпочтительно 0,5 мг - 100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может также содержать еще другие, совместимые терапевтические аген-ты.
При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вы-званных ретровирусом, в том числе ВИЧем, инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому фармацевтическому способу сначала дают в дозах примерно 0,01 - 100 мг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала со-ставляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состоя-ния пациента, серьезности заболевания, апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необхо-димости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.
В следующем приводятся примеры конкретных препаратов.
Препарат А
5 мг активного вещества формулы (I), например, примера 1, растворяют в 1 л дистиллированной воды для приготовления готового к применению раствор.
Препарат Б
5 мг активного вещества формулы (I), например, примера 167, растворяют в 10%-ном ДМА, содер-жащемся в буфере 50 ммоль молочной кислоты, pH 4,0. Получают готовый к применению раствор.
Препарат В
250 мг активного вещества формулы (I) смешивают со стеаратом магния, силикатом кальция и поли-винилпирролидоном, взятым в количестве до 1 г, и получаемую смесь перерабатывают в таблетки.
Препарат Г
В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл дистиллированной воды для инъекции растворяют 20,0 г активного вещества формулы (I), например, примера 170. Значение pH раствора хлористоводородной кислотой доводят до 5,5 и объем доводят до 1000 мл добавлением дистиллированной воды. Композицию стерилизуют, разливают в ампулы емкостью 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл композиции (что представляет собой 40 мг активного вещества) и герметизуют в атмосфере азота.
Далее приводятся общие данные по получению производных 5,6-дигидропирона. Схема (I) иллю-стрирует получение замещенного дигидропирона (I) (см. в конце текста).
Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты (1) последовательно обрабатывают гидридом ме-талла, предпочтительно гидридом натрия, в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире при температуре -20oC - +10oC, и более сильным основанием, обычно н-бутиллитием, в среде растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре -20oC - +10oC, с получением диа-ниона. Реакционную смесь резко охлаждают добавлением замещенного альдегида или кетона, смеси дают реагировать в течение еще 15 минут - 24 часов и перерабатывают с получением β-кетолактона (дигидропирона) формулы (2). Соединение (II) переводят в целевой пирон формулы (I) путем обработки подходящим электрофилом, таким как, например, тиотозилат, алкилгалогенид и т.п., в растворе этанола или диметилформамида, содержащего инертное основание, например, триэтиламин и/или бикарбонат натрия, при температуре 25 - 80oC.
Для вышеописанного приема, а также для других приемов получения предлагаемых соединений, ре-акционноспособные функциональные группы в исходных, промежуточных или целевых продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитных групп, при этом реакционноспособ-ные функциональные группы становятся в основном инертными в условиях реакции (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е издание, T.W. Green и P.G. Wuts, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991 г.). В качестве группы, защищающей аминогруппу, гидроксил и другие группы, облада-ющие соответствующей реакционноспособностью, можно называть, например: карбоксильные ациль-ные группы, такие как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, например, этоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, β,β, β -трихлорэтоксикарбонил, β-йодэтоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; триалкилсилильные группы, например, триметилсилил и трет.бутилдиметилсилил; а также такие группы как, например, тритил, тетрагидропиранил, винилок-сикарбонил, орто-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил, бензил. После окончания соответствующей реакции синтеза защитные группы можно удалять известными приемами. Например, трет.бутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, тритил - путем гидрогенолиза, трет.бутилдиметилсилил - путем обработки ионами фтора, а β,β,β-трихлорэтоксикарбонил - путем об-работки цинком.
В качестве альтернативы в схеме (II) иллюстрируется другой метод получения замещенного в поло-жении 3 дигидропирона (cм. в конце текста).
Сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы (2) обрабатывают основанием, таким как, напри-мер, гидрид натрия или этоксид натрия, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетра-гидрофуран, диэтиловый эфир или спирт, при температуре -20oC - +10oC, а получаемый при этом анион резко охлаждают добавлением замещенного алкила или галоидбензила, обычно в виде бромида или йодида, с получением кетоэфира формулы (5), при этом Y' означает группу CH2. В качестве альтернати-вы сложный эфир хлорацетоуксусной кислоты формулы (4) подвергают взаимодействию с тиолом, при-чем реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, напри-мер, триэтиламин, пиперидин или пиридин, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорме-тана, при температуре -10oC - +25oC. При этом получают сложный кетоэфир формулы (5), где Y' озна-чает атом серы (см. Z. Yoshida и др. , Tetrahedron 26: 2987, 1970 г.). Необходимый для этого тиол полу-чают из соответствующего фенола путем перегруппировки Ньюманна-Кварта (см., например, Н. Kwart и Н. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250, 1971 г.; M.S. Newman и F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll.: том VI: 824, 1988 г.; M.S. Newman и H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980, 1966 г.) или же из соответствующего йодбен-зола путем нуклеофильной замены с использованием тиомочевины в присутствии никелевого катализа-тора (К. Takagi, Chem. Letters, 1307, 1985 г.).
Соответственно, в результате взаимодействия соединения формулы (4) с алкоксидом в среде подхо-дящего растворителя, такого как, например, бензол, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и гексаметилфосфорамида, при температуре -10oC - +25oC получают сложный эфир ацетоуксусной кис-лоты формулы (5), где Y означает атом кислорода (см. Т. Sasaki и др., Tetrahedron 38: 85, 1982 г. ). Про-межуточный продукт формулы (5) по общему методу, иллюстрированному в схеме (I), переводят в ди-гидропирон формулы (I).
Замещенные в положении 3 амино-группой производные получаются по схеме (III) (см. в конце тек-ста).
Сложный эфир формулы (6) подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким как, например, диизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетрагид-рофуран или диэтиловый эфир, при температуре -78oC - +0oC, а получаемый при этом анион подверга-ют взаимодействию с подходящим замещенным агентом ацилирования, таким как, например, сложный эфир формулы (7), при этом получают сложный кетоэфир формулы (8). В результате циклизации соеди-нения формулы (8), например, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, гидроокись натрия или алкоголят натрия, получают целевой дигидропирон формулы (I).
Каждый 4-окси-2H-пиран-2-он может содержать соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоид, ацетат, тозилат и т.д., в одном из заместителях R1 и R2. Такие удаляемые группы можно заменять первичными или вторичными аминами. Такая замена осуществляется в среде спирта, диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре -10oC - 125oC. Также, если остатки R1 и R2 содержат группу, представляющую собой производное карбоновой кислоты, то эту группу можно переводить в другую группу с получением дальнейших остатков R1 и R2, входящих в вышеуказанный перечень их значений. Такие реакции включают этерификацию и образование амина общеизвестными методами.
Далее нижеуказанные 4-окси-2(1Н)-пиридиноны, например, формулы (9), известны (см., например, M.J. Ashton и др., Heterocycles 28: (2) 1015, 1989 г. ), и их можно переводить в ингибиторы протеазы и антивирусные агенты, аналогичные 5, 6- дигидропиронам, путем реакций, аналогичным тем, используе-мым для переработки соединения формулы (2) в соединение формулы (I) по схеме (I).


Замещенные 1,3-циклогександионы можно получать известными методами, например, методами, описанными в источнике Werbel, J. Med. Chem. 35: 3429 - 3447, 1992 г. 1, 3-циклогександионы можно переводить в замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения форму-лы (2) переводят в соединения формулы (I).
Производные тетрагидро(тио)пиран-2,4-диона получаются известными методами, например, мето-дом, описанным в патенте США N 4 842 638. Тетрагидро(тио)пиран-2,4-дионы можно переводить в раз-ные замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения формулы (2) пе-реводят в соединения формулы (I).
Производные, содержащие тио-группу в положении 3, также можно получать методом, иллюстриро-ванным в схеме (IV) (cм в конце текста).
Дигидропирон формулы (10) в течение 1 - 18 часов подвергают взаимодействию с подходящим аген-том бромирования, таким как, например, N-бромсукцинимид, в среде подходящего растворителя, такого как, например, трет.бутанол. Получаемое при этом бромсодержащее соединение формулы (11) подвер-гают взаимодействию с тиолом, причем реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридина или пиперидина, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре 0oC - +25oC, при этом получают целевой продукт формулы (I).
Другой метод получения производных, содержащих заместитель атома углерода в положении 3, ил-люстрируется в схеме (V) (cм. в конце текста).
Дигидропирон формулы (10) подвергают взаимодействию с подходящим хлорангидридом кислоты, и получаемый при этом продукт подвергают перегруппировке по методам, описанным в патенте США N 4 842 638 (1989 г.) с получением промежуточного продукта формулы (11). Кетоновую группу соединения формулы (12) восстанавливают до метилена с помощью подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии катализатора, при этом получают соеди-нение формулы (I).
Далее приводятся подробные данные по проведению способов получения производных 5,6-дигидропирона.
Общий метод 1
Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты по каплям подают в суспензию гидрида натрия, промытого гексаном, в неводном тетрагидрофуране при температуре 0oC, и реакционную смесь пере-мешивают при температуре 0oC в течение 15 минут - 1 часа. При температуре 0oC добавляют н-бутиллитий и реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 15 минут - 1 часа. В дианион подают альдегид или кетон в тетрагидрофуране, реакционную смесь перемешивают при темпе-ратуре 0oC в течение 15 минут - 24 часов, после чего смеси в течение 15 минут - 24 часов дают нагре-ваться до комнатной температуры. В реакционную смесь подают воду и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 минут, а максимально - в течение ночи. Экстрагируют диэтиловым эфиром, и вод-ный слой при температуре 0oC подкисляют 2 н. - 6 н. соляной кислотой до достижения pH 1-2. Водный слой экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном. Органические экстракты кислотного раствора объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример А
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13,67 г сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 8,5 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 73,6 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 10 г бензальдегида и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида ре-акционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь сгущают и фильтруют, при этом получают твердое веще-ство с точкой плавления 145 - 146oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,8 - 3,05 (м, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 5,7 (дд, 1H), 7,3-7,5 (м, 5H).
Пример Б
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 12 г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,3 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 64,5 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 10 г изо-валерофенона и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления фенона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC и в течение еще 2 часов при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применени-ем в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 60:40 - 40:60. Продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 123,5 - 125oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (д, 3H), 0,89 (д, 3H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,95 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,25 - 7,45 (м, 5H).
Пример В
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 7,0 мл 4-метоксибензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 159 - 162oC (разлож.).
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,91 (дд, 2H), 3,57 (дд, 2H), 3,83 (с, 3H), 5,66 (дд, 1H), 6,93 - 6,97 (м, 2H), 7,30 - 7,34 (м, 2H).
Пример Г
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(метилтио)фенил]2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 18,8 мл 4-метилтиобензальдегида и 200 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 139-141oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,51 (с, 3H), 2,92 (дд, 2H), 3,58 (дд, 2H), 5,68 (дд, 1H), 7,27 - 7,31 (м, 4H).
Пример Д
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 10,9 мл п-толуальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавления альдеги-да реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 138 - 139oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,39 (с, 3H), 2,93 (дд, 2H), 3,58 (дд, 2H), 5,69 (дд, 1H), 7,23 - 7,31 (м, 4H).
Пример E
(±)6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5,6-дигидро-4-окси-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 31,5 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 9,0 г 4-(1,1-диметилэтил)бензальдегида и 100 мл тетрагидрофурана. После добав-ления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 164 - 165oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,33 (с, 9H), 2,94 (дд, 2H), 3,59 (дд, 2H), 5,69 (дд, 1H), 7,31 - 7,47 (м, 4H).
Пример Ж
(±)6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,9 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 13,5 г 4-хлорбензальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавления альде-гида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 150oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,60 (дд, 2H), 5,67 (дд, 1H), 7,33 - 7,44 (м, 4H).
Пример З
(±)6-(3-[хлорфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 6,5 мл 3-хлорбензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альде-гида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 122 - 124oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,96 (дд, 1H), 3,60 (дд, 2H), 5,68 (дд, 1 H), 7,25 - 7,42 (м, 4H).
Пример И
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-[4-(фенилметокси)фенил]-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 12,0 г 4-бензилоксибензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 165 - 166oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,91 (дд, 2H), 3,56 (дд, 2H), 5,09 (с, 2H), 5,65 (дд, 1H), 6,98 -7,04(м,2Н), 7,30 - 7,44 (м, 7Н).
Пример Й
(±)6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13,0 г сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 16,3 г 4-бифенилкарбоксальдегида и 300 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 150 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2, 97 (дд, 2H), 3,60 (дд, 2H), 5,77 (дд, 1H), 7,27 - 7,68 (м, 9H).
Пример К
(±)6-[[(1,1'-бифенил)-4-илокси]метил]-5, 6-дигидро-4-окси- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 4,76 г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,97 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 19,5 мл 2,1 м. раствора н-бутиллития в гексане, 8,7 г [[1,1'-бифенил]-4-илокси]- ацетальдегида и 200 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 60 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэти-лового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 154o C.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,61 (дд, 2H), 4,23 (дд, 1H), 4,38 (дд, 1H), 5,03 - 5,07 (м, 1H), 6,94 - 6,98 (м, 2H), 7,30 - 7,57 (м, 7H).
Пример Л
(±)6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13 г сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 21 г 1-[1,1'-бифенил] -4-ил-1-пентанона и 300 мл тетрагидрофурана. После добав-ления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78oC и в течение 2 часов при комнатной температуре. Из сырой реакционной смеси получают твердое вещество, которое раз промывают дихлорметаном и дважды этилацетатом. Точка плавления продукта 165 - 170oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,7 - 1,9 (м, 7H), 2,0 (м, 2H), 3,0 (с, 2H), 4,9 (с, 1H), 7,3-7,8 (м, 9H), 11,3 (с, 1H).
Пример М
(±)4-[2, 3-дигидpo-4-oкcи-6-oкco-2H-пиpaн-2-ил]-бензонитpил
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 2,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 7,6 г 4-цианобензальдегида и 150 мл тетрагидрофурана. После добавления альде-гида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,80 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1H), 3,65 (дд, 2H), 5,75 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7, 75 (д, 2H).
Пример H
(± )6-(4-тpифтopмeтилфeнил)-5,6-дигидpo-4-oкcи-2H-пиpaн- 2-oн
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 11,5 г 4-трифторметилбензальдегида и 250 мл тетрагидрофурана. После добавле-ния альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC, и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в по-рошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 156oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,83 (дд, 1H), 2,99 (дд, 1H), 3,58 (дд, 2H), 5,76 (дд, 1H), 7,50 - 7,76 (м, 4H).
Пример О
(±)6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,1 г 3,5-дихлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления аль-дегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,97 (дд, 1H), 3,63 (дд, 2H), 5,64 (дд, 1H), 7, 31 - 7,40 (м, 3H).
Пример П
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(пентафторфенил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 3,4 мл пентафторбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 176 - 178oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,89 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H), 3,70 (дд, 2H), 6,02 (дд, 1H).
Пример P
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,0 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 0,8 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 2,6 мл 3-метилбензальдегида и 100 мл тетрагидрофурана. После добавления аль-дегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC. Смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 137 - 138oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2, 38 (с, 3H), 2,88 (дд, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,57 (дд, 2H), 5,68 (дд, 1H), 7,16 - 7,33 (м, 4H).
Пример С
(±)6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 1,0 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 3.3 мл 2-хлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана. После добавления альде-гида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC, после чего смесь пе-ремешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 125oC.
1H-ЯМР(CDCl3): δ = 2,63 (дд, 1H), 3, 10 (дд, 1H), 3,68 (дд, 2H), 6,07 (дд, 1H), 7,3 - 7,65 (м, 4H).
Пример Т
(± )6-бутил-5,6-дигидро-5-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,7 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 1,1 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5 мл 2,0 м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,1 мл валерофенона и 125 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реак-ционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагре-ваться в течение ночи до комнатной температуры. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира расти-рают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 126oC.
[103]1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,28 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 2,90 (дд, 2H), 3,30 (дд, 2H), 7,28 - 7,42 (м, 5H).
Пример У
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,5 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,5 ммоль бутирофенона и 14 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при температуре 0oC. Реакционную смесь подают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, сгущают и остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 8:2. Получаемый при этом альдоль в 100 мл 0,1 н. гидроокиси натрия перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакцион-ную смесь перерабатывают как описано в общем методе 1. Получаемый при этом продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 131,5-132oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,88 (т, 3H), 1,1 - 1,4 (м, 2H), 1, 95 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 5H).
Пример Ф
(±)5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 11 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10,5 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 10 ммоль гексанфенона и 28 мл тетрагидрофурана. При сгущении ре-акционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в по-рошок и фильтруют. Точка плавления продукта 123 - 124oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,83 (т, 3H), 1,1-1,4 (м, 6H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример X
(±)5,6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль изогексанфенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгуще-нии реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта 134 - 136o C.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,83 (дд, 6H), 1,1-1,3 (м, 2H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,90 (д, 1H), 2,92 (д, 1H), 3,25 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример Ц
(±)5, 6-дигидро-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 20 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 22 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 21 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 20 ммоль бензофенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реак-ционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в поро-шок и фильтруют. Точка плавления продукта 170,5 - 173oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,18 (с, 2H), 3,4 (с, 2H), 7,3 - 7,5 (м, 10H).
Пример Ч
(±)5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль 3-фенилпропиофенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира рас-тирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта 130 - 130,55oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,4 (м, 2H), 2,4 - 2,6 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 1H), 2,9 (д, 1H), 3,0 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,4 (д, 1H), 7,0 - 7,5 (м, 15H).
Пример Ш
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2(1H)-пиридинон
Целевое соединение получают путем декарбоксилирования сложного метилового эфира 6-фенил-2-,4-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного по методу, описанному в источнике Ashton и др., Heterocycles 28: (2) 1015, 1989 г. , путем кипячения в ацетонитриле (как описано в источнике Toda и др., J. Antibiotics 23: (2) 173, 1980 г.). После удаления растворителя получают твердое вещество с точкой плавления 166 -169oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,77 (дд, 1H), 2,90 (дд, 1H), 3,38 (с, 2H), 4,80 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 7,32-7,46 (м, 5H).
Пример Щ
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-феноксиметил-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,85 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 350 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 2,0 г 2-фенокси-1-фенил-этанона и 60 мл тетрагидрофурана. После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Сырой продукт с помо-щью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 133 - 135oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,03 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 4,18 (дд, 2H), 4, 90 (с, 1H), 6,92 - 6,95 (м, 3H), 7,24 - 7,49 (м, 7H), 11,56 (с, 1H).
Пример Э
(±)6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,22 мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 90 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 1 мл 2,1 м. раствора н-бутиллития в гексане, 500 мг 3-(3,4-метилендиоксифенил)пропиофенона и 15 мл тетрагидрофурана. По-сле добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Сы-рой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 112-114oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,20 - 2,28 (м, 2H), 2,37 - 2,44 (м, 1H), 2,61 - 2,69 (м, 1H), 2,95 (дд, 2H), 3,32 (дд, 2H), 5,90 (с, 2H), 6,52 - 6,70 (м, 3H), 7,33 - 7,44 (м, 5H).
Пример Ю
(±)6-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил] -5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 1,7 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 630 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 9,85 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 4,0 г 3-(3, 4-дихлорфенил)пропиофенона и 150 мл тетрагидрофурана. После до-бавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 145 - 147oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,18 - 2,35 (м, 2H), 2,39 - 2,50 (м, 1H), 2,68 - 2,80 (м, 1H), 2,96 (дд, 2H), 3,36 (дд, 2H), 6,90 - 7,50 (м, 8H).
Пример Я
(±)6-[2-(4-фторфенил)-этил]-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 3,1 мл сложного метилового эфи-ра ацетоуксусной кислоты, 1,2 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 18 мл 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 6,0 г 3-(4-фторфенил)пропиофенона и 200 мл тетрагидрофурана. После добавле-ния кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, после чего сме-си дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 157oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,23 - 2, 29 (м, 2H), 2,42 - 2,52 (м, 1H), 2,67 - 2,78 (м, 1H), 2, 97 (дд, 2H), 3,35 (дд, 2H), 7,34 - 7,47 (м, 5H), 6,91 - 7,07 (м, 4H).
Пример А1
(±)5, 6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль гептанфенона и 70 мл тетрагидрофурана. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с применением диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют. Точка плавления продукта 119 - 120,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,84 (т, 3H), 1,1-1, 4 (м, 8H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,89 (д, 1H), 2,93 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример Б1
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 14,2 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 15,6 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 14,9 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 14,2 ммоль изогептанфенона и 50 мл тетрагидрофурана. Изогептанфе-нон получают путем взаимодействия соответствующего, хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical Organic Chemistry 1978 г. , 770 - 775. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата. Точка плав-ления продукта 124 - 125oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (дд, 6H), 1,1-1,2 (м, 2H), 1, 15-1,40 (м, 2H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,9 - 2,0 (м, 2H), 2,88 (д, 1H), 2,9 (д, 1H), 3,2 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H).
Пример В1
(±)6-(циклопентилметил)-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль 2-циклопентил-1-фенил-этанона и 70 мл тетрагидрофура-на. 2-Циклопентил-1-фенил-этанон получают путем взаимодействия соответствующего хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical Organic Chemistry 1978 г., 770 - 775. При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта 158 - 160oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8 - 0,9 (м, 1H), 1,0 - 1,1 (м, 1H), 1,2 - 1,8 (м, 7H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (с, 1H), 7,2 - 7, 4 (м, 5H), 11,3 (с, 1H).
Пример Г1
(±)3,4-дигидро-4'-окси-спиро[нафтален-1(2H), 2'-[2H]пиран]- 6'(3'H)-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 25 ммоль α -тетралона и 70 мл тетрагидрофурана. Продукт рекри-сталлизуют из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диэтилового эфира. Точка плавле-ния продукта 117 - 119oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,7-1,9 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 2H), 2,1-2,3 (м, 1H), 2,7-3,0 (м, 2H), 2,95 (д, 1H), 3,1 (д, 1H), 3,5 (с, 2H), 7,1 - 7,2 (м, 1H), 7,2 - 7,3 (м, 2H), 7, 4-7,5 (м, 1H).
Пример Д1
(±)3-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)- пропановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 3-бензоилпропионовой кисло-ты в виде натриевой соли в 60 мл тетрагидрофурана. 3-Бензоилпропионовую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 26,25 ммоль гидрида натрия, промытого гек-саном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 30 минут. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 90:10:0,2. При этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1-2,6 (м, 4H), 2,9 (д, 1H), 3,0 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,4 (д, 1H), 7,2-7,5 (м, 5H).
Пример Е1
(±)4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)- масляная кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 4-бензоилмасляной кислоты в виде натриевой соли в 100 мл тетрагидрофурана. 4-Бензоилмасляную кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 17,5 ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 25 минут. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 99: 1:0,1 - 97,5:2,5:0,1. При этом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата. Точка плавления продукта 134 - 137oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,1 - 1,2 (м, 1H), 1,4 - 1,6 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,85 (с, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 5H).
Пример Ж1
(±)5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)- пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане в 50 мл тетрагидрофурана и 25 ммоль 5-бензоилпентановой кислоты в виде натриевой соли в 100 мл тетрагидрофурана. 5-Бензоилпентановую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25 ммоль кислоты с 27,5 ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0oC в течение 25 минут. Сырой продукт рекристаллизуют из этила-цетата. Точка плавления продукта 136 - 140oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8 - 1,0 (м, 1H), 1,1 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2 H), 2,1 (т, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,85 (с, 1H), 7,2 -7,4 (м, 5 H), 11,4 (шир.с, 1H), 12,0 (шир.с, 1H).
Пример 31
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пиридин-4-ил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 90 ммоль сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 99 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 95 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане в 90 ммоль 4-бензоилпиридина и 250 мл тетрагидрофурана. Реакцион-ную смесь подкисляют уксусной кислотой, и сырое твердое вещество промывают ледяной водой. Точка плавления продукта 148 - 150o C.
Пример И1
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-[(метилфениламино)метил]-6-фенил- 2H-пиран-2-он
2-(метилфениламино)-1-фенил-этанон получают путем взаимодействия 50 ммоль N-метиланилина, 50 ммоль бромацетофенона и 55 ммоль триэтиламина в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение ночи. Диэтиловый эфир упаривают, заменяют п-диоксаном, и смесь нагревают с обратным хо-лодильником в течение 15 часов. Твердый триэтиламин в виде гидрохлорида отфильтровывают. Филь-трат сгущают и твердое вещество рекристаллизуют из этилацетата. При этом получают 2-(метилфениламино)-1-фенил-этанон в качестве твердого вещества с точкой плавления 118-120oC. Целе-вое соединение получают по общему методу 1 с применением 6,7 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 7,3 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 7,0 ммоль 1,6 м. раство-ра н-бутиллития в гексане, 6,7 ммоль 2-(метилфениламино)-1- фенилэтанона и 40 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 7, после чего pH доводят до 3 путем добавления уксусной кислоты. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 153oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,9 (д, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,1 (д, 1H), 3,2 (д, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,7 (АВ, кв, 2H), 6,7 - 6,8 (м, 3H), 7,2 - 7,3 (м, 2H), 7,3 - 7,5 (м, 5H).
Пример Й1
(±)N-бензил-4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)-N-метил-бутирамид
Бензилметиламид 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты получают путем кипячения 10,5 ммоль N-метилбензиламина и 10,5 ммоль 6- фенил-3,4-дигидропиран-2-она в толуоле в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подают в 100 мл этилацетата и 100 мл 1 н. соляной кислоты. Органические экстракты промывают 100 мл 1 н. гидроокиси натрия, 100 мл воды и сушат над сульфатом магния. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в каче-стве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98:2, при этом получают жидкость.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,5 (т, 2H), 2,93/2,96 (с/с, 3H), 3,0 - 3,2 (м, 2H), 4,5/4,6 (с/с, 2H), 7,1 - 7,6 (м, 8H), 7,8 - 8,0 (м, 2H).
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,6 ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 6,1 ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,9 ммоль 1,6 м. раствора н-бутиллития в гексане, 5,6 ммоль бензилметиламида 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты и 25 мл тетрагидрофурана. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98:2, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 47-51oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,1-1,3 (м, 1H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,2-2,4 (м, 2H), 2,75/2,81 (с/с, 3H), 2,85-3,1 (м, 2H), 4,4/4, 5 (с/с, 2H), 4,85/4,9 (с/с, 2H), 7,1-7,4 (м, 10H), 11,36/11,38 (с/с, 1H).
Общий метод 2
Тиотозилат получают путем взаимодействия эквимолярных количеств галоидалкила и тиотозилата калия в абсолютном этаноле и кипячения смеси в течение 24 часов или в диметилформамиде с переме-шиванием смеси при комнатной температуре в течение 12-72 часов. Растворитель упаривают и остаток подают в этилацетат и промывают водой.
В качестве альтернативы добавляют воду, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром или эти-лацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме.
В качестве альтернативы тиотозилат получают по методу, описанному в источнике M.G. Ranasinghe и P.L. Fuchs, Syn.Comm. 18(3): 227, 1988 г.
Пример АА
Бензил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,05 моль бензилхлорида и 0,05 моль тиотозилата калия в 150 мл этанола. Остаток растворяют в гексане и в раствор вносят затравку в виде кристалла продукта. При этом получают 10,8 г бензил-п-толуолтиосульфоната с точкой плавления 52 -56,5oC. Выход 77%.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,45 (с, 3H), 4,26 (с, 2H), 7,18-7,30 (м, 7H), 7,74 (д, 2H).
Пример ББ
2-фенилэтил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,088 ммоль фенэтилбромида, 0,088 моль тиотозилата калия и 250 мл абсолютного этанола. Получают прозрачную жидкость, кото-рую применяют без дальнейшей очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,47 (с, 3H), 2,92 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 7H), 7,84 (д, 2H).
Пример ВВ
3-фенилпропил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,044 ммоль 1-бром-3-фенилпропана, 0,044 моль тиотозилата калия и 125 мл абсолютного этанола. Получают масло, которое применяют без очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,95 (квинт, 2H), 2,459 (с, 3H), 2,63 (т, 2H), 2,95 (т, 2H), 7,0-7,4 (м, 8H), 7,7 (д, 2H).
Пример ГГ
2-феноксиэтил-п-толуолтиосульфонат
Целевое соединение получают по общему методу 2 с применением 0,025 ммоль 2-феноксиэтил-бромида, 0,025 моль тиотозилата калия и 100 мл диметилформамида. Получают твердое вещество.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,45 (с, 3H), 3,34 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,95 (т, 1H), 7,26 (т, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,82 (д, 2H).
Общий метод 3
3-бром-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-он в качестве промежуточного продукта получают путем взаимодействия эквимолярных количеств соответствующего 6-замещенного 5,6-дигидро-4-окси-2H- пи-ран-2-она (полученного по общему методу 1) с N-бромсукцинимидом (1,0 экв.) в сухом т-бутаноле в тем-ноте. Растворитель упаривают и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример ААА
3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 3 с применением 4,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере Ц) и 4, 0 ммоль N-бромсукцинимида. Получают про-дукт в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,68 (с, 2H), 7,27 - 7,40 (м, 10H).
Пример БББ
(±)3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 3 с применением 2,0 ммоль 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2- она (полученного в примере Ч) и 2,0 ммоль N-бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,16 - 2,58 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 7,04 - 7,60 (м, 10H).
Пример BBB
(±)3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 3 с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2- она (полученного в примере X) и 2,0 ммоль N-бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 1,00 (м, 1H), 1,14 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 7,25 - 7,52 (м, 5H).
Пример ГГГ
(± )5-[5-6ром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 3 с применением 1,4 ммоль 5-[4-окси-6-оксо-2-фенил-3, 6-дигидро-2H-пиран-2-ил] пентановой кислоты (полученной в примере Ж1) и 1,4 ммоль N-бромсукцинимида.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,94 (м, 1H), 1,22 - 1,40 (м, 3H), 1,92 (м, 2H), 2,13 (т, 2H), 3,28 (кв, 2H), 7,16-7,52 (м, 5H).
Общий метод 4
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидро-2H- пиран-2-она, абсолютного этанола, п-толуолтиосульфоната и триэтиламина в реакционный сосуд. Раствор перемешивают при температуре, от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в течение 4 часов - 1 недели. Растворитель упаривают и остаток распределяют между 1 н. соляной кислотой и дихлорметаном или этилацетатом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном или этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния.
Пример 1
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 10 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната и 2,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сгущают в вакууме. При этом получают твердое вещество, которое измель-чают и суспендируют в диэтиловом эфире и этилацетате. Твердое вещество отфильтровывают, маточ-ные растворы сгущают и подвергают флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 97:3. Фракции объединяют, при этом получают 0,365 г целевого продукта в виде твердого вещества с точкой плавления 150 - 151,5oC. Выход 55%.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,65 (дд, 1H), 2,78 (дд, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,94 (д, 1H), 5,29 (дд, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 11H).
Пример 2
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 6 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,3 ммоль триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 97:3. Выделя-ют вязкую пасту, которую с помощью диэтилового эфира растирают в порошок с получением твердого вещества с точкой плавления 98 - 99oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,8 - 3,1 (м, 6H), 5,3 (дд, 1H), 7,1 - 7,7 (м, 11H).
Пример 3
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенилпропил)тио]-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,63 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола, 2,76 ммоль 3-фенилпропил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,89 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Получаемый при этом продукт с помощью этилацетата растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 134 - 135oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,8 (квинт., 2H), 2,6 - 2,8 (м, 4H), 2,87 (дд, 1H), 3,01 (дд, 1H), 5,43 (дд, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 10H), 7,81 (шир.с, 1H).
Пример 4
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-феноксиэтил)тио]-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,54 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола, 0,57 ммоль 2-феноксиэтил-п-толуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 0,06 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт подвергают флеш-хроматографии и с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 107 - 108oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,80 (дд, 1H), 2,9 - 3,0 (м, 2H), 3,08 (дд, 1H), 4,07 (т, 2H), 5,47 (дд, 1H), 6,9 - 7,0 (м, 3H), 7,2 - 7,5 (м, 7H).
Пример 5
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-(2- метилпропил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0, 67 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3 ): δ = 0,72 (д, 3H), 0,90 (д, 3H), 1,5 - 1,7 (м, 1H), 1, 81 (дд, 1H), 1,91 (дд, 1H), 2,95 (AB, кв, 2H), 3,53 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 6
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил- 3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 6-изобутил-5, 6-дигидро-4- окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,67 ммоль триэтиламина в 2 мл аб-солютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,75 (д, 3H), 0,89 (д, 3H), 1,5 - 1,7 (м, 1H), 1,87 (дд, 1H), 1,95 (дд, 1H), 2, 2 - 2,3 (м, 1H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 1H), 3,13 (AB, кв, 2H), 6,90 - 6,95 (м, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 7
5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1, 3-циклогександион
5-(3-хлорфенил)-1,3-цикогександион могут получать по методу, описанному в J.Med.Chem. 1992 г., 35, 19, 3429 - 3447.
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,30 г (1,35 ммоль) 5-(3-хлорфенил)-1,3-циклогександиона в 5 мл абсолютного этанола, 0,43 г (1,48 ммоль) 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,16 г (1,62 ммоль) триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакцион-ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 часов. Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл диэтилового эфира и 100 мл 1 н. соляной кислоты. Водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 100 мл. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 69 - 73oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,5 - 3,1 (м, 8H), 3,3 (м, 1H), 7,1 - 7,4 (м, 9H), 7,9 (шир.с, 1H).
Пример 8
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-[(фенилметил) тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2H-пиран-2-она, 500 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 168 - 170oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,60 (дд, 1H), 2, 77 (дд, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,89 (дд, 2H), 5,23 (дд, 1H), 6,89 - 7,33 (м, 10H).
Пример 9
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 480 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-2H- пиран-2-она, 620 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,34 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 185 - 188oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,49 (с, 3H), 2,62 (дд, 1H), 2,75 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,19 - 7,32 (м, 10H).
Пример 10
(± )5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-[(фенилметил) тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 123 мг 5, 6-дигидро-4-окси-6-(4- метилфенил)-2H-пиран-2-она, 170 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,90 мл триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое веще-ство с точкой плавления 166-167oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,36 (с, 3H), 2,62 (дд, 1H), 2,77 (дд, 1H), 3,94 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,19-7,32 (м, 10H).
Пример 11
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1, 1-диметилэтил)фенил] -3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 445 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил] -2H-пиран-2-она, 550 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 140 - 142oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,32 (с, 9H), 2,65 (дд, 1H), 2, 79 (дд, 1H), 3,89 (дд, 2H), 5,27 (дд, 1H), 7,18-7,43 (м, 10H).
Пример 12
(±)6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 315 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,16 мл триэтиламина в 8 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 167 - 170oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,62 (дд, 1H), 2,74 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,21 (дд, 1H), 7,23 - 7,41 (м, 10H).
Пример 13
(±)6-(3-хлорфенил)-5, 6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 450 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5. При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 142oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,64 (дд, 1H), 2,73 (дд, 1H), 3,89 (дд, 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,18-7,41 (м, 10H).
Пример 14
(±)5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилметокси) фенил]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 109 мг 5, 6-дигидро-4-окси-6-[4-(фенилметокси)фенил]- 2H-пиран-2-она, 114 мг 2-фенил-этил-п-толуолтиосульфоната и 0,06 мл триэти-ламина в 3 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение но-чи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорме-тана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью ди-этилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99-101oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,85 (дд, 1H), 2,92 - 3,11 (м, 4H), 5,07 (с, 2H), 5,30 (дд, 1H), 6,97 - 7,44 (м, 14H), 7,62 (с, 1H).
Пример 15
(±)5, 6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2H-пиран-2-она, 500 мг 2-фенилэтил-п- толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 112-115oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 (дд, 1H), 2,86 (дд, 1H), 2,92 - 3, 11 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 5,31 (дд, 1H), 6,91 - 7,35 (м, 10H).
Пример 16
(±)5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-2H-пиран-2-она, 585 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Сы-рой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,48 (с, 3H), 2,77 -3,10 (м, 6H), 5,32 (дд, 1H), 7,16-7,33 (м, 9H), 7,63 (с, 1H).
Пример 17
(±)5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 500 мг 5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-2H-пиран-2-она, 720 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,4 мл триэтиламина в 12 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 112 - 113oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,36 (с, 3H), 2,79 (дд, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,91 - 3,10 (м, 4H), 5,33 (дд, 1H), 7,16 - 7,33 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 18
(±)6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-[1,1'-бифенил] -4-ил-2H-пиран-2-она, 300 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 133oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,84 - 2,89 (м, 2H), 2,96 - 3,12 (м, 4H), 5,42 (дд, 1H), 7,08-7,67 (м, 15H).
Пример 19
(±)5,6-дигидро-6-[4-(1, 1-диметилэтил)фенил]-3- [(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2H-пиран-2-она, 560 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,28 мл триэти-ламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 130-131oC.
[204]1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,31 (с, 9H), 2,79 - 2,88 (м, 2H), 2, 94 - 3,11 (м, 4H), 5,34 (дд, 1H), 7,16 - 7,43 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 20
(±)6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 500 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 100oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,78 - 2,91 (м, 2H), 2,97 - 3,13 (м, 4H), 5,32 (дд, 1H), 7,17 - 7,43 (м, 9H), 7,62 (с, 1H).
Пример 21
(±)6-[[(1,1'-бифенил)-4-илокси] метил]-5,6-дигидро-3- [(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 150 мг 6-[[(1,1'-бифенил)-4-илокси] метил] -5, 6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 185 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл три-этиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлор-метана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 126oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,77 (дд, 1H), 2,88 (дд, 1H), 2,95 - 3,10 (м, 4H), 4,19 - 4,28 (м, 2H), 4,71 - 4,76 (м, 1H), 6,96 - 7,56 (м, 14H), 7,65 (с, 1H).
Пример 22
(±)6-[1,1'-бифенил] -4-ил-6-бутил-5, 6-дигидро-4-окси-3- [(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,388 ммоль 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6- дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,407 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,426 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очи-щают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1, при этом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси этилацета-та и диэтилового эфира. Точка плавления продукта 100 - 104oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,86 (т, 3H), 1,15 - 1,5 (м, 4H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,2 - 2,5 (м, 2H), 2,5 - 2,8 (м, 2H), 3,2 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,2 (м, 3H), 7,3 - 7,7 (м, 9H).
Пример 23
(±)4-[2, 3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-ил] бензонитрил
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2H-пиран-2-ил] бензонитрила, 385 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 148-151oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,66 - 2,75 (м, 2H), 3,91 (дд, 2H), 5,33 (дд, 1H), 7,20 - 7,72 (м, 10H).
Пример 24
(±)6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси- 3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 211 мг 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 273 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 183 - 186oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,65 - 2,77 (м, 2H), 3,92 (дд, 2H), 5,35 (дд, 1H), 7,19 - 7,68 (м, 10H).
Пример 25
(±)6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H- пиран-2-она, 320 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 147 - 149oC.
1H-ЯМР (CDCl3 ): δ = 2,61 - 2,74 (м, 2H), 3,90 (дд, 2H), 5,21 (дд, 1H), 7,18 - 7,36 (м, 9H).
Пример 26
(±)6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил) тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 226 мг 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 269 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 113 - 115oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,50 (дд, 1H), 3,14 (дд, 1H), 3,90 (дд, 2H), 5,57 (дд, 1H), 7,19 - 7,365 (м, 6H).
Пример 27
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-2H-пиран-2-она, 515 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 81 - 83oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,38 (с, 3H), 2,78 - 3,10 (м, 6H), 5,35 (дд, 1H), 7,17 - 7,34 (м, 9H), 7,61 (с, 1H).
Пример 28
(±)6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 300 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 89 - 91oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,58 (дд, 1H), 2,80 (дд, 1H), 3,92 (дд, 2H), 5, 64 (дд, 1H), 7,20-7,67 (м, 10H).
Пример 29
(±)6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 400 мг 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 540 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают вязкое масло.
[224]1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,82 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 4H), 1,83 - 1,99 (м, 2H), 2,97 (дд, 2H), 3,63 (дд, 2H), 6,83 - 7,41 (м, 11H).
Пример 30
(±)6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,388 ммоль 6-[1, 1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6- дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,407 ммоль бензил-п- толу-олтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,426 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотноше-нии 99:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 45 - 52oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,15 - 1,7 (м, 5H), 1,9 - 2, 1 (м, 2H), 3,0 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,7 (м, 12H).
Пример 31
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -6-пропил- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,08 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,29 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,51 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 75:25. При этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,83 (т, 3H), 1,0-1,2 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 9H).
Пример 32
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -6- пропил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,08 ммоль 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,29 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,51 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очи-щают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 60:40, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,85 (т, 3H), 1,1 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,1 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1-7,5 (м, 9H).
Пример 33
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь пе-ремешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 75:25, при этом получа-ют вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 34
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль 2-фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 70:30, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,82 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,13 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 -7,5 (м, 9H).
Пример 35
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5,6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль бензил-п- толуолтиосуль-фоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,15 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакци-онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (д, д, 6H), 0,9 - 1,1 (м, 1H), 1,2 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 1H), 1,8 - 2, 0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0-7,4 (м, 9H).
Пример 36
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,96 ммоль 5, 6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,05 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,05 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очи-щают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,80 (д, д, 6H), 1,1-1,15 (м, 1H), 1,2 - 1,3 (м, 1H), 1,4 - 1,5 (м, 1H), 1,9 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,15 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 9H).
Пример 37
5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2- она, 5 мл абсолютного этанола, 1,13 ммоль бензил-п- толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,31 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100: 0 - 98:2, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 44 - 47, 5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,34 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,1-7,5 (м, 14H).
Пример 38
5, 6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,94 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,13 ммоль 2-фенилэтил- п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,31 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый при этом твердый продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 153 - 154,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,3 (т, 2H), 2,6 (т, 2H), 3,49 (с, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,1 - 7,6 (м, 14H).
Пример 39
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,85 ммоль 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,02 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1,19 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очи-щают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 80:20, при этом получают вязкое масло.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1 - 2,4 (м, 3H), 2,7 - 2,8 (м, 1H), 3,0 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,8 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 14H).
Пример 40
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,85 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,02 ммоль 2-фенилэтил- п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 1, 19 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый при этом твердый продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 56 - 58oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,5 (м, 5H), 2,6 - 2,8 (м, 3H), 3,2 (AB, кв, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 14H).
Пример 41
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2(1H)- пиридинон
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 105 мг 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2(1H)-пиридинона, 175 мг 2- фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,1 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 97:3, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок. Получают твердое вещество с точкой плавления 111 - 113oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2, 80 - 3, 03 (м, 6H), 4,70 (т, 1H), 5,75 (с, 1H), 7,16 - 7,40 (м, 11H).
Пример 42
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-феноксиметил-6-фенил-3- [(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6- фе-ноксиметил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 210 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,125 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метано-ла в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 161 - 163oC.
[250]1H-ЯМР (CDCl3): δ = 3,10 (д, 1H), 3,52 (д, 1H), 3, 54 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 3,97 (д, 1H), 4,23 (д, 1H), 6,84 - 7,52 (м, 16H).
Пример 43
(±)6-[2-(бензо[1,3] диоксол-5-ил)этил] -5, 6-дигидро-4-окси- 6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 165 мг 6-[2-(бензо(1,3]диоксол-5-ил)этил]-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H- пиран-2-она, 150 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,075 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в тече-ние ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси ди-хлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 45 - 50o C.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,08 - 2,30 (м, 3H), 2,62 - 2,71 (м, 1H), 2,98 (дд, 2H), 3,53 (д, 1H), 3,76 (д, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,50 - 6,86 (м, 5H), 7,06 - 7,26 (м, 4H), 7,33 - 7,44 (м, 5H).
Пример 44
(±)6-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 365 мг 6-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран- 2-она, 310 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температу-ре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 43 - 50oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,07 - 2,16 (м, 1H), 2,21 - 2,28 (м, 2H), 2,71 - 2, 77 (м, 1H), 2,99 (дд, 2H), 3,54 (д, 1H), 3,78 (д, 1H), 6,84 - 6,91 (м, 3H), 7,10 - 7,45 (м, 11H).
Пример 45
(±)6-[2-(4-фторфенил)этил]-5, 6-дигидро-4-окси- 6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 312 мг 6-[2-(4-фторфенил)этил] -5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 310 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,15 мл триэти-ламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение но-чи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорме-тана и метанола в соотношении 100:0 - 95:5, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 86 - 90o C.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,08 - 2,35 (м, 3H), 2,70 - 2,77 (м, 1H), 2,99 (дд, 2H), 3,54 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 6,85 - 7,44 (м, 15H).
Пример 46
(±)5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил) тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,91 ммоль (±) 5, 6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,1 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,27 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соот-ношении 99,5:0,5, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,81 (т, 3H), 1,0-1,4 (м, 8H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6, 9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 47
(±)5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,91 ммоль (±) 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,09 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,27 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соот-ношении 99,75:0,25 - 99:1, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,84 (т, 3H), 1,0 - 1,4 (м, 8H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,13 (AB, кв, 2H), 6,9 (дд, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 8H).
Пример 48
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-3- [(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6- фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль бензил- п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры 50oC в течение 1,5 часов, после чего перемеши-вают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с при-менением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100:0 - 99:1, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,78 (д, 6H), 1,0-1,5 (м, 5H), 1,8-2,0 (м, 2H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 49
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил- 3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6-фенил-2H-пиран- 2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50oC в течение 2 часов. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотно-шении 80:20, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,79 (д, 6H), 1,0 - 1,5 (м, 5H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,14 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 8H).
Пример 50
(±)6-циклопентилметил-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил- 3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (±) 6-циклопентилметил-5, 6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль бензил- п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4 ммоль бикарбоната натрия в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры 120oC в течение 15 минут. Продукт очищают путем флеш-хроматографии, при этом в качестве элюента последовательно применяют смесь гексана и этилацетата в соотношении 75:25 и смесь дихлорметана и метанола в соотношении 99,5:0,5. Получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,8 - 1,0 (м, 1H), 1,0 - 1,2 (м, 1H), 1,3 - 1,6 (м, 5H), 1,6 - 1,8 (м, 2H), 1,97 (дд, 1H), 2,07 (дд, 1H), 2,97 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,4 (м, 9H).
Пример 51
(±)6-циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1 ммоль (±) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,2 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Продукт очища-ют путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соот-ношении 75:25 - 60:40, при этом получают вязкую смолу.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8-1,0 (м, 1H), 1,0-1,1 (м, 1H), 1,2-1,8 (м, 7H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,3 (т, 2H), 2, 5 - 2,6 (м, 2H), 3,25 (с, 2H), 6,95 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 52
(±)3,4-дигидpo-4'-oкcи-5'-[(фенилметил)тио] -спиpо [нафтален-1(2H), 2'-[2H]-пиран]-6'(3'H)-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,1 ммоль (±) 3,4-дигидро-4'-окси-спиро[нафтален-1(2H), 2'- [2H]пиран]-6'(3'H)-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,3 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,5 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с помощью в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 90:10 - 60:40, после чего получаемый при этом продукт с применением диэтилового эфира растирают в поро-шок. Получают твердое вещество с точкой плавления 143 - 145oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,5 - 1,8 (м, 2H), 1,8 - 2,1 (м, 2H), 2,6 (д, 1H), 2,7 - 2,9 (м, 2H), 3,0 (дд, 1H), 3,9 (AB, кв, 2H), 7,0 - 7,2 (м, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 7H), 7,4 - 7,5 (м, 1H).
Пример 53
(±)3, 4-дигидро-4'-окси-5'-[(2-фенилэтил)тио] -спиро[нафтален- 1(2H),2'-[2H]-пиран]-6'(3'H)-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,1 ммоль (±) 3, 4-дигидро-4'-окси-спиро[нафтален-1(2H), 2'-[2H]пиран]- 6'(3'H)-она, 5 мл абсолютного этанола, 1,3 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 1,5 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного эта-нола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соот-ношении 100:0 - 98:2, при этом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси дихлор-метана и диэтилового эфира с получением твердого вещества с точкой плавления 125 - 126,5oC.
1 H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,6 - 1,9 (м, 1H), 1,9 - 2,1 (м, 1H), 2,1 - 2,3 (м, 2H), 2,7 - 3,3 (м, 8H), 7,1 - 7,4 (м, 7H), 7,5 - 7,7 (м, 2H).
Пример 54
(± )3-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-ил)пропановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,95 ммоль (±) 3-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран- 2-ил)-пропановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 1,1 ммоль фе-нэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 2,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолют-ного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Продукт подвергают флеш- хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 95:5:0,05, при этом получают твердое вещество, которое рекристалли-зуют из этилацетата. Точка плавления 150,5 - 152oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,1 - 2,9 (м, 8H), 3,15 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H).
Пример 55
(±)4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-ил) масляная кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,8 ммоль (±) 4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)- масляной кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 2,1 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола и 4,3 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Продукт подвер-гают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксус-ной кислоты в соотношении 95:5:0,05, при этом получают аморфное твердое вещество.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,4 - 1,6 (м, 1H), 1,6 - 1,8 (м, 1H), 1,9 - 2,1 (м, 2H), 2,2 - 2,4 (м, 3H), 2,4 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,15 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 8H).
Пример 56
(±)5-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2-фенилэтил) тио] -2H-пиран-2-ил)пентановая кислота
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 1,8 ммоль (±) 5-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)- пентановой кислоты, 10 мл абсолютного этанола, 2,2 ммоль фе-нэтил-п-толуолтиосульфоната в 10 мл абсолютного этанола и 4,3 ммоль триэтиламина в 10 мл абсо-лютного этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 99:1:0,05, при этом получают твердое веществом точкой плавления 113 - 119,5oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,8-1,1 (м, 1H), 1,1 -1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,1 (т, 2H), 2,2 (т, 2H), 2,5 - 2,8 (м, 2H), 3,2 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,4 (м, 8H), 11,5 (шир.с, 1H), 11,9 (шир.с, 1H).
Пример 57
(±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -6- пиридил-4-ил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,47 ммоль (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пиридин-4-ил-2H- пиран-2-она, 0,56 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолют-ного этанола, 2 ммоль бикарбоната натрия и 0,65 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт с по-мощью этилацетата растирают в порошок. Точка плавления 203 - 205oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,1 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 3,7 (AB, кв, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 -7,6 (м, 10H), 8,6 (д, 2H).
Пример 58
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-[(метилфениламино)метил] - 6-фенил-3-[(2-фенил-этил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,55 ммоль (±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-[(метилфениламино)метил] - 6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,61 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 2,2 ммоль бикарбоната натрия и 0,61 ммоль триэти-ламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и при температуре 50oC в течение еще 2 часов. Твердый продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99: 1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 48 - 57oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 2,2 - 2,3 (м, 1H), 2,3 - 2,5 (м, 1H), 2,6 - 2,8 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,15 (д, 1H), 3,35 (д, 1H), 3,7 (AB, кв, 2H), 6,7 - 6,9 (м, 3H), 7,1 - 7,6 (м, 12H).
Пример 59
(±)4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-ил)бутирамид
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (±) 4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2- ил)пропановой кислоты, 1,5 ммоль 4-метил-морфолина и 7,5 мл дихлорметана. Реакцион-ную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. В реакционный сосуд в течение 10-15 минут подают аммиак, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0oC и в течение 1,5 часов при комнатной тем-пературе. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1 н. соляную кислоту, водный слой дважды экстра-гируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 98:2:0,05, при этом получают (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H- пи-ран-2-ил)бутирамид в виде твердого вещества с точкой плавления 51 - 54oC.
[284]1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,0 - 1,2 (м, 1H), 1,3 - 1,6 (м, 1H), 1,8 - 2,0 (м, 4H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (с, 1H), 6,6 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H), 11,4 (шир.с, 1H).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,42 ммоль (±) 4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2- ил)-бутирамида, 5 мл абсолютного этанола, 0,58 ммоль бензил-п- то-луолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 1,67 ммоль бикарбоната натрия и 0,42 ммоль триэти-ламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси ди-хлорметана и метанола в соотношении 90:10, при этом получают целевое соединение в виде твердого вещества с
точкой плавления 47,5 - 53oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,0-1,3 (м, 1H), 1,3-1,6 (м, 1H), 1, 7-2,1 (м, 4H), 3,1 (с, 2H), 3,5 (AB, кв, 2H), 6,7 (c, 1H), 7,0 -7,5 (м, 11H), 11,4 (c, 1H).
Пример 60
(±) Амид 5-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2- фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-ил)пентановой кис-лоты
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 1,2 ммоль (±) 5-(3, 6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты, 2,4 ммоль 4-метилморфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 2,4 ммоль сложного метилового эфира хлорму-равьиной кислоты в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в те-чение 2 часов. В реакционный сосуд в течение 10-15 минут подают аммиак и реакционную смесь пере-мешивают в течение 30 минут при температуре 0oC. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1 н. со-ляную кислоту, водный слой экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сы-рое твердое вещество с помощью дихлорметана растирают в порошок, при этом получают (±) амид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты в виде твердого вещества с точ-кой плавления 173-174oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,8-1,0 (м, 1H), 1,1-1,3 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,8 - 2, 0 (м, 4H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,8 (c, 1H), 6,6 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,2 - 7,5 (м, 5H), 11,4(с, 1H).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,60 ммоль (±) амида 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H- пиран-2-ил)-пентановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола; 0,85 ммоль фенэтил-п-толуолтиосульфоната, 2,4 ммоль бикарбоната натрия и 0,60 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение но-чи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 90:10, после чего продукт с помощью диэтилового эфира растирают в поро-шок. При этом получают твердое вещество. Температура размягчения 100 - 105oC. Точка плавления 120oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,9 - 1,1 (м, 1H), 1,1 - 1,3 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 4H), 2,2 (т, 2H), 2,5 - 2,6 (м, 2H), 3,2 (с, 2H), 6,6 (c, 1H), 6,9 (д, 2H), 7,1 - 7,6 (м, 9H), 11,5 (шир.с, 1H).
Пример 61
(±) N-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-ил)бутирамид
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,75 ммоль (±) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)пропановой кислоты, 1,5 ммоль 4-метилморфолина и 7, 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,5 ммоль сложного метилового эфира хлорму-равьиной кислоты в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в течение 2 часов. Добавляют 1,6 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана и реакционную смесь переме-шивают в течение 30 минут при температуре 0oC и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1 н. соляную кислоту, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Сырую реакционную смесь подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1. 200 мг получаемого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1 н. соляной кислоты в 4 мл п-диоксана в течение 1 часа при комнатной температуре. При этом получают (±) N-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6- оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)-бутирамид.
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,33 ммоль (±) N-бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)бутирамида, 5 мл абсолютного этанола, 0,47 ммоль бен-зил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 1,33 ммоль бикарбоната натрия и 0,33 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера-туре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента сме-си дихлорметана и метанола в соотношении 95:5. При этом получают целевое соединение в виде твер-дого вещества с точкой плавления 48 - 52oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,1 - 1,3 (м, 1H), 1,4 - 1,6 (м, 1H), 1,8 - 1,9 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 3,1 (с, 2H), 3,6 (AB, кв, 2H), 4,2 (д, 2H), 7,0 (м, 2H), 7,1 - 7,5 (м, 13H), 8,3 (т, 1H), 11,4 (шир.с, 1H).
Пример 62
(±) Бензиламид 5-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2- фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты
В реакционный сосуд емкостью 50 мл подают 0,83 ммоль (±) 5-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты, 1,65 ммоль 4-метилморфолина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0oC. В смесь подают 1,65 ммоль сложного метилового эфира хлорму-равьиной кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0oC в те-чение 2 часов. Добавляют 1,7 ммоль бензиламина в 5 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемеши-вают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подают в этилацетат и 1 н. со-ляную кислоту, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгу-щают. Сырую реакционную смесь применяют без очистки. 200 мг получаемого карбамата гидролизуют путем обработки 20 мл 0,1 н. соляной кислоты в 4 мл п-диоксана в течение 8 часов при комнатной тем-пературе. При этом получают (±) бензиламид 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)-пентановой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-d6 ): δ = 0,8-1,0 (м, 1H), 1,1-1,3 (м, 1H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2,0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 4,2 (AB, кв, 2H), 4,85 (c, 1H), 7,1 - 7,5 (м, 10H), 8,2 (шир.т, 1H), 11, 4 (с, 1H).
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,58 ммоль (±) амида N-бензил-5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2- фенил-2H-пиран-2-ил)пентановой кислоты, 5 мл абсолютного этанола, 0,82 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната, 2,34 ммоль бикарбоната натрия и 0,82 ммоль триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлормета-на и метанола в соотношении 99:1. При этом получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 47 - 49oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,0-1,2 (м, 1H), 1,3 - 1,5 (м, 1H), 1,5 - 1,7 (м, 2H), 1,8 - 2,0 (м, 2H), 2, 0 - 2,2 (м, 2H), 2,9 (AB, кв, 2H), 3,5 (д, 1H), 3,7 (д, 1H), 4,4 (м, 2H), 5,7 (шир.т, 1H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,0-7,5 (м, 13H).
Пример 63
(±) N-бензил-4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-ил)-N-метилбутирамид
Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,66 ммоль (±) N-бензил-4-(3, 6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил- 2H-пиран-2-ил)-N-метил-бутирамида, 0,92 ммоль бензил-п-толуолтиосульфоната в 5 мл абсолютного этанола, 2,63 ммоль бикарбоната натрия и 0,92 ммоль три-этиламина в 5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 50oC в течение 2 часов. Твердый продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99:1 - 98:2. При этом получают твердое вещество с точкой плавления 47 - 49oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,5-1,8 (м, 2H), 1,9-2, 1 (м, 2H), 2,3 (AB, кв, 2 H), 2,84/2,91 (с/с, 3H), 2,98 - 3,02 (м, 2H), 3,5 (дд, 1H), 3,7 (дд, 1H), 4,46/4,55 (с/с, 2H), 6,8 - 6,9 (м, 2H), 7,0 - 7,5 (м, 13H).
Общий метод 5
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 экв. соответствующего хлорангидрида кисло-ты к раствору 1,0 экв. 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она, 1,05 экв. триэтиламина и тетрагидрофурана при температуре 5oC. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают ледяной 1 н. соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток растворяют в толуоле, обрабатывают диме-тиламинопиридином в качестве катализатора и нагревают при температуре 80 - 85oC в течение 4 - 8 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Органическую фазу промы-вают ледяной 1-н. соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт под-вергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 5:1, при этом получают 3-ацилированный промежуточный продукт, который растворяют в ледяной уксусной кислоте, обрабатывают 2 экв. цианоборгидрида натрия и перемешивают при комнат-ной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют концентриро-ванной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения.
Пример 64
5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-3-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 5 с применением 2,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2- она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2, 1 ммоль триэтиламина и 10 мл тетрагид-рофурана, после чего добавляют 10 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира. Точка плавления: 158 - 159o C.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1= 2,31 (м, 4H), 3,37 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,07 - 7,17 (м, 3H), 7,24 - 7,28 (м, 2H), 7,35 (м, 8H).
В качестве альтернативы целевое соединение можно получать следующим образом. Суспензию 0,25 г (6,2 ммоль) гидрида натрия в 5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждают до темпе-ратуры 0oC и обрабатывают раствором 1,40 г (6,0 ммоль) сложного этилового эфира 2-(2-фенил-этил)ацетоуксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при температуре 0oC в течение 10 минут, обрабатывают 4,3 мл 1,4 м. н-бутиллития и перемешивают в течение еще 15 минут. Сразу добавляют раствор 0,55 г (3,0 ммоль) бензофенона в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 75 мл воды и смесь перемеши-вают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 6 н. соляной кислотой до достижения pH 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы-вают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток с помощью смеси диэтилового эфира и гексана в соотношении 1:1 растирают в порошок, твердое вещество отфильтровывают и сушат с полу-чением целевого соединения.
Пример 65
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 5 с применением 2,0 ммоль 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 2,1 ммоль фенилацетилхлорида, 2,1 ммоль триэтиламина и 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 10 мл толуола и каталитическое количество диметилами-нопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 2 ммоль цианоборгидрида натрия. Получают целевое соединение в виде твердого вещества с точкой плавления 125 - 126oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,76 (м, 7H), 1,12 (м, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 2,27 - 2,46 (м, 4H), 2,97 (кв, 2H), 6,98 - 7,38 (м, 10H).
Пример 66
5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-(3-фенилпропил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 5 с применением 2,5 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она, 2,7 ммоль фенилацетилхлорида, 2,8 ммоль триэтиламина и 20 мл тетрагидро-фурана, после чего добавляют 20 мл толуола и каталитическое количество диметиламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,0 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, ко-торое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, при этом получают целевое соединение с точкой плавления 61 - 63oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,35 (м, 2H), 2,05 (т, 2H), 2,14 (т, 2H), 3,42 (шир.с, 2H), 6,92 (м, 2 H), 7,17 - 7,40 (м, 13H).
Пример 67
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3, 6-бис(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 5 с применением 3,0 ммоль 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)2H-пиран-2-она, 3,2 ммоль гидроциннамоилхлорида, 3,2 ммоль триэтиламина и 30 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 30 мл толуола и каталитическое количество димети-ламинопиридина. В результате хроматографии остатка получают 1,5 ммоль промежуточного 3-ацилового соединения, которое восстанавливают с помощью 3 ммоль цианоборгидрида натрия. Продукт растирают в порошок с помощью смеси диэтилового эфира и гексана в соотношении 1:5, при этом полу-чают целевое соединение с точкой плавления 68 - 70oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,20 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,42 - 2,59 (м, 4H плюс ДМСО), 3,06 (кв, 2H), 7,00 (дд, 2H), 7,07 - 7,43 (м, 13H).
Общий метод 6
Целевое соединение получают путем добавления 1,05 экв. пиперидина к охлажденному на ледяной бане раствору 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-2H-пиран-2-она (полученного по общему методу 3), 1,05 ммоль соответствующего тиола и 20 мл дихлофметана. Смесь перемешивают при комнатной темпе-ратуре в течение 8 - 48 часов. Добавляют воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и сгущают.
Пример 68
4-окси-3-(2-изопропилфенилтио)-5,6-дигидро-6, 6-дифенил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,05 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,05 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 216- 217o C.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,17 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,20 (м, 1H), 3,77 (шир. с, 2H), 5,64 (д, 1H), 6,45 (т, 1H), 6,92 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,32 - 7,48 (м, 10H).
Пример 69
5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-фенилтио-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 0,96 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,0 ммоль бензолтиола и 1,0 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтило-вого эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 78 - 80oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,37 (шир.с, 2H), 6, 35 (м, 2H), 6,93 (м, 3H), 7,29 - 7,49 (м, 10H).
Пример 70
5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метилфенилтио)-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,3 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,4 ммоль 3- метилбензолтиола и 1,4 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество, которое растворяют в 2 н. гидроокиси натрия, промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до достижения pH 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением твер-дого вещества с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,07 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 6,06 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,78 (м, 2H), 7,25 - 7,47 (м, 10H).
Пример 71
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-[2-фенилэтил]- 3-фенилтио-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,50 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль бензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с применением смеси гек-сана и диэтилового эфира в соотношении 1:1, при этом получают твердое вещество. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95, при этом получают целевое соединение с точкой плавления 58 - 60oC.
1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,22 - 2,39 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 3,46 (кв, 2H), 6,48 (м, 2H), 6,98 (м, 3H), 7,15 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,46 (м, 5H).
Пример 72
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-3-(2-изопропилфенилтио)- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,50 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран- 2-она (полученного в примере БББ), 1,60 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 1,60 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт растирают в порошок с помощью смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 1:1 с получением твердого вещества. Сы-рой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соеди-нение с точкой плавления 66 - 67oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1, 16 (т, 6H), 2,21 - 2,35 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,42 (кв, 2H), 5,88 (д, 1H), 6,56 (т, 1H), 6,94 (т, 1H), 7,13 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 73
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метилфенилтио)-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль 3-метилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хромато-графии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 68 - 70o C.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,06 (с, 3H), 2,18 - 2,36 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 3,38 (2H + H2O), 6,26 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,83 (т, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 74
(±) 5-[3,6-дигидро-4-окси-5-(2-изопропилфенилтио)-6-оксо- 2-фенил-2H-пиран-2-ил]пентановая кис-лота
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,1 ммоль 5-[5-бром-3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты (полученной в примере ГГГ), 1,3 ммоль 2- изопропилбензолтиола и 1,3 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хро-матографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95 и смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоты в соотношении 9:1:0,5. Получают целевое соединение с точкой плавления 145 - 146oC.
1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,07 - 1,19 (т+ м, 7H), 1,25 (м, 1H), 1,43 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 2,15 (т, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,41 (2H+H2O), 5,81 (д, 1H), 6,54 (т, 1H), 6,93 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,29 - 7,44 (м, 5H).
Пример 75
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-(2-изопропилфенилтио)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль 2-изопропилбензолтиола и 2,2 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хро-матографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 64 - 66oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,95 (м, 1H), 1,17 (т, 7H), 1,42 (м, 1H), 1, 93 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,45 (2H+H2O), 5,84 (д, 1H), 6,55 (т, 1H), 6,93 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,40 (м, 5H).
Пример 76
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил- 3-фенилтио-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,5 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 1,6 ммоль бензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 20 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 154 - 155oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,97 (м, 1H), 1,16 (м, 2H), 1,42 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 3,40 (2H + H2O), 6,45 (м, 2H), 6,93 (м, 3H), 7,37 (м, 5H).
Пример 77
Сложный метиловый эфир 2-[[5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)- 2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил]тио]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,9 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ВВВ), 2,2 ммоль сложного ме-тилового эфира тиосалициловой кислоты и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5: 95. Получают целевое соединение с точ-кой плавления 115 - 116oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 1,0 (м, 1H), 1,17 (м, 1H), 1, 43 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 3,4 (2H+H2O), 3,81 (с, 3H), 6,02 (шир.д, 1H), 6,88 (т, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,80 (дд, 1H).
Пример 78
(±) 2-[[5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-2-оксо-6-фенил- 2H-пиран-3-ил]-тио]бензойная кислота
Раствор 0,3 ммоль полученного в примере 77 соединения в 15 мл 1 н. гидроокиси натрия перемеши-вают при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор промывают диэтиловым эфиром и подкис-ляют 6 н.соляной кислотой до достижения pH 2,0. Раствор экстрагируют этилацетатом, экстракт промы-вают рассолом, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением целевого соединения с точкой плавления 99- 101oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,80 (м, 6H), 0,95 (м, 1H), 1,15 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 3,4 (2H+H2O), 6,05 (д, 1H), 6,85 (шир.т, 1 H), 7,03 (т, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,79 (дд, 1H).
Пример 79
(±) 5, 6-дигидро-3-(2-втор.бутилфенилтио)-4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,6 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,7 ммоль 2-втор.бутилбензолтиола и 1,7 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 161 - 162oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1= 0,81 (т, 3H), 1,15 (д, 3H), 1,43 - 1,64 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 5,65 (дд, 1H), 6,47 (т, 1H), 6,92 (т, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,34 -7,48 (м, 10H), 12,4 (шир.с, 1H).
Пример 80
5,6-дигидро-4-окси-3-(2-метоксифенилтио)-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1, 5 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 1,6 ммоль 2- метоксибензолтиола и 1,6 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотно-шении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 170 - 172oC (разлож.).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,76 (шир.с, 5H), 5,44 (дд, 1H), 6,26 (т, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,91 (т, 1H), 7,34 - 7,50 (м, 10H).
Пример 81
(±) 5,6-дигидро-3-(2-втор. бутилфенилтио)-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 2-втор.бутилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хромато-графии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Получают целевое соединение с точкой плавления 67 - 68oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 0,82 (кв, 3H), 1,09 (т, 3H), 1,46 - 1,61 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,47 (кв, 2H), 5,90 (т, 1H), 6,56 (т, 1H), 6,94 (т, 1H), 7,07 - 7,18 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,45 (м, 5H).
Пример 82
5,6-дигидро-4-окси-3-(4-метил-2-изопропилфенилтио)- 6, 6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хромато-графии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления 185-186oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,17 (д, J = 10 Гц, 6H), 2,15 (с, 3H), 3,17 (м, 1H), 3,76 (шир.с, 2H), 5,56 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10H).
Пример 83
5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метоксифенилтио)-6,6-дифенил-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,8 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,0 ммоль 3-метоксибензолтиола и 2,0 ммоль пиперидина в 25 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотно-шении 5:95. Точка плавления 61 - 62oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,63 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 5,64 (шир.д, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10H).
Пример 84
5, 6-дигидро-4-окси-3-(5-метил-2-изопропилфенилтио)- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 5-метил-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хромато-графии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления 183 - 184oC.
[344]1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,15 (д, 6H), 1,85 (с, 3H), 3,22 (м, 1H), 3,80 (шир. с, 2H), 5,88 (шир.с, 1H), 6,77 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,32 - 7,47 (м, 10H).
Пример 85
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-3-(5-метил-2-изопропилфенилтио)-6- фенил-6-(2-фенил-этил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 5-метил-2- изо-пропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления 66 - 67oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,16 (м, 6H), 1,87 (с, 3H), 2,26 (м, 3H), 2,57 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,43 (кв, 2H), 6,01 (шир.с, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,03 - 7,27 (м, 6H), 7,37 - 7,47 (м, 5H).
Пример 86
5,6-дигидро-3-(4-хлор-2-изопропилфенилтио)-4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она (полученного в примере ААА), 2,1 ммоль 4- хлор-2-изопропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хромато-графии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления 95 - 96oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,16 (д, 6H), 3,23 (м, 1H), 3,73 (шир.с, 2H), 5,60 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,32 - 7,48 (м, 10H).
Пример 87
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-(4-метил-2-изопропилфенилтио)-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 2,0 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,1 ммоль 4-метил-2- изо-пропилбензолтиола и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5:95. Точка плавления 75 - 76oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 1,15 (м, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,19 - 2,36 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,44 (кв, 2H), 5,82 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,10 -7,18 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,44 (м, 5H).
Пример 88
(±) Сложный метиловый эфир 2-[[5, 6-дигидро-4-окси-2-оксо- 6-(2-фенилэтил)-6-фенил-2H-пиран-3-ил]тио]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по общему методу 6 с применением 1,9 ммоль 3-бром-5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она (полученного в примере БББ), 2,2 ммоль сложного мети-лового эфира тиосалициловой кислоты и 2,1 ммоль пиперидина в 30 мл дихлорметана. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют хлороформ и смесь метанола и хлороформа в соотношении 5: 95. Получают целевое соединение с точ-кой плавления 91 - 92oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2, 25 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 3,44 (кв, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,06 (шир.д, 1H), 6,90 (т, 1H), 7,05 - 7,52 (м, 11H), 7,81 (дд, 1H).
Общий метод 7
Целевое соединение получают путем подачи 5,6-дигидропиро-2H- пиран-2-она, абсолютного этано-ла, п-толуолтиосульфоната (полученного по общему методу 2), бикарбоната натрия и триэтиламина в реакционный сосуд с последующим нагреванием смеси до температуры 40oC в течение 4 - 48 часов. Смесь разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, дихлорметаном или этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия.
Пример 89
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2- трифторметилфенил)-метилтио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,350 г (1,02 ммоль) (2-трифторметил)бензил-п-толуолтиосульфоната, 0,280 мл (2,00 ммоль) триэтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавля-ют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвер-гают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно приме-няют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,316 г твердого вещества с точкой плавления 59 - 62oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,603 - 7,581 (м, 1H), 7,432 - 7,026 (м, 13H), 3,780 (д, 1H, J = 14 Гц), 3, 69 (д, 1H, J = 14 Гц), 3,310 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 3,220 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 2,567 - 2,505 (м, 1H), 2,253 - 2,157 (м, 3H).
Пример 90
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2, 5-диметилфенил)метилтио] - 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,312 г (1,02 ммоль) 2,5-диметилбензил-п- толуолтио-сульфоната, 0,230 мл (1,60 ммоль) триэтиламина, 0,071 г (0,85 ммоль) бикарбоната натрия и 3, 0 мл аб-солютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,116 г твердого ве-щества с точкой плавления 54 - 56oC. Целевой продукт сушат в вакууме.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,498 (шир.с, 1H), 7,405 - 7, 380 (м, 4H), 7,327 - 7,285 (м, 1H), 7,258 - 7,221 (м, 2H), 7,168 - 7,128 (м, 1H), 7,090 (д, 2H, J = 7,5 Гц), 6,970 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,890 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,821 (с, 1H), 3,600 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,505 (д, 1H, J = 11 Гц), 3,250 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,176 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,619 - 2,564 (м, 1H), 2,235 - 2,168 (м, 9H).
[358] Пример 91
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-3-(нафтален-1-илметилтио)-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,20 г (0,68 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,27 г (0,82 ммоль) (1-нафтален-1-илметил)-п- толуол-тиосульфоната, 0,18 мл (1,3 ммоль) триэтиламина, 0,68 ммоль бикарбоната натрия и 3,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле с применением дихлорметана в качестве элюента. При этом получа-ют 0,158 г твердого вещества с точкой плавления 132 - 134oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,533 (шир.с, 1H), 8,177 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,886 (дд, 1H, J = 2 Гц, J = 7 Гц), 7,761 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,501 - 7,05 (м, 14H), 4,120 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,995 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,274 (д, 1H, J = 18 Гц), 3,194 (д, 1H, J = 18 Гц), 2,636 - 2,581 (м, 1H), 2,288 - 2,169 (м, 3H).
Пример 92
(±) 3-(бифенил-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,360 г (1,02 ммоль) (бифен-2-илметил)-п- толуолтио-сульфоната, 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, 0,85 ммоль бикарбоната натрия и 5,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 1:99. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,569 (шир.с, 1H), 7,429 - 7,066 (м, 19H), 3,528 (д, 1H, J = 12 Гц), 3, 477 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,280 (дд, 1H, J = 17 Гц), 3,183 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,607 - 2,502 (м, 1H), 2,246 - 2,144 (м, 3H).
Пример 93
(±) 3-(2-хлорфенилметилтио)-5, 6-дигидро-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5, 6-дигидро- 4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,320 г (1,02 ммоль) (2-хлорбензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промы-вают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на си-ликагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2: 98. Получают 0,317 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,551 (шир.с, 1H), 7,435 - 7,005 (м, 13H), 6,800 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 3,750 (д, 1H, J = 13 Гц), 3, 620 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,251 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,171 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,595 - 2,542 (м, 1H), 2,233 - 2,125 (м, 3H).
Пример 94
(±) 3-(2-хлорфенилметилтио)-5, 6-дигидро-4-окси- 6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)- 2H-пиран-2-она, 0,390 г (1,24 ммоль) (2-хлорбензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,36 г вязкого масла, которое сушат в вакууме.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,388 - 7,267 (м, 6H), 7,181 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 7,052 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,800 (дд, 1 H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 3,718 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,596 (д, 1 H, J = 13 Гц), 3,112 (с, 2H), 1,921 - 1,797 (м, 2H), 1,402 - 1,320 (м, 1H), 1,156 - 1,065 (м, 1H), 0,844 - 0,739 (м, 7H).
Пример 95
(±) 3-(бифен-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси- 6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)-2H-пиран-2-она, 0,439 г (1,24 ммоль) (2-метилбифенил)-п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2: 98. Получают 0,33 г твердого веще-ства с точкой плавления 49-51oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,425 - 7,153 (м, 13H), 7,74 (дд, 1H, J = 1 Гц, J = 7 Гц), 3,480 (дд, 2H, J = 12 Гц, J = 17 Гц), 3,149 (дд, 2H, J = 17 Гц, J = 22 Гц), 1,921 - 1,821 (м, 2H), 1,402 - 1,336 (м, 1H), 1,161 - 1,071 (м, 1H), 0,847 - 0,707 (м, 7H).
[368] Пример 96
(±) 5, 6-дигидро-3-(2,5-диметилфенилметилтио)-4- окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,96 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-она, 0,380 г (1,24 ммоль) (2,5-диметилбензил)-п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,433 (шир.с, 1H), 7,380 - 7,251 (м, 5H), 6,973 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,905 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,187 (с, 1H), 3, 584 (д, 1H, J = 11,5 Гц), 3,481 (д, 1H, J = 11,5 Гц), 3,133 (с, 2H), 2,209 (с, 3H), 2,184 (с, 3H), 1,933 - 1,858 (м, 2H), 1,421 - 1,355 (м, 1H), 1,177 - 1,086 (м, 1H), 0,870 - 0,751 (м, 7H).
Пример 97
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метоксифенилметилтио)-6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0, 250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) (3-метоксибензил)-п- толуолтио-сульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,411 - 7,376 (м, 4H), 7,361 - 7,280 (м, 1H), 7,235 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,146 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,078 - 7, 019 (м, 3H), 6,769 (д, 1H, J = 2 Гц), 6,762 - 6,698 (м, 1H), 6,555 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,694 (с, 3H), 3,670 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,585 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,220 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,158 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,590 - 2,525 (м, 1H), 2,219 - 2,141 (м, 3H).
Пример 98
3-(бифенил-2-илметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H- пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6- дифенил-2H-пиран-2-она, 0,389 г (1,1 ммоль) (2-метилбифенил)-п- толуолтиосульфоната, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промы-вают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на си-ликагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,286 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,770 (шир.с, 1H), 7,434 - 7,148 (м, 18H), 6,969 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,595 (с, 2H), 3,407 (с, 2H).
Пример 99
(±) 3-(3-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси- 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,340 г (1,11 ммоль) [(3-хлорфен-1-ил)метил]-п- толуолтио-сульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,155 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,420 - 7,060 (м, 13H), 6,848 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,688 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,597 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,219 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,153 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,592 - 2,526 (м, 1H), 2,241 - 2,120 (м, 3H).
Пример 100
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-3-[((3- трифторметил)фенил)-метилтио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,380 г (1,11 ммоль) [(3-трифторметилфен-1-ил)метил]-п- толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0, 5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,273 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,60 (шир.с, 1H), 7,523 - 7,481 (м, 2H), 7,392 - 7,124 (м, 9H), 7,064 (д, 2H, J = 8 Гц), 3,794 (д, 1 H, J = 13 Гц), 3,703 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,162 (с, 2H), 2,583 - 2,525 (м, 1H), 2,233 - 2,124 (м, 3H).
Пример 101
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-3-(3-метилфенилметилтио)-6-фенил-6- (2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,298 г (1,02 ммоль) [(3-метилфен-1-ил)метил] -п- толуол-тиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,242 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,427 (шир.с, 1H), 7,423 - 7,374 (м, 4H), 7,330 - 7,288 (м, 1H), 7,238 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,145 (т, 1H, J = 8 Гц), 7, 086 - 7,007 (м, 2H), 6,952 (д, 2H, J = 6 Гц), 6,790 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,630 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,544 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,227 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 3,153 (д, 1H, J = 17,5 Гц), 2,567 (шир.т, 1H, J = 12 Гц), 2,244 - 2,132 (м, 3H).
Пример 102
(±) 3-[4-окси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-фенил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-илтиометил]бензонитрил
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,309 г (1,02 ммоль) [(3-цианофен-1-ил)метил]-п-толуолтиосульфоната, 0,25 мл (1, 81 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,242 г твердого веще-ства с точкой плавления 58 - 60oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,572 (шир.с, 1H), 7,585 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,499 (с, 1H), 7,426 - 7,078 (м, 10H), 7,066 (д, 2H, J = 7 Гц), 3,736 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 3,637 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 3,185 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,570 - 2,511 (м, 1H), 2,207 - 1,074 (м, 3H).
Пример 103
3-(2-хлорфенилметилтио)-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил- 2H-пиран-2-она, 0,304 г (1,10 ммоль) [(2-хлорфен-1-ил)метил] -п- толуолтиосульфона-та, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 2:98. Получают 0,123 г твердого вещества с точкой плавления 153 - 155oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,415 - 7,271 (м, 11H), 7,187 (тд, 1H, J = 1, 3 Гц, J = 7 Гц), 7,047 (тд, 1H, J = 1,3 Гц, J = 7 Гц), 6,658 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7 Гц), 3,610 (с, 2H), 3,582 (с, 2 H).
Пример 104
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3- [(трифторметилфенил)-метилтио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)- 2H-пиран-2-она, 0,43 г (1,24 ммоль) (3-трифторметилбензил)-п- толу-олтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 1,5:98,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,523 - 7,503 (м, 2H), 7,318 - 7,232 (м, 6H), 7,188 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,781 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,689 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,076 (AB, 2H, JAB = 14 Гц), 1,869 - 1,783 (м, 2H), 1,380 - 1,314 (м, 1H), 1,141 -1,040 (м, 1H), 0,828 - 0,727 (м, 7H).
Пример 105
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-3-(метоксифенилметилтио)-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)-2H- пиран-2-она, 0,385 г (1,24 ммоль) (3-метоксибензил)-п- толуолтио-сульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 1,5:98,5. Получают 0,364 г вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,365 - 7,243 (м, 5H), 7,071 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,754 - 6,715 (м, 2H), 6,562 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,699 (с, 3H), 3, 651 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,567 (д, 1H, J = 12 Гц), 3,098 (с, 2H), 1,869 - 1,819 (м, 2H), 1,387 - 1,321 (м, 1H), 1,125 - 1,066 (м, 1H), 0,809 - 0,702 (м, 7H).
Пример 106
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метилфенилметилтио)-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,94 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(3-метилбутил)-2H-пиран-2-она, 0,36 г (1,24 ммоль) [(3-метилфен-1-ил)метил]-п-толуолтиосульфоната, 0,17 мл (1,24 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбо-ната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают коло-ночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют ди-хлорметан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 1,5:98,5. Получают 0,290 г вязкого мас-ла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,384 - 7,262 (м, 5H), 7,054 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,979 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,937 (с, 1H), 6,782 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,609 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,542 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 3,108 (с, 2H), 2,226 (с, 3H), 1,902 - 1,803 (м, 2H), 1,398 - 1,332 (м, 1H), 1,149 - 1,059 (м, 1H), 0,849 - 0,709 (м, 7H).
Пример 107
(±) 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилтио)-5,6-дигидро-4- окси-6-фенил-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 7 с применением 0,250 г (0,85 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 0,36 г (1,02 ммоль) бензо[1,3]диоксол-5-илметил-п- толу-олтиосульфоната, 0,25 мл (1,81 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл абсолютного этанола и 0,5 г бикарбоната натрия. Смесь в течение 16 часов нагревают до температуры 40oC, после чего разбавляют 100 мл ди-этилового эфира и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают колоноч-ной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют дихлорме-тан и смесь метанола и дихлорметана в соотношении до 1,5:98,5. Получают 0,290 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,404 (шир.с, 1H), 7, 449 - 7,249 (м, 5H), 7,239 - 7,216 (м, 2H), 7,168 - 7,124 (м, 1H), 7,077 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,683 (д, 1H, J = 1,5 Гц), 6,607 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,390 (дд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 8 Гц), 5,942 (д, 2H, J = 2 Гц), 3,600 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,509 (д, 1H, J = 13 Гц), 3,195 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 2,595 - 2,511 (м, 1H), 2,244 - 2,094 (м, 3H).
Общий метод 8
Целевое соединение получают путем подачи 5, 6-дигидро-2H- пиран-2-она и сухого дихлорметана в реакционный сосуд с последующим добавлением хлорангидирида кислоты и триэтиламина. Смесь пе-ремешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Раство-ритель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и обрабатывают триэтиламином и аце-тонцианогидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1,0 н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте и обрабатывают цианидом борана натрия. Реакции дают продолжаться в течение 30 минут, после чего реакционную смесь обрабатывают солевым раствором. Смесь экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.
Пример 108
5, 6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-фенилметил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,940 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она, 0,13 мл (0,94 ммоль) триэтиламина, 0,109 мл (0,94 ммоль) бензоил-хлорида, 2,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,01 мл (0,09 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,27 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,133 г (2,11 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:1 - 3:2. При этом получают 0,105 г твердого вещества с точкой плавления 63 - 65oC.
[394]1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,136 (с, 1H), 7,501 - 7,280 (м, 11H), 6,997 - 6,932 (м, 2H), 6,566 (д, 2 H, J = 7 Гц), 3,530 (с, 2H), 3,432 (с, 2H).
Пример 109
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 3-фенилметил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-она, 0,26 мл (1,94 ммоль) триэтиламина, 0,109 мл (0,94 ммоль) бензоилхлорида, 2,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) ацетонциано-гидрина, 0,26 мл (1,9 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,151 г (2,4 ммоль) циа-ноборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метано-лом в соотношении до 98:2. При этом получают 0,384 г вязкого масла.
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,922 (шир.с, 1H), 7,395- 7,315 (м, 5H), 7,297 - 7,126 (м, 3H), 7,084 - 7,028 (м, 5H), 6,775 - 6,611 (м, 2H), 3,423 (с, 2H), 3,248 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,175 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,619 - 2,551 (м, 1H), 2,292 - 2,227 (м, 3H).
Пример 110
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-метилфенил)метил] -6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 0,12 мл (0,85 ммоль) триэтиламина, 0,11 мл (0,85 ммоль) 2- метилбензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,43 ммоль) аце-тонцианогидрина, 0,24 мл (1,7 ммоль) триэтиламина, 10,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,151 г (2,4 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на сили-кагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 98:2. При этом получают 0,195 г твердого вещества с точкой плав-ления 109 - 111oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,886 (шир.с, 1H), 7,457 - 7,359 (м, 5H), 7,242 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,169 - 7,130 (м, 1H), 7,097 (д, 2 H, J = 7,5 Гц), 7,001 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,937 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,695 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,215 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,292 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,169 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,643 - 2,584 (м, 1H), 2,50 - 2,475 (2H + растворитель), 2,296 - 2,182 (м, 3H), 2, 125 (c, 3H).
Пример 111
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-метилфенил)метил] - 6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 2H-пиран-2-она, 0,12 мл (0,85 ммоль) триэтиламина, 0,12 мл (0,89 ммоль) 3-метилбензоилхлорида, 3,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,037 мл (0,40 ммоль) аце-тонцианогидрина, 0,24 мл (1,8 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,16 г (2,6 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на сили-кагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении 98: 2. При этом получают 0,250 г твердого вещества с точкой плавле-ния 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,884 (шир.с, 1H), 7,418 - 7,310 (м, 5H), 7,231 (т, 2H, J = 7,5 Гц), 7, 148 - 7,122 (м, 1H), 7,071 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,929 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,843 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,587 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,545 (с, 1H), 3,398 (AB, 2H, JAB =15,5 Гц), 3,248 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,125 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,607 - 2,511 (м, 1H), 2,338 - 2,159 (м, 3H), 2,094 (c, 3H).
Пример 112
5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-метилфенил)метил]-6, 6-дифенил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2- она, 0,16 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 0, 15 мл (1,13 ммоль) 3- ме-тилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетонцианогид-рина, 0,32 мл (2,3 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0, 28 г (4,5 ммоль) цианобо-рана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента последовательно применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99: 1. При этом получают 0,223 г твердого вещества с точкой плавления 57 - 59oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11, 112 (шир.с, 1H), 7,414 - 7,270 (м, 10H), 6,875 - 6,812 (м, 2H), 6,429 - 6,392 (м, 2H), 3,527 (с, 2H), 3,409 (с, 2H), 2,060 (с, 3H).
Пример 113
5, 6-дигидро-4-окси-3-[(2-метилфенил)метил]-6,6-дифенил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она, 0,16 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,13 ммоль) 2- метилбен-зоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,58 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,32 мл (2, 3 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,28 г (4,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,135 г твердого вещества с точкой плавления 169 -171oC.
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,102 (шир.с, 1H), 7,444 - 7,260 (м, 10H), 6,981 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,900 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,577 (т, 1H, J = 7 Гц), 5,897 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3, 557 (с, 2H), 3,341 (с, 2H), 2,115 (с, 3H).
Пример 114
5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2- трифторметилфенил)метил]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,15 мл (1,1 ммоль) триэтиламина, 0,21 мл (1,02 ммоль) 2-трифторметилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,04 мл (0,47 ммоль) аце-тонцианогидрина, 0,29 мл (2,1 ммоль) триэтиламина, 3,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,20 г (3,1 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на сили-кагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,102 г масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,21 (шир.с, 1H), 7,584 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,457 - 7,030 (м, 12H), 6,179 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,594 (с, 2H), 3,362 (д, 1H, J = 17 Гц), 3,249 (д, 1H, J = 17 Гц), 2,686 - 2,603 (м, 1H), 2,374 - 2,182 (м, 3H).
Пример 115
5, 6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)метил] - 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси- 6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,02 мл (1,02 ммоль) 2-изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциа-ногидрина, 0,35 мл (2, 5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (8,5 ммоль) циа-ноборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,128 г твердого вещества с точкой плавления 224 - 226oC.
[408]1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,180 (шир.с, 1H), 7,445 - 7,235 (м, 10H), 7,109 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,970 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,515 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 5,841 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,560 (с, 2H), 3,463 (с, 2H), 1,174 - 1,094 (м, 7H).
Пример 116
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(3-метилфенил) метил]-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6- (3-метилбутил)-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,15 мл (1,15 ммоль) 3-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциано-гидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) циан-оборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении 99, 5: 0,5. При этом получают 0,252 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,376 - 7,244 (м, 5H), 6,915 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,831 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,549 (д, 1H, J = 7,5 Гц),6,509 (с, 1H), 3,369 (AB, 2H, JAB = 14,4 Гц), 3,112 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,088 (с, 3H), 1,962 (м, 2H), 1, 416 - 1,333 (м, 1H), 1,152 - 1,061 (м, 1H), 0,898 - 0,726 (м, 7H).
Пример 117
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6- фенил-3-фенилметил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4- окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,15 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 48oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,864 (шир.с, 1H), 7,375 - 7, 248 (м, 7H), 7,026 - 7,000 (м, 2 H), 6,737 - 6,713 (м, 1H), 3,393 - 3,332 (2H, + растворитель), 3,110 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 1,933 - 1,870 (м, 2H), 1,402 - 1,353 (м, 1H), 1,132 - 1,084 (м, 1H), 0,891 - 0,710 (м, 7H).
Пример 118
(±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(2- метилфенил)метил]-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,15 ммоль) 2-метилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогид-рина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,51 г (8,1 ммоль) цианобо-рана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99:1. При этом получают 0,215 г твердого вещества с точкой плавления 46 - 48oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,829 (шир.с, 1H), 7,395 - 7,303 (м, 5H), 6,994 (д, 1H, J = 7 Гц), 6,927 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,674 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,149 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,305 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 3,158 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,115 (с, 3H), 1,988 - 1,854 (м, 2H), 1,439 - 1,356 (м, 1H), 1,177 - 1,087 (м, 1H), 0,943 - 0,852 (м, 1H), 0,792 - 0,767 (м, 6H).
Пример 119
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-метоксифенил)метил] -6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,15 мл (1,1 ммоль) триэтиламина, 0,17 г (1,02 ммоль) 2-метоксибензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциано-гидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,47 г (7,5 ммоль) циан-оборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента применяют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 99: 1. При этом получают 0,227 г твердого вещества с точкой плавления 62 - 64oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 ): δ = 10,823 (шир.с, 1H), 7,436 - 7,362 (м, 5H), 7,265 (т, 2H), 7,176 - 7,098 (м, 3H), 7,022 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 8 Гц), 6,815 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,400 (тд, 1H, J =1 Гц, J = 7,5 Гц), 5, 952 (дд, 1H, J = 1 Гц, J = 7 Гц), 3,716 (с, 3H), 3,391 - 3,169 (м, 4H), 2,650 - 2,582 (м, 1H), 2,354 - 2,182 (м, 3H).
Пример 120
5, 6-дигидро-4-окси-3-[(нафтален-1-ил)метил]-6, 6- дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2- она, 0,160 мл (1,15 ммоль) триэтиламина, 1,13 ммоль 1- нафтоилхлорида, 6,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента приме-няют сначала дихлорметан и затем его смесь с метанолом в соотношении до 98, 5:1,5. При этом полу-чают 0,120 г твердого вещества с точкой плавления 203 - 205oC (разл.).
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,223 (шир.с, 1H), 8, 057 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,855 - 7,821 (м, 1 H), 7,603 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,514 - 7,302 (м, 12H), 6,866 (дд, 1H, J = 6,5 Гц, J = 8 Гц), 5,975 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,874 (с, 2 H), 3,621 (с, 2H).
Пример 121
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)метил] -6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2H- пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,15 ммоль 2-изопропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциа-ногидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 5,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (8,1 ммоль) циа-ноборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,118 г твердого вещества с точкой плавления 124 - 126oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,855 (шир.с, 1H), 7,395 - 7,306 (м, 5H), 7,115 (дд, 1H, J =1 Гц, J = 7,5 Гц), 6,991 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,622 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 7 Гц), 6,123 (д, 1H, J = 7 Гц), 3, 422 (с, 2H), 3,210 - 3,102 (м, 3H), 1,975 - 1,871 (м, 2 H), 1,437 - 1,371 (м, 1H), 1,142 - 1,084 (м, 7H), 0,938 - 1,807 (м, 1H), 0,791 - 0,766 (м, 6H).
Пример 122
(±) 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)метил] -6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,02 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H- пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 1,02 ммоль 2- изо-пропилбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциано-гидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,45 г (7,1 ммоль) циан-оборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с при-менением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 73 - 74oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,424 - 7,328 (м, 6H), 7,259 - 7,222 (м, 2H), 7,197 - 7,082 (м, 3H), 6,996 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,638 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 8 Гц), 6,195 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,440 (c, 2H), 3,268 - 3,133 (м, 2H), 2,630 - 2,528 (м, 1H), 2,332 - 2,147 (м, 3H), 2,332 - 2,147 (м, 7H).
Пример 123
(±) 3-[(2-хлорфенил)метил] -5, 6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6-(3- метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,15 мл (1,15 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетон-цианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,720 г (11,5 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на сили-кагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,165 г твердого вещества с точкой плавления 51 - 53oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,062 (шир.с, 1H), 7,425 - 7,275 (м, 6H), 7,072 (тд, 1H, J = 1,5 Гц, J = 7,5 Гц), 6,774 (тд, 1H, J = 1,2 Гц, J = 7,5 Гц), 6,059 (дд, 1H, J = 1,2 Гц, J = 7,5 Гц), 3,428 (AB, 2H, JAB = 16,5 Гц), 3,191 (AB, 2H, JAB= 17 Гц), 1,9648 - 1,884 (м, 2H), 1,450 - 1,384 (м, 1H), 1,163 - 1,118 (м, 1H), 0,951 (м, 1H), 0,802 - 0,776 (м, 6H).
[425] Пример 124
(±) 3-[(2-хлорфенил)метил]-5,6-дигидро-4-окси- 6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6, 6-дифенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,14 мл (1,15 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогид-рина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианобо-рана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с приме-нением в качестве элюента сначала дихлорметана и затем его смеси с метанолом в соотношении 99,5:0,5. При этом получают 0,130 г твердого вещества с точкой плавления 185 - 187oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,351 (шир.с, 1H), 7,464 - 7,282 (м, 11H), 7,054 (т, 1H, J = 7 Гц), 6,679 (тд, 1H, J = 1 Гц, J = 7,5 Гц), 5,797 (д, 1H, J = 7 Гц), 3,586 (с, 2H), 3,472 (с, 2H).
Пример 125
(±) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3- фенилметил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0, 300 г (1,10 ммоль) 6-циклопентилметил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,10 ммоль) бензоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетон-цианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. При этом получают 0,188 г твердого вещества с точкой плавления 53 - 55oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,849 (шир.с, 1H), 7,371 - 7,284 (м, 5H), 7,040 - 7,004 (с, 3H), 6,747 - 6,724 (м, 2H), 3,395 (с, 2H), 3,117 (AB, 2H, JAB = 17,5 Гц), 2,059 - 1,950 (м, 2H), 1,652 - 1, 578 (м, 2H), 1,561 -1,289 (м, 5H), 1,021 - 0,844 (м, 2H).
Пример 126
(±)5, 6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-фенилметил-2H-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,15 ммоль) 5, 6-дигидро-4-окси-6- н-пентил-6-фенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,15 ммоль) бен-зоилхлорида, 4,0 мл дихлорметана, 4,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонцианогидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 4,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) цианоборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в каче-стве элюента дихлорметана. При этом получают 0,215 г масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,850 (шир.с, 1H), 7,367 - 7,287 (м, 5H), 7,018 - 7,002 (м, 3H), 6,724 - 6,700 (м, 2H), 3,380 (AB, 2 H, JAB = 14 Гц), 3,096 (AB, 2H, JAB = 17 Гц), 1,950 - 1,820 (м, 2H), 1,230 - 1,100 (м, 5H), 1,080 - 0,920 (м, 1H), 0, 775 (т, 3H, J=7 Гц).
Пример 127
(±) 3-[(3-хлорметилфенил)метил] -5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 8 с применением 0,300 г (1,13 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она, 0,17 мл (1,2 ммоль) триэтиламина, 0,13 мл (1,13 ммоль) 3-(хлорметил)бензоилхлорида, 5,0 мл дихлорметана, 5,0 мл ацетонитрила, 0,05 мл (0,5 ммоль) ацетонциа-ногидрина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и 0,50 г (7,9 ммоль) циа-ноборана натрия. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4:1 - 3:2. При этом полу-чают 0, 118 г твердого вещества с точкой плавления 135 - 137oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,211 (с, 1H), 7,418 - 7,280 (м, 10H), 7,088 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 6,975 (т, 1H, J = 7,5 Гц), 6,689 (с, 1 H), 6,513 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 4,498 (с, 2H), 3,540 (с, 2H), 3,447 (с, 2H).
Пример 128
5, 6-дигидро-3-(бензоилкарбонил)-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают путем подачи 0,500 г (1,88 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-она и 10,0 мл сухого дихлорметана в реакционный сосуд с последующим добавлением 0,22 мл (1,88 ммоль) бензоилхлорида и 0,28 мл (2,0 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и обрабатывают 0,56 мл (4,0 ммоль) триэтиламина и ацетонсиано-гидрином. Смесь перемешивают в течение 18 часов, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1,0 н. соляной кислотой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в каче-стве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 3:2. При этом получают 0,357 г твердого ве-щества с точкой плавления 66 - 68oC.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,495 - 7,208 (м, 15H), 3,558 (с, 2H).
Пример 129
5,6-дигидро-4-окси-6, 6-дипентил-3-фенилметилтио-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу 4. При этом получают масло.
[436]1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,3 - 7,14 (м, 5H), 3,8 (с, 2H), 2,54 (с, 2H), 1,5 - 1,35 (м, 4H), 1,26 - 1,11 (м, 12H), 0,87 - 0,80 (т, 6H).
Пример 130
(±) 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-изопропил-5- метилфенил)тио] -2(1H)-пиридинон
Целевое соединение получают по общему методу III с применением 95,6 мг 5, 6-дигидро-4-окси-6-фенил-2-(1H)-пиридинона, 180 мг сложного S-(2-изопропил-5-метилфенилового) эфира толуол-4-тиосульфоновой кислоты (полученного по методу, описанному в источнике Ranasinghe и Fuchs, Synthetic Communications 18: 227, 1988 г.) и 0,08 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола. Раствор переме-шивают при комнатной температуре в течение ночи. В результате очистки путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и изопропанола в соотношении 99:1 - 95:5 полу-чают твердое вещество с точкой плавления 184 - 186oC.
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (д, 3 H), 1,29 (д, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,98 (д, 2H), 3,52 (квн, 1H), 4,85 (т, 1H), 5,63 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,96 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,35 - 7, 44 (м, 5H), 7,55 (с, 1H).
Пример 131
4-окси-3-[(1-изопропил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил) тио]-6-фенил-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают путем подачи 0,250 г (0,85 ммоль) 4-окси-6,6-дифенил-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она и 4,5 мл сухого т-бутанола в реакционный сосуд с последующим добавлением 0,151 г (0,850 ммоль) N-бромсукцинимида. Смесь перемешивают в течение 1 часа в темноте, после чего раство-ритель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и смесь промывают водой. Органиче-ский слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый при этом оста-ток растворяют в 6,0 мл дихлорметана и последовательно обрабатывают 0,184 г (1,28 ммоль) 1-изопропилимидазолидин-2-тиона (полученного по методу, описанному в источнике A.F. McKay и др., J. Am.Chem.Soc. 1956, 78, 1618) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Смесь перемешивают в течение 14 часов в темноте, после чего ее разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой су-шат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое твердое вещество очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала смеси ди-хлорметана и этилацетата в соотношении 1:1 и затем смеси дихлорметана, этилацетата и метанола в соотношении до 14:4:1. При этом получают твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорме-тане, фильтруют через стекловолокнистый фильтр и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,234 г целевого соединения с точкой плавления 160 - 162oC (разлож.).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,732 (с, 1H), 7,420 - 7,336 (м, 4H), 7,277 - 7,212 (м, 3H), 7,137 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,080 - 7,060 (м, 2H), 3,970 - 3,904 (м, 1H), 3,842 (т, 2H, J = 10 Гц), 3,602 - 3,517 (м, 2H), 2,925 (AB, 2H, JAB = 16 Гц), 2,617 - 2,540 (м, 1H), 2,315 - 2,240 (м, 1H), 2,160 - 2,025 (м, 2H), 1, 206 - 1,180 (м, 6H).
Пример 132
4-окси-3-[(1-изопропил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)тио] - 6-фенил-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по примеру 41 с применением 0,250 г (0,850 ммоль) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2- она, 3,5 мл т-бутанола, 0,151 г (0,850 ммоль) N-бромсукцинимида, 6,0 мл дихлорметана, 0,270 г (1, 70 ммоль) 1-изопропилтетрагидропиримидин- 2-тиона (полученного по методу, описанному в источнике A.F. McKay и др., J.Am.Chem.Soc. 78, 1618, 1956 г.) и 0,084 мл (0,85 ммоль) пиперидина. Получаемый остаток очищают путем колоночной хроматогра-фии на силикагеле с применением в качестве элюента сначала смеси дихлорметана и этилацетата в соотношении 1:1 и затем смеси этилацетата, дихлорметана и метанола в соотношении до 2:14:1. При этом получают твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане, фильтруют через стекло-волокнистый фильтр и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0, 356 г целевого соединения с точ-кой плавления 103 - 105oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,440 - 7,371 (м, 4H), 7,296 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,233 (т, 2H, J = 7 Гц), 7,139 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,077 (д, 2H, J = 7 Гц), 6,515 (шир.с, 1H), 4,365 - 4,300 (м, 1H), 3,335 - 3,308 (м, 2H), 3,024 - 2,924 (м, 4H), 2,624 - 2,548 (м, 1H), 2,341 - 2,265 (м, 1H), 2, 156 - 2,061 (м, 2H), 1,763 - 1,737 (м, 2H), 1,201-1,180 (м, 6H).
Пример 133
(±) 6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5, 6-дигидро-4-окси- 6-фенил-3-[(2-изопропил-5-метил-фенил)тио]-2H-пиран-2-он
Целевое соединение получают по общему методу III с применением 400 мг 6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5, 6-дигидро- 4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-она, 415 мг сложного S-(2-изопропил-5- метилфенило-вого) эфира толуол-4-тиосульфоновой кислоты и 0,17 мл триэтиламина в 20 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В результате очистки путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексанов и изопропанола в соотношении 90:10 - 50:50 получают твердое вещество с точкой плавления 83 - 85oC.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 1,21 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,20 - 2,40 (м, 3H), 2,60 - 2,75 (м, 1H), 3,30 (дд, 2H), 3,42 (кв, 1H), 5,89 (с, 2H), 6,11 (с, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,56 (с, 1 H), 6,69 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,30 - 7,50 (м, 5H), 7,64 (шир.с, 1H).
Аналогично предыдущим примерам получают соединения, сведенные в таблице 1.
Определение торможения протеазы ВИЧа
Подготовка опыта
Дитиотреитольный буфер: каждый день приготовляют раствор 1.0 ммоль дитиотреитола в 0.1%-ном полиэтиленгликоле (с молекулярным весом 8000), 80 ммоль натриевой соли уксусной кислоты, 160 ммоль хлористого натрия, 1.0 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, который доводят до pH 4.7 с применением соляной кислоты.
Протеаза ВИЧа 1: Энзим получают от фирмы Bachem Bioscience Inc. Замороженный при -80oC не-разбавленный энзим оттаивают и разбавляют 50-кратным количеством дитиотреитольного буфера. Рас-твор хранят при 0oC на ледяной воде и используют в тесте в течение 20 минут после оттаивания.
Субстрат энзима: Субстратом III, полученным от фирмы Bachem Bioscience Inc. , является ундека-пептид H-His-Lуs-Ala-Arg-Val-Leu-п- нитpофенилаланин-Glu-Ala-Norleucine-Ser-NH2 (чистотой более 97%). 200 мкмоль основного раствора в дитиотреитольном буфере производят и хранят на льду. Раствор субстрата приготовляют каждый день.
Исследуемое соединение: 10 ммоль ингибитора вышеуказанной формулы (I) в диметилсульфоксиде разбавляют дитиотреитольным буфером до концентрации 200 мкмоль. Этот основной раствор разбав-ляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 10 мкмоль. В каходой чашке раствор ингибитора разбавляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреи-тольном буфере до концентрации 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 мкмоль. Общий объем ингибитора составляет 50 мкл.
Проведение испытания
В каждую чашку подают 20 мкл субстрата окончательной концентрацией в 40 мкмоль, 50 мкл инги-битора такой концентрацией, чтобы окончательным разбавлением получать рабочую концентрацию, а также 20 мкл дитиотреитольного буфера. Титровальную пластинку с 96 чашками размещают в инкуба-торе при температуре 37oC на по крайней мере 5 минут.
В каждую чашку прибавляют 10 мкл разбавленной протеазы с одновременным встряхиванием тит-ровальной пластинки. После 10-секундного встряхивания титровальную пластинку ставят обратно в инкубатор при температуре 37oC. Конечный реакционный объем составляет 100 мкл.
Титровальную пластинку инкубируют при 37oC в течение 5 минут. Реакцию прекращают подачей титровальной пластинки на встряхиватель и прибавлением 20 мкл 10%-ной трифторуксусной кислоты с последующим встряхиванием в течение 10 секунд. Степень протеолиза определяют разделением нерасщепленного субстрата и двух расщепленных продуктов с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии под давлением с одновременным измерением абсорбции при 220 нм. Таким образом определяют площади относительного пика трех компонентов и вычисляют процент превращения в про-дукт как функция концентрации ингибитора. Данные наносят на график как процент контроля (процент конверсии в присутствии и отсутствии ингибитора, умноженный на 100) по отношению к концентрации ингибитора. Полученные данные используют для уравнения Y=100/1+(X/KT50)A, где KT50 представляет собой концентрацию ингибитора при 50%-ном торможении, а A - линия кривой торможения. Результаты сведены в таблице 2.
Действие против ВИЧа 1
С учетом общих данных методов Поулса и др. (см. "Journal of Virological Methods", 16, стр. 171-185, 1987 г.) и Манна и др. (см. "AIDS Research and Human Retroviruses", стр. 254-255, 1989 г.) проводили антивирусные тесты на активное заражение ВИЧем 1 в клеточной линии H9. Культуры заражали в 1 мл раствора 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки в буфере RPMI 1640, содержащего 105 доз ВИЧа 1iiib, с целью эффективного размножения инфекции на 0.01. После 2 часов вирусной абсорбции клетки промывали один раз и подавали в микротитровальные пластинки с 96 чашками (104 клеток на чашку). Исследуемые соединения подавали в чашки с тем, чтобы получить требуемую концентрацию активного начала, а также 0.1%-ный диметилсульфоксид. Конечный объем среды составлял 200 мкл. Незаражен-ные культуры хранили для определения цитотоксичности через 7 дней после заражения. В культурах определяли репликацию вируса с помощью обратной транскриптазы через 4 и 7 дней после заражения. Результаты опыта сведены в таблице 3.
Комбинации ингибитора протеазы с другими антивирусными препаратами, такими, как, например, ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧа AZT и ddC могут проявлять синергетический эффект (см. J. C. Craig и др. в литературе "Antiviral Chem. Chemother"., 4/3, стр. 161-166, 1993 г.; E.V. Connell и др. в литературе "Antimicrob. Agents Chemother.", 38, стр. 348-352, 1994 г.; D. M. Lambert и др. в литературе "Antiviral Res.", 21, стр. 327-342, 1993 г.; A. M. Caliendo и др. в литературе "Clin. Infect. Dis.", 18/4, стр. 516-524, 1994 г.).
Предлагаемые соединения проявляют антибактериальную активность, о чем свидетельствуют ре-зультаты микротитровального разведения, описанного Хайфетцом и др. в литературе "Antimicr. Agents & Chemoth.", 6, стр. 124, 1974 г.
По этому методу определяли нижеследующие минимальные концентрации торможения в мкг/мл предлагаемых соединений, применяемых в борьбе с клинически значительными грамположительными возбудителями болезни, которые за последние годы стали резистентными к стандартным средствам. Результаты опыта сведены в таблице 4.

1. US 3818046 A, 1974,
2. EP 0588137 A1, 1994,
3. WO 89/07939 A.