ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Описываются новые производные эритромицина общей формулы (I), где значения R и Z указаны в п. 1 формулы, которые проявляют свойства антибиотиков. Соединения можно использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствитель-ными микробами, в частности стафилококковых инфекций, таких, как стафилококковый сепсис и др. Описываются также способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения. 4 с. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям.
Изобретение относится, в частности, к соединениям
формулы (I).

в которых R представляет радикал -(СH2)n Аr, в котором n = 3, 4 или 5 и Аr представляет радикал гетероциклический, несущий в случае необходимо-сти один или несколько заместителей, выбираемый в группе радикалов:




и Z представляет атом водорода или остаток кислоты, а также к их солям присоединения кислот.
В качестве примера солей присоединения производных формулы I с минеральными или орга-ническими кислотами можно назвать сопи, образо-ванные с кислотами уксусной, пропионовой, три-фторуксусной, малеиновой, винной, метансульфо-кислотой, бензолсульфокислотой, паратолуол-сульфокислотой, соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной и особен-но с кислотами стеариновой, этилянтарной или лаурилсерной.
Гетероциклический радикал может быть за-мещен одним или несколькими радикалами, выби-раемыми из группы, образованной С1-С6 - алкилом, С1-С6-алкоксилом, трифторметокси, галоидом.
Когда гетероциклический радикал содержит несколько циклов (связанных между собой или конденсированных), один или несколько замести-телей могут находиться на одном и/или на другом из циклов, гетероциклических или карбоцикличе-ских; так, например, если гетероциклическое коль-цо соединено или конденсировано с радикалом арила, то гетероциклическое кольцо и кольцо ари-ла могут оба нести один или несколько заместителей.
Радикал алкил редставляет предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил.
- галоген представляет предпочтительно фтор, хлор или бром,
- остаток карбоновой кислоты представляет предпочтительно остаток ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, трет-валерила и пивалила.
Изобретение касается особенно соединений формулы (I), в которой Z представляет собой атом водорода, и соединений формулы (I), в которой n равно числу 4.
Более конкретно изобретение касается соеди-нений формулы (I), в которой Аr представляет ра-дикал:

в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых R представляет радикал:

в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых Аr представля-ет радикал:

в случае необходимости замещенный, и осо-бенно соединений формулы (I), в которых Аr пред-ставляет радикал:

в случае необходимости замещенный.
Изобретение относится особенно к соединени-ям формулы (I), получение которых описано ниже в экспериментальной части. Среди полученных со-единений изобретения можно назвать следующие соединения:
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3Н- имида-зо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н- имида-зо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метип-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- хлор-фенил)1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-{4-(2-метоксифенил)1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метип-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-фторфенил)1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7-метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метип-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(2-пиридинил)4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-(3-пиридинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
и особенно
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метип-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(3- пири-динил)1Н-имидазол-1-)бутил)(имино))эритромицин.
Продукты общей формулы (I) имеют очень вы-сокую антибиотическую активность, в отношении таких грамположительных бактерий, как стафило-кокки, стрептококки, пневмококки.
Соединения согласно изобретению можно, следовательно, использовать в качестве медика-ментов при лечении инфекций чувствительных к медикаментам, в частности, стафилоккоковых ин-фекций, таких как стафилококковый сепсис, злока-чественные стафилококки лица или кожи, пиодер-мита, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых заболеваний, как первичные острые или с послегриппозные ангины, бронхопневмония, гнойные легочные, и стрепто-кокковых инфекций, таких как острые ангины, оти-ты, синуситы, скарлатина; пневмококковых, таких как пневмония, бронхит, бруцеллез, дифтерия, и гонококковых инфекций.
Соединения настоящего изобретения являются также активными против инфекций, вызванных микробами Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Foxoplasma или микробами типа Mycobacterium, Listeria, Meningocoques и Campylobacter. Соединения формулы (I), а также их соли присоединения фармацевтически приемле-мых кислот могут использоваться в качестве анти-биотиков.
В качестве таких антибиотиков можно, например, использовать предпочтительные соеди-нения формулы (I), указанные выше, в частности, соединения примеров 1, 2, 3 и 29-35, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение касается также фармацевтиче-ских композиций, содержащих в качестве действу-ющего начала, по меньшей мере, одно из опреде-ленных выше соединений.
Эти композиции можно вводить оральным, ректальным, парентеральным путем или наносить локально на кожу и на слизистые оболочки, но предпочтительным методом введения является оральный путь.
Они могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические формы, используемые обычно в медицине, например, простые таблетки или драже, желатимовые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели, их готовят обычными методами. Действующее начало можно вводить в композиции вместе с эксципиентами, применяемыми обычно в этих фармацевтических составах, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал. стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жирные вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы и консерванты.
Эти композиции могут также выпускаться в форме порошка, годного для растворения по мере необходимости в соответствующем растворителе, например, в апирогенной стерильной воде.
Вводимая доза изменяется в зависимости от вида заболевания, от пациента, от метода введения и от используемого соединения. Она может состав-лять, например, от 50 мг до 300 мг в день при оральном введении взрослому пациенту соедине-ния примера 1 или примера 2.
Изобретение касается также способа получе-ния соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение формулы (II).
(II)

в котором Z представляет остаток кислоты, подвергают взаимодействию с соединением фор-мулы (III):
RNH2,
в которой R определен выше, с получением соединений формулы (IA):

в которых R и Z имеют указанное выше значение, затем полученное соединение формулы (IA), в случае необходимости, подвергают действию агента высвобождения функции гидроксила в по-ложении 2' и/или, в случае необходимости, действию кислоты для образования соли;
- причем реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят в таком растворителе, как например, ацетонитрил, диметил-формамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид;
- гидролиз функции сложного эфира в положении 2' осуществляют при помощи метанола или водной соляной кислоты;
- и солеобразование осуществляют с помощью кислот по классическим методам.
Соединения формулы (II), используемые как исходные продукты, описаны и заявлены в евро-пейской заявке на патент 0596802.
Соединения формулы RNH2 представляют со-бой в общем известные продукты, однако конкрет-ные соединения, используемые для получения соединений в примерах заявки, являются новыми и сами составляют объект изобретения, и их получе-ние описано ниже.
Соединения формулы (III);
RNH2
можно получать, например, способами, опи-санными в J. Med. Chem. (1982), том 25, стр. 947 и следующие. Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр. 1699-1702, (1991); J. Org. Chem. 54(18) 4298, 301 (1989); J. Orq. Chem. 28 (101) 2589 91(1963) или патент ФРГ 3406416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) или Synth. Commun. 17 (14) 1741-8 (1987).
Более конкретно изобретение касается аминов формулы (III), определенной выше, получение ко-торых подробно изложено ниже.
В частности, изобретение относится к следу-ющим аминам:
4-фенил-1Н-имидазол-1-бутанамин,
3Н-имидазо(4,5-b)-пиридин-3-бутанамин,
1Н-имидазо(4,5-b)-пиридин-1-бутанамин,
2-фенил-4-хинолинбутанамин,
1Н-бензотриазол-1-бутанамин,
2Н-бензотриазол-2-бутанамин,
1-метил-1Н-имидазо(4,5-с)-пиридин-2-бутанамин,
3-метил-3Н-имидазо(4,5-с)-пиридин-2-бутанамин,
5-хлор-1Н-бензимидазол-1-бутанамин,
7-метокси-4-хинолинбутанамин,
1Н-имидазо(4,5-с)-пиридин-1-бутанамин,
9Н-пурин-9-бутанамин,
1-метил-1Н-индол-4-бутанамин,
3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамин (хлор-гидрат),
5-фенил-1Н-тетразол-1-бутанамин (хлоргид-рат),
2-бензотиазолбутанамин,
4-(тиено(2,3-b)-пиридин-4-ил-бутанамин,
5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-бутанамин,
3-хинолинбутанамин,
2-хинолинбутанамин,
5-имидазо[4,5-с] пиридин-5-бутанамин,
1-метил-1Н-бензимидазол-2-бутанамин,
6-хлор- 1Н-бензимидазол-2-бутанамин,
2-метил-1Н-бензимидазол-2-бутанамин,
4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
2-(3-пиридинил)тиазоп-5-бутанамин,
7-метоксихинолин-4-бутанамин,
4-(4-фторфенил)-1Н-имилазол-1-бутанамин,
4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамин,
4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
2-фенилтиазол-4-бутанамин,
4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
изохинолин-4-бутанамин,
хиназолин-4-бутанамин,
4,5-дифенил-1Н-имидазол-1-бутанамин,
4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
4-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин,
1,2,3,6-тетрагидро-1Н-диметил-2,6-диоксо-7Н-пурин-7-бутанамин,
2-(4-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
1Н-индол-1-бутанамин,
2-(3-пиридинил)тиазол-4-бутамин,
а также их соли присоединения с кислотами.
Пример 1: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4- фенил- 1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 63°С смесь 0,705 г продукта 2'-ацетат-11-деокси 10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил))окси)-12-O-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3- оксоэритромицина (по-лученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР 0596802) в 3 мл ацетонитрила. содержащего 10% воды, и 1,08 г 4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутанамина. Поддерживают реак-ционную смесь при этой температуре в течение 5 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают реакционную смесь в рас-твор кислого фосфата натрия, экстрагируют этила-цетатом. Промывают органические фазы водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,5 г продукта, к которому добавляют 210 мл мета-нола. Поддерживают при перемешивании в течение 16 часов в атмосфере азота при комнатной темпе-ратуре. Концентрируют и получают 1,4 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюант СН2Сl2 - МеОН - NH4ОН (93-7-0,4). Концентрируют и получают 0,305 г искомого сы-рого продукта, который перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира, промывают, су-шат при 50°С при пониженном давлении. Таким образом получают 0,267 г искомого продукта с точкой плавления 222-231°С.
ЯМРСОСl3 ппм.
D = +18°(с= 0,9 СНСl3).
0,84 (t): СН3 -СН2; 1,01 (d)-1,17 (d)-1,24 (d): СH3 -СH; 1,30 (d)-1,38 (d), 1,34-1,47; 6 и 12-Ме; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (-): Н4; 2,61 (m): H8; 2,63 (s): 6-ОМе; 3,04 (-): Н4; 3,13 (q): Н10; 3,18 (dd): Н'2; 3,53 (-): H'5; 3,56 (s): Н11;
3,67(-), 3,75(-): -С-NCH2;
O

3,87 (q): Н2; 3,99 (t): CH2 NC: 4,23 (d): Н5; 4,27 (d): Н1; 4,94 (dd): Н13; 7,26 (s): Н5; 7,5 (s): Н2; 7,20: Н в пара-положении: 7,35: Н в метаположении; 7,76: Н в ортo-положении.
Приготовление 1: 4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутанамин.
Стадия А: 2-(4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион.
Прикалывают в течение 1 часа 30 минут рас-твор, содержащий 5,05 г 4-фенил-1Н-имидазола в 25 см3 диметилформамида, в смесь 7 см диметил-формамида и 2,02 г гидрида натрия. Затем вводят 10,86 г N-4-бромбутилфталимида растворенного в 25 см3 диметилформамида. Доводят полученный раствор до 70° С в течение приблизительно 1 часа 30 минут. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, концентрируют полученный раствор, поглощают водой, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 15 г про-дукта, который перекристаллизовывают из этила-цетата. Осушают полученный продукт, промывают его этилацетатом и сушат при пониженном давле-нии при 50°С. Получают 5,5 г искомого продукта, с точкой плавления 130-132°С. ЯМР СDСl ппм.
1,75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): СH2 центральные; 3,74 (t): 2Н: 4,03: 2Н; 7,22 (t); 2Н Н4; 7,26 (m): 1Н Н3; 7,36 (t): 2Н Н3 и H5; 7,56 (d): Н'5; около 7,73 (m): 4Н; около 7,86 (m): Н2 и H6.
Стадия В: 4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)бутанамин.
Поддерживают при флегме в течение 8 часов смесь 3,45 г полученного на стадии А продукта, 100 мл этанола и 0,97 мл гидразингидрата. Кон-центрируют реакционную смесь, добавляют при-близительно 50 мл 2 н. гидроксида натрия, экстра-гируют этилацетатом. Промывают органические фазы при помощи 2 н. гидроксида натрия, затем хлорида натрия. Сушат, фильтруют и концентри-руют. Получают 2,21 г искомого продукта.
ЯМР СDСl3 ппм.
1,47 (m) - 1,87 (m): СH2 центральные: 2,73 (t), 3,97: -СH2 -NH2; 7,20 (d): Н'3; 7,50 (d); Н'5; 7,37 (t шир.) 2Н: Н3 и Н5; 7,24 (it) 1H: Н4; 7,77 (m) 2Н: Н2 и Н6.

Пример 2: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-3Н-имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин.
Растворяют 708,2 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)oкси)-12-O-((1Н- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР 0596802) и 958 мг 3Н-имидазо-(4,5-b)пиридин-3-бутанамина в 2,82 см3 ацетонитрила и 0,28 см3 воды. Доводят реакци-онную смесь до 80° С. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и выливают в раствор кис-лого фосфата натрия. Экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой. Собирают водные фазы и снова экстрагируют. Сушат, фильтруют, споласкивают и получают 826 мг продукта. Рас-творяют полученный продукт в 16,5 см3 метанола. Поддерживают реакционный раствор при переме-шивании при комнатной температуре в течение 20 часов. Получают 789 мг искомого сырого продук-та, который очищают хроматографией, элюант: смесь хлористого метилена, метанола, раствора аммиака (94-16-0,4). Получают 327 мг искомого продукта с точкой плавления 200° С.
D = +13° с = 1% СНСl3.
ЯМРСDСl3 400 мГц ппм.
0,85 (t): СH3 -CH2; 1,01 (d)-1,16 (d)-1,25 (d): СH3 -СH; 1,30 (d) -1,26 (d), 1,35 и 1,47: 6 и 12 Me; около 1,63 и около 1,98: центральные СН2 цепи; 2,27 (s): N(CH3)2: 2,46 (m): Н'3; около 2,59 (m): H8 2,61 (s) 6-ОMе; 3,07 (m): Н4; 3,12 (q шир.: Н10; 3,18 (dd): H2; 3,54 (m): H'5; 3,57(s): H11;
3,6-3,8: СH2 NC;
O

3,85 (q): Н2; 4,24 (d): Н5; 4,29 (d): Н'1:
около 4, 35 (m): CH2NC;

4,93 (dd): Н13; 7,21 (dd): 8,04 (dd): Н7 аромати-ческие; 8,11 (s): Н2; 8,38 (dd): Н5.
Пример 3: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н- имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Добавляют 708 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)oкси)-12-O-((1Н- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР 0596802) в раствор, содержащий 953 мг 1Н-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамина, 2,82 см ацетонитрила и 0,28 см3 воды. Доводят реакционную смесь до 55° С. Поддерживают при этой температуре в течение 44 часов и добавляют 0,5 см ацетонитрипа. Про-должают нагревание при 55°С в течение 20 часов. Оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре и выливают в насыщенный раствор кислого фосфата натрия. Экстрагируют водную фазу хло-ристым метиленом и промывают водой хлормети-леновую фазу. Сушат на сульфате натрия, филь-труют и выпаривают. Получают 806 мг продукта, к которому добавляют 16,1 см3 метанола. Поддержи-вают реакционную смесь при комнатной темпера-туре в течение 24 часов и выпаривают досуха. Получают 656 мг продукта, который хроматогра-фируют на двуокиси кремния; элюант: смесь CH2Cl2 -MeOH-NH3 (94-6-0,4).
Получают сырой целевой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl3 -MeOH-NH4 ОН (94-6-0,4). После растворения остатка в смеси этилацетат с простым изопропиловым эфиром, фильтрования и выпари-вания досуха получают целевой продукт.

Т.пл.= 203°С.
D = 17,6° с = 1% СНСl3
0,81 (t): СH3 -CH2; 1,00 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d): СH2 -СH; 1,35 (s)-1,47 (s): 6 и 12-СН3; 1,68 (m) и 1,93 (m): центральные СH2 цепи; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,61 (s): 6-ОСH3; 2,45(m): Н'3; около 2,60 (m в замаскированной части): Н8; 3,07 (m): Н4; око-ло 3,15 (q шир): Н10; 3,18 (dd): Н'2: 3,56 (s): H11; 3,53 (m): H'5; 3,60-3,80 (m): CO-N-CH2: 3,87 (q): H2; око-ло 4,25 (m): CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,28 (d): H'1; 4,91 (dd): H13; 7,21 (dd, J = 5 и 8): H6; 7,80 (dd, J = 8 и 1,5): H7 ароматические; 8,56 (dd, J = 5 и 1,5): H5; 8,15 (s): H2 + CH2 Cl2.
Приготовление 2: Получение аминов, исполь-зуемых в качестве исходных продуктов в примерах 2 и 3:
3Н-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин и 1Н-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамин.
Стадия а:
В раствор 5,95 г 4-азобензимидазола и 15,5 г N-4-бромбутилфталимида в 30 см диметилформа-мида добавляют 10,3 г карбоната калия. Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температу-ре. Нерастворенный продукт фильтруют, сполас-кивают хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, затем сушат на сульфате магния и выпаривают; полученный маслянистый остаток промывают петропейным эфиром, затем изопропи-ловым эфиром. Получают 16,3 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористого метилена с ацетоном, и получают 4,9 г продукта (А), т. пл.= 143°С и 3,9 продукта (В); т. пл.= 172° С.
Стадия b1: 3Н-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин (исходный продукт в примере 2).
Доводят до температуры кипения в течение 19 часов смесь 32,86 г продукта (А), полученного вы-ше, 697 см3 этанола и 20 см3 гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Филь-труют, споласкивают и выпаривают досуха. По-глощают хлористым метиленом, фильтруют, спо-ласкивают и выпаривают досуха. Получают 18.87 г целевого продукта.
ЯМР СDСl3 - 250 мГц.
1,52 (m) - 2,00 (m): 2 СH2 центральные; 1,63 (s - шир): подвижные 2Н; 2,76% (t): СН2-CН2- NН2;

4,33(t): =C-N-CH2-CH2,

C=O
7,24 (dd, J 8 и 5): Н6; 8,08 (dd, J = 8 и 1,5): H7; 8,40 (dd, J = 5 и 1,5): Н5; 8,08 (s): Н2.
Стадия b2: 1Н-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамин (исходный продукт в примере 3).
Доводят до температуры кипения в течение 21 часа смесь 32 r продукта (В), полученного выше, 640 см3 этанола и 24,8 см3 гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтру-ют, споласкивают этанолом и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают хлористым метиленом, фильтруют, споласкивают и выпари-вают досуха. Получают 19,5 г целевого продукта.
ЯМР СDСl3.
1,45 (m) - 1,96 (m): 2 центральные СH2; 2,74 (t): CH2-NH2; около 1,45 (m): подвижный;
4,23(t): C-N-CH2 -СH2

C
7,24 (dd, J = 8 и 5): Н6; 7,75(dd, J= 8 и 1,5):

Н7; 8,58 (dd, J = 5 и 1,5): Н5; 8,13 (s): Н2 + ЕtOН.
Работая как указано выше и используя соот-ветствующие амины, получают следующие про-дукты:
Пример 4: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (тиено(2,3-b)пиридин-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 176 - 178°С.
D = +17° с = 0,9% в СНСl3.
Пример 5: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- фенил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 208 - 210°С.
D = +17° с = 1% в СНСl3.
Пример 6: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1-метил-1H-имидазо(4,5-с)пиридин-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
D = +19° с = 1% СНСl3.
Пример 7: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-метил-3Н-имидазо(4,5-с)пиридин-2-ил)бутил)имино))эрит-ромицин.
D = +16° СНСl3 = 1%
Пример 8: 11,12-цидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метол-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7-метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
D = +15,8° с = 1% СНСl3.
Пример 9: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5- фенил-1Н-тетразол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 132 - 134° С.
D = +25°С с = 1% СНСl3.
Пример 10: 11,12-дидеокси-3-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-бензотиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 179 - 181°С.
D = +18° с = 1% СНСl3.
Пример 11: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(3-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 150 - 152°С.
D = +17° с = 0,9% CHCl3.
Пример 12: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)oкси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(3-пиридинил)-5-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 155 - 159° С.
D = 12° с = 1% СНСl3.
Пример 13: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(9Н-пурин-9-ил)бутил)имино))эритромицин.
Пример 14: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н-имидазо(4,5-с)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
rf = 0,42 CHCl3 + 8% МеОН с 8% NH4 ОН.
Пример 15: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5-(1Н-бензимидазол-1-ил)фенил)имино))эритромицин.
Получен из 2-(4-бромпентил)-1Н-изо-индол-1,3-(2Н)-диона.
Пример 16: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)бутил)имино)эритромицин.
Т.пл. = 145 - 148°С.
Пример 17: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н-индол-1-ил)бутил)имино)) эритромицин.
Пример 18: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12б11-(оксикарбонил((4-(1-метил-1Н-индол-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
D = 20%, с = 1% СНСl3.
Пример 19: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-фенил-4-хинолинил) бу-тил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 195 - 197°С.
Пример 20: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1Н-бензотриазол-1-ил)бутип)имино))эритромицин.
T.пл. = 200 - 202°С.
Пример 21: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метип-3-О-мегил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2Н- бензотриазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
T.пл. = 164 - 165°С.
Пример 22: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
T.пл. = 174 - 176°С.
Пример 23: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-хинолинил)бутил) ими-но))эритромицин.
Т.пл. = 195 - 197°С.
Пример 24: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-хинопинил)бутил) ими-но))эритромицин.
T.пл. = 179 - 181°С.
Пример 25: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
T.пл. = 128 - 132°С.
Пример 26: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
T.пл. = 192 - 194°С.
Пример 27: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
Пример 28: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метмл-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5Н-имидазо)-4,5-с)пиридин-5-ил)бутил)имино))эритромицин.
D = 12,2 c= 1% СНСl3.
Пример 29: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают 7 часов до 75° С 1 г 2'-aцетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил) окси)-12-О-((1Н-имидазол-1-ил)карбонил)6-О- ме-тил-3-оксо-эритромицина (полученного как указа-но в примере 1С европейской заявки на патент ЕР 0596802) в 4 см3 ацетонитрила, содержащего 10% воды с 1,4 г 4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнат-ной температуре, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают растворитель и получают 2,3 г продукта, ацетилированного в по-ложении 2'. Добавляют 60 мл метанола и поддер-живают 16 часов при перемешивании. выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на дву-окиси кремния (элюент: СН2Cl2 -МеОН-NH4OH 95-5-0,4), концентрируют и кристаллизуют остаток из простого эфира. Сушат кристаллизованный про-дукт при пониженном давлении при 80° С и полу-чают 381 мг целевого продукта. Т. пл. 192 - 194° С.
ЯMP CDCl3 ппм.
0,83 (t): CH3-CH2; 1,00 (d) - 1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d)- 1,38 (d): CH3-CH; 1,33 (s) - 1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): Н'3; 2,61 (s): 6-Оме; 2,60 (m): Н8; 3,00 - 3,21: Н4, H10 и Н'2; 3,55 (m): Н'5; 3,56 (s): Н11;
3,60-3,80 2H-3, 99(t) 2H: СH2 NC;

3,87 (q): Н2; 4,23 (d): Н5; 4,28 (d): Н'1; 4,93 (dd) Н13, 7,26 (d): Н5 имидазола: 7,50 (d): Н2 имидазола; 7,32 - 7,70: ароматические; 3,51: ОН.
Приготовление 4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 29.
Стадия А 4-(4-хпорфенил)-1Н-имидазол.
Доводят до температуры кипения в течение 1 часа 23,34 г  -бром-4-хлорацетофенона в 150 мл формамида: оставляют охлаждаться, подщелачи-вают раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпари-вают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,04) и получают 13,4 г целевого продукта.
Т.пл. 146 - 148°С.
Стадия В: 2-(4-(4-(4-хпорфенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н-изо-индол- 1,3-(2H)-дион.
Работают как на стадии А приготовления 1 примера 1, используя 12.2 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 4,96 г гидрида натрия и 23,83 г N-4-бромбутилфталимида.
Получают 9,7 г целевого продукта.
Стадия С: 4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления 1
2,74(m) СН2-СH2 -N; 3,98(m): =C-N- СH2 -СH2;
 
C=
7,19(d, J = 1,5)-7,50 (d, J = 1,5): Н2 и H5; 7,33 и 7,70: ароматические.
Пример 30: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 80°С в течение 8 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 3 мл ацетонит-рила и 908 мг 4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температу-ры, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,6 г продукта, ацетилированного в положении 2'. До-бавляют 50 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматогра-фируют остаток на двуокиси кремния (элюант AcOEt-ТЕА с 4%) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 194 мг целевого продукта. Т. пл. = 143 - 145° С.
ЯMP CDCl3 ппм.
0,85 (t): СН3-СН2; 1,01 (d)-1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d)-1,37 (d): СH3 -СH; 1,34 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s) N(Me)2, 2,44 (m): Н'3: 2,60 (m): H8; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H4; 3,12 (q шир.): H10; 3,17 (dd): H'2; 3,54 (m): H'5; 3,57 (s): H11;
3,66(m)-3,74(m): CH2 NC;
O

3,85 (q): H2; 3,95 (s): Ф-Оме; 3,99 (q шир: CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,27 (d): H'1; 4,93 (dd): H13; 6,97 (d шир.: H6; 7,51 (s): вce H имидазола; 7,02: H6 фенил; 7,19 (ddd) H4 и H5 фенила; 8,19 (dd): H2.
Приготовление 4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 30.
Стадия А: 4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол.
примера 1, но используя 14,2 г продукта, по-лучаемого на стадии В, и 3,6 мл гидразингидрата в 200 мл этанола.
Получают 12 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4 OH 8-2-0,04) и получают про-дукт, используемый как таковой для синтеза.
ЯМР(СDСl3) ппм.
1,22 (s шир.): 2Н подвижные; 1,47 (m)-1,88 (m): центральные 2 СН2;
Нагревают до температуры кипения 9,36 г 2-бром-2'-метокси-ацетофенона в 50 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, фильтруют, подщелачивают до рН 8 - 9 при помо-щи 2 н. гидроксида натрия, экстрагируют дихлор-метаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на дву-окиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) и получают 6,15 г целевого продукта.
Стадия В: 2-(4-(4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н- изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии А приготовления 1 примера 1, но используя 6 г продукта, полученного на стадии А, 1,99 г гидрида натрия и 9,93 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 6,15 г целевого продукта.
Стадия С: 4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин (фумарат).
Работают как на стадии. В приготовления 1 примера 1, но используя 5,65 г продута, получен-ного на стадии В, и 1,45 мл гидразингидрата в 75 мл этанола. Получают 3,8 г сырого продукта, ко-торый растворяют в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 1,87 г фумаровой кислоты, растворен-ной в 20 мл метанола. Прибавляют 10 мл простого эфира, осушают образованные кристаллы, сушат их при 80° С при пониженном давлении и рекупе-рируют 3,77 г фумарата целевого продукта.
Т.пл. = 160 - 162°С.
ЯМР (СDСl3) ппм.
1,48 (m) 2H-1,87 (m) 2Н: центральные СH2; 3,46: NH2; 2,73(t): CH3N; 3,94 (s): ф-Оме;
3,97(t): СH2N-C;

6,94 (dd): H6; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): Н5 и Н4; 7,51: Н'2 и Н'5; 8,19 (dd): Н2.
Пример 31: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)эритромицин.
Нагревают до 60° С в течение 4 часов 30 ми-нут 2,11 г исходного соединения примера 29 в 9 мл ацетонитрила и 2,8 г 4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, экстрагируют эти-лацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 5,2 г продукта, ацетили-рованного в положении 2'. Добавляют 20 мл мета-нола, перемешивают в течение 3 часов 30 минут, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант СН2Сl2 MeOH-NH4ОН 95-5-0,3) и кристаллизуют простого эфира. Получают 1,34 г целевого продукта. T.пл. = 190 - 192°С.
ЯМР СDСl3 ппм.
1,33 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,61 (s): 6-Оме, 3,0 - 3,18: Н4 и Н10; 3,56 (s): Н11;
3,59-3,81: СH2-N-C; 3,98(t): СH2 -N-C;
O

около 7,05 - около 7,73: фторфенил; 7,21 (d): Н5 имидазола; 7,49(d): Н2 имидазола.
Приготовление 4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 31.
Стадия А: 4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол.
Нагревают 2 часа при рефлюксе 10,85 г бро-мистого 4-фторфенацила в 60 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре, подкисляют до рН 2 при помощи 1 н. соляной кислоты, фильтруют, нейтрализуют добавлением раствора аммиака, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают раствори-тель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) и получают 5,8 г целевого продукта. Т. пл. = 130 - 132° С.
Стадия В: 2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н- изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии А приготовления 1 примера 1, но используют 10 г продукта, получен-ного на стадии А, 1,95 г гидрида натрия и 11,80 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 7,53 г целевого продукта. Т. пл. = 138 - 140° С.
Стадия С: 4-(4-(фторфенил)-1Н-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления 1 примера 1, но используют 3,64 г продукта, полу-ченного выше на стадии В, и 1 мл гидразингидрата в 80 мл этанола. Получают 2,4 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,03) и получа-ют продукт, используемый как таковой для синтеза.
ЯМР(СDСl3)ппм.
1,48 (m)-1,81 (m): все центральные СH2; 2,74 (t) N-CH3; 3,98 (t): >N- СH2 -СH2; 7,06 (t): >CH-F;

7,22 (m): CН-С-;

7,49 (s): Н2 имидазола: 7,15 (s): Н5 имидазола.
Пример 32: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)-бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 50° С в течение 53 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонит-рила и 1,43 г 7-метоксихинолин-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получа-ют 1,09 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 10 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хро-матографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: СН2Сl2 -МеОН 95-5) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 295 мг ожидаемого продукта. Т. пл.  110°С.
ЯМР СDСl3 ппм.
3,06 (m): -(СH2)2 -СН; 3,70 (m): -N-CH2; 3,95 (s): -ОСH3; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): пиридин.
Приготовление 7-метоксихинолин-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 32.
Стадия А соль трифенилфосфония N-(3-бромпропил)фталимида.
Нагревают до температуры кипения в течение 44 часов 13,4 г N-бромпропилфталимида и 13,15 г трифенилфосфина, суспензированного в 75 мл кси-лола. Оставляют до возвращения к комнатной тем-пературе, осушают осадок, промывают его про-стым этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении при 60° С. Рекуперируют 24,88 г целевого продукта: Т. пл. = 220 - 222° С.
Стадия В: (Z)-2-(4-(7-метокси-4-хинолинил)-3-бутенил)-1Н-изо-индол- 1,3(2Н)-дион.
Добавляют 4 г 7-метокси-4-хинолинилкарбоксальдегида в суспензию 12,47 г соли трифенилфосфония 3-бромпропилфталимида в 200 мл тетрагидрофурана. Охлаждают до -50° С, добавляют 2,72 г трет-бутилата калия, оставляют до медленного повышения температуры до -6°С, фильтруют, концентрируют фильтрат, поглощают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и рекуперируют 9,26 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: CHCl3 -AcOEt 80-20, затем 70-30). Рекуперируют 3,575 г целевого про-дукта.
Стадия С. 2-(4-(7-метокси-4-хинолинил)бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Растворяют 3,50 г продукта, полученного на стадии В, в 50 мл метанола, добавляют 0,36 г пал-ладия на активированном угле и гидрируют 3 часа при 600 мбар. Фильтруют, выпаривают раствори-тель и получают 3,48 г ожидаемого продукта.
Стадия D: 7-метоксихинопинил-4-бутанамин.
Растворяют в горячем виде 3,46 г продукта, полученного в стадии С, в 70 мл этанола, добавля-ют 1,86 мл гидразингидрата, поддерживают при рефлюксе в течение 17 часов, удаляют фильтрова-нием осадок, выпаривают растворитель, поглоща-ют остаток в 70 мл дихлорметана. Фильтруют, выпаривают растворитель и отбирают 2,19 г целе-вого продукта.
ЯМР (СDСl3) ппм.
1,6 (m)-1,79 (m): центральные СН2; 2,75 (t): >-СН2-(СН2)3; 3,05 (t): CH2-NH2; 3,95 (s): O-CH3; 7,10 (d, J = 4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J = 4,5): хино-лин.
Пример 33: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11 -(оксикарбонил((4- (2-(2-пиридинип)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 60°С в течение 5 часов 705 мг исходного соединения примера 29 (полученного как указано в примере 1С европейской, заявки на патент ЕР 0596802) в 3 мл ацетонитрила и 0,705 г 2-(2-пиридинил)-тиазол)-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выли-вают в воду, экстрагируют этилацетатом, промы-вают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,8 г продукта, ацетилированного в по-ложении 2'. Добавляют 15 мл метанола, нагревают до температуры кипения в течение 2 часов, выпа-ривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: СH2Сl2 -MeOH-NH4 ОН 95-5-0,3, затем AcOEt-TEA 9-1) и кристаллизу-ют из простого эфира. Получают 194 мг целевого продукта. Т. пл. = 157- 159°С.
ЯМР(СDСl3)ппм.
1,33 и 1,47: 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2;
2,86(t): СH2 -С;

3,12 (q шир.): Н10; 3,60 (s): Н11:
3,66 (m): СH2-N-C;
O

7,03 (s): Н5 тиазола: 7,27 (ddd): Н5 пиридина; 7,77 (dt): Н4 пиридина; 8,18 (dd) Н3 пиридина: 8,53 (ddd): H6 пиридина. Приготовление 2-(2-пиридинил)-тиазол-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 33.
Стадия А: 2-аминокарбонилпиридин.
Прикалывают 50 мл раствора диазометана (0,4 М/л) в раствор, содержащий 2 г пиколиновой кислоты, 20 мл дихлорметана и 5 мл метанола. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре выпаривают растворитель при пони-женном давлении, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (петролейный эфир (60-80)-AcOEt 5-5) и рекуперируют 1,48 г метилового эфи-ра.
Нагревают до 50°С в течение 4 часов 1,42 г сложного эфира в 5 мл гидрата окиси аммония, оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре, экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и рекупе-рируют 1,05 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 105° С.
Стадия В: 2-пиридинкарботиоамид.
Медленно добавляют 43 г петнасульфида фосфора к 46,8 г амида, полученного на стадии А, в 700 мл тетрагидрофурана. Перемешивают 4 часа при комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют простым эфиром, сушат и выпари-вают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-AcOEt 8-2) извлекают 10 г ожида-емого продукта. Т. пл. = 137° С.
Стадия С: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолэтилкарбоксилат.
Прикалывают 16,3 мл этил-бромпирувата к 15,9 г продукта, полученного как на стадии В в 250 мл этанола, и нагревают 5 часов при рефлюксе. Выпаривают растворитель при пониженном давле-нии, хроматографируют остаток на двуокиси крем-ния (элюант: гексан-AcOEt 1-1) и получают 10,2 г целевого продукта. Т. пл. = 69,1° С.
Стадия D: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолметанол.
Медленно добавляют 40 мл метанола в смесь, содержащую 9,3 г сложного эфира, полученного на стадии С, и 4,1 г боргидрида натрия в 100 мл тетра-гидрофурана и нагревают 2 часа при рефлюксе. Оставляют до возвращения к комнатной темпера-туре, выливают в воду, нейтрализуют при помощи 1 н. соляной кислоты, экстрагируют дихлормета-ном, сушат органическую фазу и выпаривают рас-творитель при пониженном давлении, хроматогра-фируют остаток на двуокиси кремния 1 (элюант: AcOEt-СН2Сl2 1-1) и получают 5,8 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 100° С.
Стадия Е: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолкарбоксальдегид.
Поддерживают 2 часа при рефлюксе 5,8 г про-дукта, полученного на стадии D, в 60 мл толуола в присутствии 13 г описи марганца, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давле-нии. Получают 5 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 131°С.
Стадия F: (Z)-2-(4-(2-(2-пиридинил)тиазол)-3-бутенил)- 1Н- изоиндол- 1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии В приготовления примера 32, используя 5,70 г альдегида, получен-ного на стадии Е. и 15,9 г соли трифенилфосфония 3-бромпропилфталимида и 3,70 гтрет-бутилата калия. Получают 8,73 г целевого продукта. Т. пл. = 139 - 141° С.
Стадия G. 2-(4-(2-(2-пиридинил)тиазол)бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии С приготовления примера 32, используя в качестве исходного 7,22 г продукта, полученного на стадии F, и 1,5 г палла-дия на активированном угле, гидрогенируя 2 часа при 1800 мбар. Получают 6,33 г целевого продук-та. Т. пл. = 119 - 121°С.
Стадия Н: 2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин.
Работают как на стадии D приготовления примера 32, используя 5,45 г продукта, полученно-го выше на предыдущей стадии, и 1,6 мл гидразин-гидрата, и нагревают 6 часов при флегме. Выпари-вают растворитель, поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают раствори-тель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: СН2-Сl2 -МeOH-NH4 OH 9-1-0,03) и получают 1.65 r ожидаемого продукта.
ЯМР(СDСl3) ппм.
1,50 (m)-1,82 (m): центральные СH2; 2,76 (t) - 2,85 (t): CН2 -C= и CH2-NH2; 7,85 (s): Н5 тиазола; 7,31 (m): Н'5; 7,78 (dt): Н'4; 8,18 (dt): Н'3; 8,61 (ddd): H'6; 1,40 (s); NH2.
Пример 34: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метип-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 70° С в течение 20 часов 1 г ис-ходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонит-рила и 936 мг4-(4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил)бутанамина. Оставляют до возвращения к ком-натной температуре, выливают в воду, экстраги-руют этилацетатом. промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,34 г про-дукта, ацетилированного в положении 2'. Добав-ляют туда 40 мл метанола, перемешивают в тече-ние 2 часов, выпаривают растворитель. хромато-графируют остаток на двуокиси кремния (элюант: СН2Cl2 -MeOH-NH4 ОН 95-5-0,4) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 310 мг целевого про-дукта. Т. пл. 187 - 188°С.
ЯМР (CDCl3) ппм.
0,83 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d): CH3-CH; 1,34 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,62 (s): 6-ОMе; 2,60 (m) H8; 2,85-3,25: H44 и H10, H'2; 3,52 (m): H'5 3,56 (s): H11; 3,60-3,85 (m): CH2NC;

4,23 (d): H5; 4,27 (d): H'1; 4,93 (dd): H13; 7,29 (ddd): H3 пиридина; 8,08 (dt): H4 пиридинила; 8,45 (dd): H6 пиридина; 8,97 (dd): H2 пиридина; 7,35 (d) и 7,53 (d): H2 и H5 имидазола. Приготовление 4-(3-пиридинил)-1H- имидазол-1-бутанамина, исполь-зуемого в качестве исходного в примере 34.
Стадия А: 2-(4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии А приготовления примера 1, используя 290 мг 3-пиридинил-1H-имидазола, полученного как указано в J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 мг гидрида натрия и 633 мг N-4-бромбутилфталимида. Получают 277 мг ожидае-мого продукта. Т. пл. = 150 - 152° С.
Стадия В: 4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления примера 1, используя 1,66 г продукта, полученного на стадии А, и 0,46 мл гидразингидрата в 30 мл этанола. Получают 936 мг продукта, используемо-го как таковой для синтеза.
ЯМР(СDСl3) ппм.
l,49 (m)-1,89 (m): центральные СH2; 2,75 (t): CH2-CH2-N

4,01 (t): =СNCH2CH2;

=C
7,29 (d, J = 1)-7,55 (d, J = 1): H2 и H5; 7,30 (в за-маскированной части): H'5; 8,09 (dt, J = 8 и 2): H'4; 8,47 (dd, J = 5 и 2): H'6; 8,96 (d, J = 2): H'2; 1,49 (s шир):  2Н подвижные.
Пример 35: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 75° С в течение 8 часов 1 г ис-ходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонит-рила и 1,21 г 4-(3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в воду, экстра-гируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 2 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 40 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0,04) и кристаллизуют из про-стого эфира. Получают 292 мг ожидаемого продук-та. Т. пл. = 190 - 192° С.
ЯМР(СDСl3) ппм.
0,84 (t): СH3 -СH2; 1,01 (d): ОMе; 1,16 (d): 8 Me; 1,25 (d): 5 Me; 1,30 (d): 4 Me; 1,34 (d): 2 Me; 1,33 (s) и 1,47 (s): 6 и12 Me; 1,67 (m)-1,99 (m): центральные CH2; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3: 2,58 (m): H8; 2,61 (s): 6-ОMе; 3,06 (m): H4; 3,12 (q): H10; 3,17 (dd): H'2; 3,52 (m): H'5; 3,56 (s): H11;
3,64ч3,75(-): CH2 NC;
O

3,85 (q): H2; около 4,25: H'1, H5 и СН2 NC;

4,91 (dd): H13; 8,15 (s): H триазола: 7,35 (dd): H5 пиридина; 8,34 (dt): пиридина; 8,62 (dd): H6 пири-дина; 9,31 (d шир): H2 пиридина.
Приготовление 3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 35.
25 313 26
Стадия A: 2-(4-(3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил-1Н- изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии А приготовления 1 примера 1, используя 2,1 г 3-пиридинил-1Н-1,2,4-триазола, полученного как указано в J. Org. Chem. (44) N 33, 4160-4164 (1979), 1,02 г гидрида натрия и 4,13 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 2,4 г целевого продукта.
Т.пл. = 150- 152°С.
Стадия В: 3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамин (фумарат).
Работают как на стадии В приготовления 1 примера 1, используя 3,46 г продукта, полученного на стадии А, и 1 мл гидразингидрата в 50 мл этано-ла. Получают 2,1 г сырого продукта, который пре-вращают в фумарат, как указано в приготовлении примера 30, и получают 1,13 г фумарата ожидае-мого продукта. Т. пл.  190 - 192° С.
ЯМР(СDСl3) ппм.
1,50 (m)-2,01 (m): центральные СH2; 2,76 (t): H4 NH2-CH2-; 4,24: = N-N-CH2; 7,37 (ddd): H5; 8,35 (dt): Н4; 8,63 (dd): H6; 9,32 (dd): Н2; 8,12 (s): = СH триазол.
Работают как указано выше, но используя со-ответствующие амины, получают следующие про-дукты:
Пример 36: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-хинолинил)бутил) ими-но))эритромицин.
Т.пл. = 190 - 192°С.
Пример 37: 11б12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 152-154°С.
Пример 38: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-фенил-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
F = 141 - 143°С.
Пример 39: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)амино))эритромицин.
F = 144 - 146°С.
Пример 40: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4,5-дифенил)-1Н-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 180 - 182°С.
Пример 41: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-хиназолинил)бутил) ими-но))эритромицин.
F = 212 - 214°С.
Пример 42: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-1-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(4-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
F = 192 - 194°С.
Пример 43: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-7Н-пурин-7-ил)бутил)ими-но))эритромицин.
F = 251 - 253С.
Пример 44: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогесопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикaрбонил((4-(4-(4- трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 168 - 170°С.

Амины, используемые для получения продук-тов примеров 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 и 24, получали этим способом.
В - Когда цепь связана с азотом, можно полу-чать амиды следующим способом:
Амины, используемые для получения продук-тов примеров 1, 2, 3, 5, 9, 13 - 17, 20, 21, 22, 25, 26 и 28 получали этим способом.
С - Некоторые амины получают особым спо-собом: образуют гетероцикл и одновременно вво-дят цепь (примеры 6, 7, 10 и 27).
Примеры фармацевтических составов
Получали соединения, содержащие:
Амины, используемые как исходные продукты, получают следующими методами:
А - Когда цепь связана с углеродом, например,


можно исходить из соответствующих альдегидов:
Продукт примера 1 - 150 мг; - эксципиент, в достаточном количестве - 1 г; части эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 2 - 150 мг; эксципиент, в до-статочном количестве - 1 г; части эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 3 - 150 мг; - эксципиент, в достаточном количестве - 1 г; части зксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Фармакологическое исследование продуктов по изобретению
Метод растворения в жидкой среде.
Приготовляют серию пробирок, в которые по-мещают одинаковое количество стерильной пита-тельной среды. Распределяют в каждую пробирку возрастающие количества исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактерийным штаммом. После инкубации в течение 24 часов в сушильном шкафу при 37° С оценивают торможе-ние роста просвечиванием, которое позволяет определять минимальные концентрации торможе-ния (С.М.I.), выраженные в микрограмм/см3.
Были получены следующие результаты (см. таблицу).
Кроме того, продукты примеров 1, 2 и 3 пока-зали интересную активность на бактерийных ис-точниках относительно следующих
Gram: Haemlophilus Influenzas 351НТЗ, 351СВ12, 351СА1 и 351GR6.

FR 2692579 А, 1993.
ЕР 0487411 А, 1992
SU 682134, 1979