АРИЛТИО(ТИОЛ)СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ АРИЛСУЛЬФИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИЛИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Описывается арилтиосоединения общей формулы (I)

где
R1, R2, X, Y и n имеют указанные в формуле изобре-тения значения, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, которые могут представлять со-бой активное вещество фармацевтической компо-зиции, обладающей антибактериальной и антиви-русной активностью.
Соединения формулы (I) могут также приме-няться в способе лечения бактериальных и вирус-ных инфекций путем их введения пациенту в эффек-тивном количестве.

Настоящее изобретение относится к содер-жащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активно-стью, в частности к арилтиосоединениям ниже-представленной формулы (I), их фармацевтиче-ски приемлемым солям и сольватам, фармацев-тической композиции, обладающей антибакте-риальной и антивирусной активностью, и спосо-бу лечения бактериальных или вирусных инфек-ций.
Известны содержащие серу производные арила, обладающие биологической активно-стью, в частности антибактериальной и антиви-русной активностью (см. заявку WO92/06683, C 07 C 317/14, Ф61 К 31/10, 30.04.1992 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента арилтиосоединений, обладающих антибактериальной и антивирусной активно-стью.
Поставленная задача решается предлагае-мыми арилтиосоединениями общей формулы (I)

где
R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксил, циано, фе-нил(CR5R6)m, группы Het(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксо-группу или ме-тилендиокси, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил (CR5R6)m, где R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, амино-группу, группу CONH2 или циано-группу, Het - цикличе-ское или бициклическое кольцо с 4-10 атомами, 1-4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0,1 или 2.
O O NOH
  
Х - группы CNR4Z, CZ CZ или SO2NR4Z,
где Z - галоген, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, группы СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил(CR5СR6) с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил(CR5СR6)m, где R5, R6 и m имеют вышеуказанное значение, а R4 имеет вышеуказанное значение,
Y - водород или группа SZ, если n = 1, или простая связь, если n = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение,
n - 1 или 2,
причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1-3 остатка-ми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами угле-рода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, NR3R4, NR3COR4, CO2R3,
NH

NH—C—NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, COR3, где R3, R4 и m
имеют вышеуказанное значение, и их фармацев-тически приемлемыми солями и сольватами.
В первую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у
O

которых Х означает группу формулы С-NR4Z, где R4 имеет вышеуказанное значение, Z означа-ет вышеуказанное значение, в частности фенил (СR5R6)m, где m означает 0, Y означает группу -SZ, где Z имеет вышеуказанное значение или связь и означает 1,2.
Представителями первой группы предпо-чтительных арилтиосоединений формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей 2,2-дитиобис[N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]бензамид], 2,2-дитиобис[N-(3-метилфенил) бензамид], 2,2-дитиобис[N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-бензамид], 2,2-дитиобис[N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2-дитиобис[N-(3,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-(2,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид], 2,2-дитиобис[N-(2-метоксифенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-[4-(трифторметил)фенил]бензамид, 2,2-дитиобис[N-(4-цианофенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-[4-(метилсульфонил)фенил]бензамид], 2,2-дитиобис[N-(4-йодфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-(2-метилфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-(2-этилфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-(2-хлорфенил)бензамид], 2,2-дитиобис[N-[2-(1-метилэтил)фенил]бензамид], 2,2-дитиобис[N-(3-йодфенил)бензамид], 4,4-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту], 2,2-дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-{2-[2-(4-карбоксиметилфенилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-фенил)-уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2-дитиобис[N-(4-аминофенил)бензамида], 2,2-дитиобис[N-[4-(аминокарбонил)фенил]бензамид], 4,4-дитиобис(2-фениленкарбонилиминометилен)бисбензойную кислоту, [R-(R*, R*)] 2,2-дитиобис[N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид].
Во вторую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у
O


которых Х означает группу -С-NR4Z, где R4 име-ет указанное в п. 1 значение, а Z - группу форму-лы

где R3 и R4 имеют указанные в п. 1 значения.
Представителями второй группы предпо-чтительных соединений формулы (I) являются соединения, представляющие собой сложный бис-1,1-диметилэтиловый эфир N,N-[дитиобис[2,1-фениленкарбонилимино]-4,1-фениленкарбонилимино]бис-L-аланина, [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-карбоксиэтилкарбамоил)-фенилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)-бензоиламино]-пропионовую кислоту.
В третью группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у
O

которых Х означает группу -С-NR4Z, где R4 име-ет указанное в п.1 значение, а Z - фенил(CR5R6)m, где R5 и R6 имеют указанное в п.1 значение или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или группой NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п.1 значе-ние.
В качестве представителя третьей группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать [S-(R*,R*)]-2,2-дитиобис[N-[1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]-бензамид], 2,2-дитиобис[N-2-(диметиламино)этилбензамид].
В четвертую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соедине-
O

ния, у которых Х означает группу -С-NR4Z, где
R4 имеет вышеуказанное значение, а Z - группу формулы

где R3, R5, R6 и n имеют вышеуказанные значе-ния.
В качестве представителя четвертой группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать сложный диэтиловый эфир [4-(2-{2-[4-(диэтоксифосфорилметил)-фенилкарбамоил]-фенилдусульфанил}-бензоиламино)-бензил]-фосфоновой кислоты.
В пятую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соедине-ния, у
O

которых Х означает группу -С-NR4Z, где R4 име-ет вышеуказанное значение, а Z - группу СО-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной ча-сти. В качестве представителя пятой группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать 2,2-дитиобис(N-ацетил-N-метил)бензамид.
В шестую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых Х означает группу SO2NR4Z, где R4 и Z имеют вышеуказанные значения, в частности представляют собой соединения общей формулы

где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значе-ния.
Представителями шестой группы предпо-чтительных арлтиосоединений формулы (I) яв-ляются соединения, представляющие собой 2,2-дитиобис[N-[4-(аминосульфонил)фенил]]-бензолсульфонамид, 2,2-дитиобис[N-(4нитрофенил)]-бензолсульфонамид, 2,2-дитиобис[N-(4-метоксифенил)]-бензолсульфонамид, 2,2-дитиобис[5-хлор]-бензолсульфонамид.
В седьмую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у
O

которых Х означает группу -С-Z, где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представ-ляют собой соединения общей формулы Б

где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение.
В качестве представителя седьмой группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать [2-(2-бензоилфенилдисульфанил)-фенил]-фенилметанон.
В восьмую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения,
NOH

у которых X означает группу -C-Z, где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представ-ляют собой соединения общей формулы В
где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение.
В девятую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых Y - группа -SZ, где Z имеет вышеука-занное значение, в частности представляют со-бой соединения общей формулы Г

где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значе-ния.
В десятую группу предпочтительных арил-тиосоединений формулы (I) входят соединения у
O

которых X означает группу -C-NR4Z, где R4 име-ет вышеуказанное значение, а Z - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный остатками
NH

-NH-С-NH2 и СО2R3, где R3 имеет указанное в п.1 значение.
В качестве представителя десятой группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир N-N-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис-L-аргинина] и N-N-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис-L-apгинин.
В одиннадцатую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соедине-
O

ния у которых X означает группу - С -NR4Z, где R4 имеет вышеуказанное значение, а Z - цикло-алкил(СR5R6)m с 3-6 атомами углерода в цикло-алкильной части, причем циклоалкил может быть замещен.
В качестве представителя одиннадцатой группы предпочтительных арлтиосоеинений формулы (I) можно назвать 2,2-дитиобис(N-циклопропилбензамид) и 4,4-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилиминомети-лен)]бистрансциклогексанкарбоновую кислоту.
В двенадцатую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соеди-нения, представляющие собой соединения общей формулы (Iа)

где
R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1-6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1-6 атомами уг-лерода в алкоксильной части, группу NR3R4, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
Y - водород, если n = 1, или простая связь, если n = 2,
Z - алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, незамещенные или заме-щеные 1 или 2 остатками из группы, включаю-щей гидроксил, галоген, нитро, остаток NR3R4 и карбоксил, где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, или остаток формулы

NR3R4, где R3 и R4 имеют выше-

указанные значения
n - 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и сольва-ты.
В качестве представителя двенадцатой группы предпочтительных арлтиосоединений формулы (I) можно назвать 2-[[2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоил]амино]-3-метилпентановую кислоту, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*-)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)-6-фторфе-нилдисульфанил]-3-фторбензоиламино]-3-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутилoвый эфир [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутил-карбамоил)-4-фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоиламино]-4-метил-пентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-6-метоксифенилди-сульфанил]-3-метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кис-лоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил]-4-метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кис-лоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-4-метоксифенилдисульфанил]-5-метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кис-лоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил]-3-метилбензоиламино]-4-метилпентановой кисло-ты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-метилфенилдисульфанил]-4-метилбензоиламино]-4-метилпентановой кисло-ты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-трет.-6yтoксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-3-метилфенилдисульфанил]-6-метилбензоиламино]-4-метилпентановой кисло-ты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-бис-трет.-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-янтарной кислоты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,3-бис-трет.-бутоксикарбонилпропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-глютаровой кислоты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-бис-трет.-бутоксикарбонилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-адипиновой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(трет.-бутоксикарбонилфенилметил)-карбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)-фенилуксусной кислоты, сложный бис[О-(1,1-диметилэтил)]бис(1,1-диметилэтиловый)] эфир N,N-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)]бис-L-cepинa, сложный трет.-бутиловый эфир L,L-2-[(2-{2-[(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутил)-метилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоил)-метиламино]-4-метилпентановой кислоты, слож-ный бис (1,1-диметилэтиловый) эфир 4,4-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)]-бисбутановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]2-{5-aцетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]бензоиламино}-4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*, R*)]-2-{5-этиламино-2-[4-этиламино-2-(1-трет.-бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-3-метилпентановой кислоты, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси-2,2-диметилпропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-[2-(2-{2-[1-(1-карбоксиэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино]-пропионовую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-6-фторфенилдисульфанил]-3-фторбензоиламино}-3-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(l-кap6oкси-3-мeтилбутилкарбамоил)-5-фторфенилдисульфанил]-4-фторбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4-фторфенилдисульфанил]-5-фторбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-{[(2-карбамоил)-6-метоксифенилдисульфанил]-3-метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(l-кap6oкcи-3-метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил]-4-метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4-метоксифенилдисульфанил]-5-метоксибензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил]-3-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кисло-ту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-5-метилфенилдисульфанил]-4-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кисло-ту, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-3-метилфенилдисульфанил]-6-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кисло-ту, L,L-2-[(2-{2-[(1-карбокси-3-метилбутил)-метилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоил)-метиламино]-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{5-ацетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, N,N-[дитиобис[[5-(этиламино)-2,1-фенилен]карбонил]]бис-L-изолейцин, L,L-2-{2-[2-(1,2-дикарбоксиэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-янтаруную кислоту, L,L-2-{2-[2-(1,3-дикарбоксипропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-глютаровую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-дикарбоксибутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-адипиновую кислоту, 4,4-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)]бисбутановую кислоту, [R-(R*,R*)](2-{2-[(карбоксифенилметил)-карбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)-фенилуксусную кислоту, [S-(R*, R*)]3-трет.-бутокси-2-{2-[2-(2-трет.-бутокси-1-карбоксизтилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-пропионовую кислоту, 3,3-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)]биспропионовую кис-лоту, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир N,N-бис[дитиобис (2,1-фениленкарбонил)бис[6-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-L-норлейцина]].
Благодаря антибактериальной и антиви-русной активности предлагаемые арилтиосо-единения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут представ-лять собой активное вещество фармацевтиче-ской композиции, которая помимо, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой до-бавки из группы, включающей разбавитель, но-ситель и наполнитель, содержит эффективное количество активного вещества.
Данная фармацевтическая композиция с ан-тибактериальной и антивирусной активностью является вторым объектом изобретения.
Третьим объектом изобретения является способ лечения бактериальных и вирусных ин-фекций путем введения пациенту соединения формулы (I) в эффективном количестве.
Введение соединения формулы (1) можно также осуществлять в комбинации по меньшей мере с одним другим антибактериальным и ан-тивирусным средством. По понятием “алкил с 1-6 атомами углерода” подразумевается алифати-ческая группа с прямой или разветвленной це-пью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. При-меры включают метил, этил, изобутил, н-пентил и изогексил. Под понятием алкокси с 1-6 атома-ми углерода подразумеваются указанные выше алкильные группы, связанные через атом кисло-рода, примерами этих групп являются метоксиг-руппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, трет-бутоксигруппа и им подобные. Типичные груп-пы, представляющие циклоалкил с 3-6 атомами углерода, включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобные группы.
Типичными группами Het являются остатки формул

и тому подобные группировки. Другими типич-ными Het-группами являются пиримидин, пири-дазин, пиразин, оксазол, пиразол, тиазол и им подобные.
Типичные замещенные алкильные группы включают, например, хлорметил, 3-бромпропил, трифторметил, 4-гидроксигексил, 1-карбокси-2-метилбутил, 3-метилтиобутил, 4-метилсульфонилбутил, диметиламинометил, 2,3-дибромбутил, 2-амино-3-хлор-4-карбоксибутил, 3-ацетамидопропил, 2-ацетилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 1,1-диацетилпропил и им подобные.
Предпочтительными замещенными алкиль-ными группами являются группы, имеющие один, два или три заместителя, выбранные из таких, как галоген, гидроксигруппа или кар-боксильная группа. Такие предпочтительные группы включают 1-бром-2-гидроксипропил, 1,1-диметил-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-фторметил-3-карбоксибутил, 1-карбокси-2-метилбутил, 1-карбокси-3-метилбутил, 1,2,3-тригидроксипентил и им подобные.
Типичные замещенные циклоалкильные группы включают 2-фторциклопропил, 2,2-дибромциклопропил, 2-карбоксициклобутил, 2-аминосульфонилциклопентил, 2-амино-3-карбоксициклопентил и 3-изопропилсульфинилциклогексил.
Типичные заместители NR3R4 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают ами-ногруппу, метиламиногруппу, диметиламино-группу, этилизогексиламиногруппу, циклопро-пиламиногруппу, N-ацетиламиногруппу, N-метил-N-ацетиламиногруппу, бензиламиногруп-пу и 3-хлорбензиламиногруппу.
Типичные заместители NR3COR4 фенилово-го остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают циклопропилкарбониламиногруппу, N-изобутил-N-циклогексилкарбониламиногруппу и им по-добные. Типичные группы СО2R3 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают сво-бодную карбоновую кислоту, когда R3 является водородом, и сложные эфиры, такие, как алкиль-ные эфиры (алкил с 1-6 атомами углерода), бен-зиловые эфиры, циклобутиловые эфиры и им подобные. Амидные заместители CONR3R4 фе-нилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m вклю-чают карбоксамид, N-метилкарбоксамид и N,N-диэтилкарбоксамид. Типичные замещающие группы S(O)mR3 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают метилтиогруппу, этилсульфинильную группу, циклопропилсуль-фонильную группу и им подобные. Сульфона-мидные заместители включают N-метилсульфонамид, N,N-диметилсульфонамид и им подобные. Типичные группы фенил-(CR5R6)m-, замещенные вышеупомянутыми замещающими группами, таким образом включают:

Типичные группы Het-(CR5R6)m - включают:

Арилтиосоединения формулы I могут быть получены при использовании любого способа из числа синтетических способов, известных спе-циалистам в области органической химии. Так, замещенная тиольной группой арилкарбоновая кислота или арилсульфокислота может быть превращена в дитиобисарилкарбоновую кисло-ту или дитиобисарилсульфокислоту при реакции с окислителем, таким как перекись водорода или под. Дитиобисарилкарбоновые кислоты и дити-обисарилсульфокислоты могут быть непосред-ственно подвергнуты реакции с амином в при-сутствии реагента, способствующего сочетанию пептидов, такого как дициклогексилкарбодии-мид (ДЦГК) или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин(ЭЭДХ), обычно в общем инерт-ном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, чтобы получить дитиобисарилкар-боксамиды и дитиобисарилсульфонамиды по изобретению. Вышеописанные реакции иллю-стрируются следующей общей схемой:

где R1, R2, А, R4 и Z являются такими, как указано выше.
Карбоксамиды и сульфонамиды альтерна-тивно могут быть получены при реакции амина с соответствующим галогенангидридом кислоты. Дитиобисарилкарбоновые кислоты и дитиоби-сарилсульфокислоты легко превращаются в соответствующие галогенангидриды, например, в хлорангидриды при реакции с таким хлориру-ющим агентом, как тионилхлорид или оксалил-хлорид. Хлорангидриды кислот легко подверга-ются превращению в дитиобисариламиды в со-ответствии с изобретением при реакции с ами-ном, например, в соответствии с представленной ниже схемой:

где R1, R2, A, R4 и Z являются такими, как указано выше.
Реакцию образования амида обычно осу-ществляют при взаимодействии двух молярных эквивалентов амина ZNHR4 с одним молярным эквивалентом дитиобисарилхлорида. Реагенты бычно смешивают в общем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или им подоб-ные, и реакция обычно в основном заканчивает-ся в пределах от двух до шести часов, когда она проводится при температуре от около 0° до 100С. Слабое основание, как триэтиламин или пиридин, может быть добавлено по желанию для удаления кислоты. Продукт легко выделяют при удалении растворителя, и обычно продукт мо-жет быть при необходимости очищен кристалли-зацией или другим похожим способом.
Полученные таким образом дитиобисари-ламиды легко могут быть подвергнуты превра-щению в тиоариламиды согласно изобретению при реакции с восстановителем, таким, как 1,4-дитиотреитол, согласно следующей схеме:

где R1, R2, R4 и Z являются такими, как указано выше. Реакцию гидролиза обычно проводят в одном растворителе, таком как этанол или аце-тон, и как правило, она заканчивается в преде-лах от 0. 5 часа до 2 часов, когда проводится при температуре примерно от 5° до 50C. Полу-ченный тиол легко выделяют путем удаления растворителя и кристаллизации продукта.
Альтернативный способ получения дитиоб-исариламидов по изобретению состоит из реак-ции 2-галогенариламида с элементарной серой или моносульфидом натрия в соответствии со схемой:

Для реакции характерно проведение ее в одном растворителе, таком как метанол или этанол, и обычно реакция, по существу, закан-чивается в пределах от одного до двух часов, когда ее проводят при температуре примерно от 25° до 100°С. Дитиобисариламид легко выделя-ют при удалении растворителя реакции и кри-сталлизаци продукта из такого растворителя, как изопропиловый спирт или ему подобного.
Дитиобисарилкетоны и дитиобисарилокси-мы (то есть, формула I, где X является -С(=O)-Z и -C(NOH)-Z, соответственно) могут быть получе-ны, если сначала арилтиол подвергают реакции с сильным основанием, таким как н-бутиллитий, для получения орто-литиевого производного арилтиола, а затем литиированное промежуточ-ное соединение подвергают реакции с N-алкил-N-алкоксиамидом. Реакция иллюстрируется следующей схемой:

Арилтиол, как правило, подвергается реак-ции с примерно двумя молярными эквивалента-ми н-бутиллития обычно при пониженной тем-пературе от около -40° до 0°С в инертном орга-ническом растворителе, таком как серный эфир, тетрагидрофуран или гексан. Литиированный арилтиол подвергают реакции с N-алкил-N-алкоксиамидом (например, N-метил-N-метоксибензамидом) для получения замещенно-го тиольной группой арилкетона. Арилкетон может быть подвергнут реакции с гидроксила-мином с образованием соответствующего окси-ма или он может быть подвергнут превращению в соответствующий дитиобисарилкетон при реакции с примерно эквимолярным количеством диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты /CH3CH2O-C(=O)-N=N-C(=O)-OCH2CH3/ обычно в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Дитиобисарилкетон, соединения формулы

легко превращаются в соответствующие оксимы при реакции с гидроксиламином, обычно в орга-ническом растворителе, таком как этиловый спирт и ему подобные. При желании могут быть использованы такие основания, как пиридин или триэтиламин, в качестве акцепторов кислоты.
Если в вышеописанных реакциях замести-тели R1 и R2 сами по себе реакционноспособны, например, если R1 является гидроксилом, кар-боксилом или аминогруппой, заместители могут сами быть защищены в соответствии с известны-ми в этой области способами для предотвраще-ния нежелательных побочных реакций. Напри-мер, реакционноспособные группы могут быть превращены в соответствующие производные, что защитит заместитель от нежелательных побочных реакций, а затем защитная группа может быть удалена, чтобы восстановить перво-начальный заместитель. Может быть применено множество известных защитных групп. Напри-мер, типичные защитные группы для гидроксила включают защитные группы, которые могут быть присоединены к гидроксигруппе, а затем при необходимости легко удалены. Эти группы охватывают ацильные группы, такие, как фор-мил и ацетил, а также бензил, триметилсилил и им подобные. Аминогруппы также могут нуж-даться в защите, и типичные защитные группы для аминогруппы включают ацильные группы, такие, как ацетил, пивалоил и трет-бутоксикарбонил (БОК), и арилалкильные груп-пы, такие, как п-нитробензил и им подобные. Карбоксильные группы, как правило, подверга-ются превращению в сложноэфирные, получают трет-бутиловый и 2,2,2- трихлорзтиловый эфи-ры, все такие защитные группы могут быть при желании легко удалены, например, путем гидро-лиза в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота. Примеры многих из этих типичных защитных групп можно найти в книге “Защитные группы в органическом синтезе”, T.W.Greene и P.Wuts, John Wiley & Sons.1991.
Как указано выше, одна из предпочтитель-ных групп соединений включает соединения формулы I, где X является -С(=O)-NR4Z и Z явля-ется алкилом, замещенным, как минимум, одной карбоксильной группой. Особо предпочтитель-ным способом получения таких соединений яв-ляется реакция дитиобисароилгалогенида с аминокислотой. Типичными аминокислотами, которые могут быть использованы, являются те а-аминокислоты, которые входят обычно в со-став белков, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, серин, трео-нин, лизин, d- гидроксилизин, аргинин, аспара-гиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кис-лота, глутамин и тому подобные. Типичный синтез изображен ниже:

где R1 и R2 являются такими, как указано выше, и alk означает остаток низшего алкила, который может быть замещен такими группами, как кар-боксильная группа, гидроксигруппа, аминогруп-па, карбоксамид и им подобные. Карбоксильные группы обычно защищают, превращая их в ходе реакции в сложноэфирные, например, получают соответствующий трет-бутиловый эфир, бензи-ловый эфир и им подобные, сложноэфирные группы могут быть легко подвергнуты гидролизу по окончании реакции с образованием свобод-ных кислот.
Несимметричные соединения формулы I, то есть, соединения формулы

могут быть получены при реакции тиола форму-лы HS-Z1 с изотиазолоном в соответствии со следующей схемой:

где R1, R2, A и Z являются такими, как указано выше, и Z1 является одной из групп, обозначен-ных Z, но Z и Z1 в вышеуказанном продукте не должны быть одинаковыми группами.
Реакцию изотиазолона и тиола обычно проводят путем смешивания примерно эквимо-лярных количеств реагентов в одном раствори-теле, таком как метанол, толуол, ксилол и им подобные, и нагревания реакционной смеси до примерно 30°С-100°С в течение 8-24 часов. Про-дукт выделяют, удаляя растворитель, затем про-дукт может быть очищен путем кристаллизации или хроматографии. Изотиазолоны, используе-мые в вышеуказанной реакции, легко могут быть получены при простой реакции дитиобисарила-мида согласно изобретению с окисляющим аген-том, таким как хлор или бром, или с галогенкар-бонилсульфенилгалогенидом, например, в соот-ветствии со следующей схемой:

Некоторые из реакций, описанных выше, могут приводить к смеси изомеров. К примеру, некоторые соединения содержат один или более асимметрических атомов углерода и сами по себе могут существовать как стереохимические изомеры. Смеси при желании могут быть разде-лены с помощью известных для специалистов способов на индивидуальные изомеры, напри-мер, при фракционной перегонке, кристаллиза-ции и/ или хроматографии. Альтернативно, кон-кретные изомеры могут быть получены при ис-пользовании стереоспецифического синтеза, например, применяя оптически активную а- ами-нокислоту (например, L-лейцин или L-аспарагиновую кислоту) в реакции с дитиобиса-рилгалогенидом.
Некоторые из соединений этого изобрете-ния могут образовывать соли и сольваты. Например, соединения, в которых R1 или R2 яв-ляется аминогруппой, могут взаимодействовать с неорганическими и органическими кислотами с образованием солей в результате присоединения кислот. Обычно используемые типичные кисло-ты включают соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, малоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту и им подобные. Соедине-ния с кислотной группой, например, когда Z содержит свободную карбоксильную группу, могут вступать в реакцию с органическими и неорганическими основаниями с образованием солей. Типичные основания включают гидрат окиси натрия, триэтиламин, пиридин, карбонат калия и им подобные.
Сольваты обычно образуются при кристал-лизации соединений по изобретению из таких растворителей, как вода, этиловый спирт, изо-пропиловый спирт и им подобные.
Синтез соединений данного изобретения далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры не следует интерпретировать как огра-ничивающие изобретение в каком-то отношении. Исходные вещества, используемые в примерах, вполне доступны из коммерческих источников или могут быть получены с помощью методик, описанных в научной литературе. Например. Веll Р., J. Am. Chem. Soc., 1942 : 2905, описывает ряд бензамидов, которые могут быть использо-ваны. Способы, изложенные М. L. Carmellino и др., Eur. J. Med. Chem. 1994; 29 : 743-751, обес-печивают получение фторированных тиопроиз-водных бензойной кислоты, которые могут быть использованы. Способы, описанные О. Francis Bennett и др., Organic Prep, and Рroced. Int. 1974; 6(6) 287-293, дают возможность получить ряд алкокситиопроизводных бензойной кислоты. Способы, описанные Т. Vitali и др., II Farmaco Ed. Sc., 1968: 23 : 468-476, приводят к алкилтио-производным бензойной кислоты, которые затем могут быть использованы.
Примеры А-С иллюстрируют получение промежуточных продуктов, а примеры 1-150 - получение целевых соединений формулы (I).
Пример А
2.2-Дитиобисбензоилхлорид
Смесь 2,2-дитиобис(бензойной кислоты) (25 г, 81.6 ммоля) нагревали в 350 мл тионил-хлорида при кипении в течение 18 часов. Полу-ченный раствор охлаждали примерно до 30С и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Технический твердый продукт суспендировали в гексане и указанное в названии вещество выде-ляли при фильтрации, выход 21.2 г. Это веще-ство использовали без дальнейшей очистки, т. пл. 150-151°С;
ЯМР (дейтерохлороформ); d 8. 4 (м, 2Н), 7. 7 (д, 2Н), 7. 5 (м, 2Н), 7. 3 - 7. 4(м, 2Н).
Пример Б
2.2-Дитиобис[З-фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[3-фторбензойной кис-лоты] (0. 4 г, 1. 0 ммоль) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3 г 2,2-дитиобис[-фторбензоилхлорида]. Это соединение использовалось без дальнейшей очистки.
Пример В
2.2-Дитиобис[4-фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[4-фторбензойной кис-лоты] (5. 0 г, 14. 6 ммоля) и хлористого тионила подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4. 1 г 2,2-дитиобис[-фторбензоилхлорида]. Это соедине-ние использовали без дальнейшей очистки.
Пример Г
2.2-Дитиобис[5-Фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[5-фторбензойной кис-лоты] (5. 0 г, 14. 6 ммоля) и хлористого тиснила (40 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4. 9 г 2,2-дитиобис[5-фторбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Д
2.2-Дитиобис[3-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[3-метоксибензойной кислоты] (2.0 г, 5.0 ммолей) и хлористого тиони-ла (30 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1. 9 г 2,2-дитиобис[3-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Е
2.2-Дитиобис[4-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[4-метоксибензойной кислоты] (2. 2 г, 6. 6 ммоля) и хлористого тиони-ла (20 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2. 1 г 2,2-дитиобис[4-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Ж
2 .2-Дитиобис[5-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[5-метоксибензойной кислоты] (0. 8 г, 2. 0 ммоля) и хлористого тиони-ла (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в пример А, и получали 0. 8 г 2,2-дитиобис[5-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример З
2.2-Дитиобис[3-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[3-метилбензойной кис-лоты] (2. 9 г, 8. 6 ммоля) и хлористого тионила (40 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2. 6 г 2,2-дитиобис[3-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример И
2.2-Дитиобис[4-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[4-метилбензойной кис-лоты] (3. 8 г, 11. 9 ммоля) и хлористого тионила (50 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 3. 6 г 2,2-дитиобис[4-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример К
2.2-Дитиобис[5-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[5-метилбензойной кис-лоты] (0. 6 г, 1. 8 ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0. 3 г 2,2-дитиобис[4-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Л
2.2-Дитиобис[6-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[6-метилбензойной кис-лоты] (0. 6 г, 1. 8 ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 0. 3 г 2,2-дитиобис[6-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример М
2.2-Дитиобис[3-пиридинкарбонилхлорид]
Смесь 2,2-дитиобис[3-пиридинкарбоновой кислоты] (1. 5 г, 4. 8 ммоля) и хлористого тиони-ла (20 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1. 3 г 2,2-дитиобис[3-пиридинкарбонилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Н
4-(3-Оксо-3Н-бензо[d]изотиазол-2-ил)бензолсульфонамид
Раствор 60 мл метилового спирта и 60 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0С и к нему прибавляли по каплям 3. 9 г (30. 0 ммолей) хлор-карбонилсульфенилхлорида. Смесь перемеши-вали при 0С в течение 20 минут и обрабатыва-ли 9. 0 г (29. 2 ммоля) 2-тио-N-(4-сульфамоил-фенил)бензамида (см. нижепредставленный при-мер 6). Реакционную смесь перемешивали при 0С в течение получаса, а затем давали темпе-ратуре подняться до комнатной температуры в течение 18 часов. Суспензию разбавляли 200 мл эфира, перемешивали в течение часа и твердый остаток отделяли при фильтрации. После про-мывания эфиром, осадок сушили в вакууме и получали 7. 8 г указанного в названии соедине-ния. Дополнительно получали 2. 2 г при концен-трировании маточных растворов и растирании остатка с эфиром. Т. пл. обеих фракций была 283 - 285С.
Пример О
[S-(R*,R*)]-3-Метил-2-(3-оксо-3Н-бензо[d]изотиазол-2-ил)валериановая кислота
К перемешиваемой при комнатной темпера-туре суспензии 5.3 г (10.0 ммолей) [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамо-ил)фенилдисульфанилбензоиламино]-3-метил-валериановой кислоты ( приготовленной обыч-ным способом по примеру 5) в 200 мл дихлорме-тана прибавляли по каплям 2. 4 г (15. 0 ммолей) жидкого брома. Реакционную смесь перемеши-вали при комнатной температуре 2 часа, рас-творитель упаривали в вакууме. Остаток расти-рали с дихлорметаном, который также упарива-ли в вакууме для удале ния избытка брома. Остаток распределяли между дихлорметаном/ 5% бикарбонатом натрия (200 мл каждого). Водный слой отделяли, промывали дихлормета-ном и подкисляли до рН 1. 5 6. 0 М соляной кис-лотой. После экстрагирования дихлорметаном (2 х 75 мл) объединенные органические слои про-мывали водой, сушили (сернокислым магнием), фильтровали и упаривали в вакууме, получали 4. 8 г соединения, указанного в названии, т. пл. 50 - 52°С.
Пример П
2-Меркаптобензофенон
К раствору N,N,N,N-тетраметилендиамина (4. 4 г, 0. 038 моля) и тиофенола (2 г, 0. 018 моля) в циклогексане (40 мл) прибавляли по каплям н-бутиллитий (24 мл, 0. 038 моля) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в атмо-сфере азота в течение 16 часов, после чего при-бавляли по каплям N-метокси-N-метилбензамид (3. 3 г, 0. 019 моля). После перемешивания в те-чение 20 минут реакционную смесь прибавляли к холодной разбавленной водой соляной кислоте (1н.). Продукт разделяли между этилацетатом и кислотным раствором. Слои разделяли и орга-нический слой промывали соляным раствором, сушили (сернокислым натрием), фильтровали и фильтрат подвергали концентрированию в ваку-уме. Полученную жидкость подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (75% гексан/ 25% этилацетат), получали 2. 3 г указан-ного в названии соединения в виде вязкой желтой жидкости.
ЯМР (дейтерохлороформ); d 7. 8 - 7. 2 (м, 9Н), 4. 2 (с, 1Н) м.д.
Пример Р
2-Меркапто-5-хлорбензолсульФонамид
К 34. 0 г (0. 15 - моля) 2,5-дихлор-бензолсульфонамида в 200 мл диметилформа-мида прибавляли 16. 0 г (0. 28 моля) кислого сернистого натрия. Смесь подвергали кипячению в течение 18 часов, затем охлаждали, концен-трировали и твердый остаток отфильтровывали. Отфильтрованный твердый остаток растворяли в горячей воде, доводили рН до 4. 0 и осадок от-фильтровывали. После высушивания продукта получали 10.1 г указанного в названии вещества, т. пл. 142-144°С.
Пример С
2-Хлор-5-нитробензамид

US 3663616 A, 1972.
DE 4109261 A1, 1992.
EP 0036120 A1, 1981.
SU 573118 A, 1977.
US 4192895 A, 1980.