ОЧИЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОАЛКИЛЬНЫХ ЭФИРОВ ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ИХ СМЕСЬ, КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВОМ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Описаны очищенные производные сульфоалкильных эфиров циклодекстрина или их смесь, где производное циклодекстрина имеет формулу, n=4,5,6, R1-R9-каждый независимо означает ОЇ или О-(С2-6 алкилен)-SO3Ї и по меньшей мере один R1 и R2 явля-ется независимо указанной О-(С2-6 алкилен)- SO3Ї; и S1-S9 являются, каждый независимо, фармацевтически приемлемым катионом. Указанные производные содержат от 1 до 3n+6 C2-6 cульфоалкильных групп на 1 молекулу циклодекстрина, а содержание недереватизированного циклодекстрина превышает 5 мас.%, но менее 50 мас.%. Описан также клатратный комплекс циклодекстрина с лекарственным веществом и фармацевтическая композиция для орального применения. 3 с. и 45 з.п.ф-лы, 8 табл., 13 ил.

Изобретение относится к производным цикло-декстрина и к их фармацевтическому применению в качестве клатрат-образующих агентов.
Циклодекстрины (ЦД) являются группой цик-лических гомологов олигосахаридов, которые по-лучены при разложении крахмала под действием фермента циклодекстрин трансгликозилазы, выра-батываемого бактерией Bacillus macerans. Суще-ствуют опубликованные способы как для получе-ния циклодекстрин трансгликозилазы, так и для получения и выделения циклодекстринов.
Циклодекстрины - это циклические молекулы, содержащие шесть или более -D-глюкопиранозных единиц, связанных в положениях 1,4 путем  связывания, как в амилозе. Как след-ствие этого цинического строения молекула отли-чается тем, что не имеет ни восстанавливающей концевой группы, ни невосстанавливающей конце-вой группы.
Молекула представлена ниже схематической формулой (I), где гидроксильные группы показаны во 2, 3 и 6 -положениях глюкопиранозных единиц.

Переменная n может быть числом от 4 до 6 или выше.
Когда n = 4, молекула является обычно из-вестной как  -циклодекстрин или циклогексаами-лоза, когда n = 5, молекула обычно известна как  -циклодекстрин или циклогептаамилоза, и, когда n = 6, молекула обычно известна как  -циклодекстрин или циклооктаамилоза. Когда здесь делается от-сылка к “циклодекстрину”, это подразумевает включение вышеуказанных форм циклодекстрина, а также молекул, где n > 6.
Предлагают, что вследствие циклического строения конформации -D-глюкопиранозных еди-ниц ограничено свободное вращение вокруг глю-копиранозных связей, и циклодекстрины суще-ствуют в виде молекул конической формы с пер-вичными гидроксилами, расположенными в ма-леньком конце конуса и вторичными гидроксилами, расположенными в большом открытом конце кону-са. Полость наполнена водородными атомами у С3 и C5 вместе с глюкозидными кислородными атома-ми с получением относительно липофильной поло-сти, но с гидрофильной внешней поверхностью.
В результате двух областей с различной по-лярностью и изменений в растворимой структуре, вызванных комплексообразованием, цикло-декстрины обладают способностью образовывать комплексы с различными органическими и неорга-ническими молекулами. Образование цикло-декстриновых комплексов включения с молекулами относится к явлению “хозяин-гость”.
Результатом уникальных свойств цикло-декстринов является их коммерческое использова-ние в сельском хозяйстве при обработке водой в качестве поверхностно-активных веществ и в си-стемах доставки лекарств. Результатом применения циклодекстринов в области фармации является микроинкапсулирование со своевременным высво-бождением лекарства, улучшение стабильности и увеличение растворимости в воде различных ле-карств.
Обычно циклодекстрины известны как улуч-шающие скорость растворения лекарств. Однако, кроме того, комплексы, образованные ими, устой-чивы в водном растворе, поэтому улучшение рас-творимости сопровождается повышением концен-трации насыщения лекарства. К сожалению, сам  -циклодекстрин, который образует наиболее устой-чивые комплексы с большинством лекарств, имеет наименьшую растворимость в воде, поэтому лекар-ства, которые образуют с ним комплекс, не могут быть введены в раствор в терапевтических концен-трациях. Причиной этого является кристаллическая структура  -циклодекстрина.
Известно, что химическая модификация цик-лодекстрина изменяет их свойства. Электроней-тральные циклодекстрины были описаны Parmeter et al (патент США N 3453259) и Gramera et al (па-тент США N 3459731). Они получены реакцией конденсации циклодекстринов с различными эпок-сидами или органическими галогенидами.
Другие производные включают циклодекстри-ны с катионными свойствами (Parmerter (I); патент США N 3453257), нерастворимые поперечносвя-занные циклодекстрины (Solms; патент США N 3420788), и циклодекстрины с анионными свой-ствами (Parmerter (II); патент США N 3426011). К исходному циклодекстрину для получения произ-водных циклодекстрина с анионными свойствами должны быть присоединены карбоновые кислоты, кислоты фосфора, фосфиновые кислоты, фосфоно-вые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфоновые кислоты, тиофосфиновые кислоты и сульфоновые кислоты (см. Parmerter (II), supra).
Циклодекстрины нашли применение в фарма-цевтических системах доставки. В качестве “хозяи-на” для “гостевых” лекарственных молекул эти комплексы включения (клатрат) показали повыше-ние водной растворимости фармацевтических пре-паратов с существенно низкой водной растворимо-стью (Jones, патент США N 4555504).
5 275 6
Эта солюбилизация приводит к улучшению биологической доступности некоторых лекарств. В виде клатратных комплексов некоторые лекарства показывают улучшенную химическую стабиль-ность в водных растворах (Harada et al; патент США N 4497803 и Hayash; et al; патент США N 3816394). Кроме того, циклодекстрины оказывают-ся эффективными при регулировании высвобожде-ния высокорастворимых в воде фармацевтических препаратов (Friedman; патент США N 4774329).
Несмотря на фармацевтическую полезность, циклодекстрины также имеют некоторые ограни-чения. Использование циклодекстринов в клиниче-ской практике ограничивается только оральными и формами для местного применения, так как цикло-декстрины проявляют нефротоксичность, вызывае-мую введением неметаболизирующегося тела. По-скольку ферменты млекопитающих специфичны для разрушения линейных молекул крахмала, цик-лодекстрины остаются в большой степени немета-болизированными и скапливаются из-за их рецир-куляции и реадсорбции в ближайших трубчатых клетках.
Циклодекстрины и их производные являются, главным образом, кристаллическими твердыми продуктами, их концентрирование в почечной тка-ни сопровождается образованием кристалла, вы-зывающего некротическое повреждение клеток. Несмотря на образование водорастворимых кла-тратных комплексов, кристаллические цикло-декстриновые комплексы лекарств ограничивались при их использовании сублигвальным введением. Были предприняты попытки ингибирования обра-зования кристалла в циклодекстриновых лекар-ственных комплексах путем преобразования ис-ходных циклодекстринов неспецифическим мето-дом с получением аморфных смесей, содержащих много компонентов циклодекстриновых производ-ных (сравни: Pitha; патенты США NN 4596795 и 4727064). Эти смеси предотвращают процессы кристаллизации, наблюдаемые для единичных соединений, обеспечивая снижение токсичности.
Сущность изобретения.
Изобретение касается очищенных цикло-декстриновых производных, представляющих как индивидуальные производные, так и смеси произ-водных. Они получаются нагреванием цикло-декстринового исходного материала с реаген-том(ами), который(ые) вводит(ят) особый замести-тель анионного типа, например, (C2-С6-алкилен)- SO3Ї анионный заместитель, в молекулу цикла-декстрина. Это позволяет значительно повысить растворимость в воде и успешно уменьшить сте-пень токсичности. У более высокозамещенных циклодекстриновых производных обнаружено, что они не вызывают существенных повреждений в качестве клатратобразующих агентов для парен-теральных фармацевтических препаратов и дру-гих, связанных с этим применением.
На фиг. 1 показано кумулятивное выделение циклодекстрина с мочой у мышей для случаев не-преобразованного циклодекстрина, гидроксипро-пилпроизводного циклодекстрина и двух суль-фоалкил циклодекстриновых производных по изобретению; на фиг. 2 и 3 - данные, показываю-щие, что более высокозамещенные алкилсульфоно-вые кислоты по настоящему изобретению вызыва-ют меньший разрыв мембраны, что установлено исследованиями гемолиза красных кровяных кле-ток при сравнении монозамещенных производных алкилсульфоновой кислоты с непреобразованным циклодекстрином, вызывающим наибольший раз-рыв мембраны, и что монозамещенные производ-ные алкилсульфоновой кислоты по настоящему изобретению вызывают такой же разрыв мембра-ны, что и гидроксипропил циклодекстриновое про-изводное, что также установлено исследованием гемолиза красных кровяных клеток; на фиг. 4, 5 и 6 показано, что константы ассоциации для равнове-сия между сульфоалкил циклодекстриновыми про-изводными по настоящему изобретению и дигокси-ном или прогестероном значительно больше, чем константа ассоциации для равновесия между гид-роксипропил циклодекстриновым производным и дигоксином или прогестероном, соответственно; и на фиг. 7 - 10 также показано, что с фенитоином и тестостероном сульфоалкил циклодекстриновые производные по изобретению обладают значи-тельно большими константами ассоциации по сравнению с гидроксипропил циклодекстриновым производным; на фиг. 11, 12 и 13 - результаты ис-следований растворимости тестостерона, проге-стерона и напроксена с сульфоалкилзтиловыми циклодекстриновыми производными по настояще-му изобретению.
Итак, данное изобретение касается цикло-декстриновых производных, подходящих для фар-мацевтического использования. Эти производные являются подходящими для использования в каче-стве образующих с лекарствами агентов для полу-чения клатратных комплексов, которые использу-ются в парентеральных и других фармацевтиче-ских препаратах. Способы получения и выделения циклодекстриновых производных также преду-смотрены.
Циклодектриновые производные по настоя-щему изобретению снабжены функциональными (С2-С6-алкилен)-SO3 группами и являются, таким образом, заряженными частицами. Тот факт, что было найдено, что эти соединения обладают очень низким уровнем токсичности, является неожидан-ным в свете предыдущего уровня техники, полага-ющего, что производные циклодекстрина должны сохранять электронейтральность для поддержания отсутствия токсичности (сравни: Pitha, “Amorphous Water-Soluble” “Third Int’l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).
7 275 8
Высокая растворимость в воде циклодекстри-новых производных по настоящему изобретению и их результирующая низкая нефротоксичность яв-ляются дополнительными неочевидными результа-тами в свете патента США N 4727064, описываю-щего, что для поддержания высокого уровня рас-творимости циклодекстриновых производных должна быть использована смесь производных.
Растворимость в воде, проявляемая настоящи-ми сульфоалкил циклодекстриновыми производ-ными кажется полученной благодаря сольватации частей сульфоновой кислоты. Таким образом, не требуется гетерогенной смеси настоящих цикло-декстриновых производных для того, чтобы имела место наблюдаемая повышенная сольватация. Хотя смесь сульфоалкилэфирных производных может быть использована в соответствии с настоя-щим изобретением, такая смесь не требуется для повышения растворимости.
По предпочтительному осуществлению (I) циклодекстриновые производные по данному изоб-ретению имеют структуры, представленные фор-мулой (II):

где
n является 4, 5 или 6;
R1 - R9 являются каждый независимо ОЇ или O-(С2-С6-алкилен)-O3Ї группой, где, по крайней мере, одна из R1 и R2 является независимо O-(С2-С6-алкилен)- SO3Ї группой, предпочтитель-но O-(CH2)m- SO3Ї группой, где m является от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, (например, OCH2CH2CH2SO3Ї или OCH2CH2CH2CH2SO3Ї ; S1 - S9 каждый, независимо, фактически прием-лемый катион, который включает, например, Н+, щелочные металлы (например, Li+, Na+, К+), щелочноземельные металлы (например, Са+2, Mg+2), ионы аммония и аминокатионы, также как катионы С1-С6-алкиламинов, пипе-ридина, пиразина, C1-С6-алканоламина и С4-С8-циклоалканоламина.
При другом предпочтительном осуществлении (2):
R1 является O-(С2-С6-алкилен)- SO3Ї группой, предпочтительно O-(СН2)m- SO3Ї группой (напри-мер, ОСН2СН2СН2SO3Ї или ОСН2СН2СН2СН2SO3Ї);
R2 - R9 являются ОЇ;
S1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.
При другом предпочтительном осуществлении (3):
R1, R2 и R3 является каждый независимо O-(С2-С6-алкилен)- SO3Ї группой, предпочтительно O-(СН2)m- SO3Ї- группой, (например, OCH2CH2CH2SO3Ї или OCH2CH2CH2CH2SO3Ї);
R4- R9 являются ОЇ; и
S1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.
При другом предпочтительном осуществлении (4):
R1 - R3 определены в осуществлениях (2) и (3); выше
по крайней мере один из R4, R6 и R8 являются O-(С2-С6-алкилен)- SO3Ї группой, преимущественно O-(CH2)m- SO3Ї группой (например, OCH2CH2CH2SO3Ї или OCH2CH2CH2CH2SO3Ї).
R5, R6 и R7 являются OЇ; и
S1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.
При другом предпочтительном осуществлении (6):
R1 - R6 и R8 каждый, независимо являются О-(С2-С6-алкилен)- О3Ї группой, предпочтительно O-(CH2)m- SO3Ї группой (например, OCH2CH2CH2SO3Ї или OCH2CH2CH2CH2SO3Ї);
R5, R7 и R9 являются ОЇ; и
S1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.
Термины “алкилен” и “алкил” в данном тексте (например, в O-(С2-С6-алкилен)- SO3Ї- группе или в алкиламинах) включают как линейные, так и раз-ветвленные, насыщенные и ненасыщенные (напри-мер, содержащие одну двойную связь) двухвалент-ные алкиленовые группы и моновалентные алкиль-ные группы, соответственно. Термин “алканол” в данном тексте также включает как линейные, так и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные ал-килсоставляющие алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут располагаться в лю-бом положении алкильной части. Термин “цикло-алканол” включает незамещенные или замещенные (например, метил или этил) циклические спирты.
Настоящее изобретение касается композиций, содержащих смесь производных циклодекстрина, имеющих структуру, представленную формулой (2), где композиция в целом содержит в среднем, по крайней мере, от 1 до 3 + 6 частей алкилсульфоно-вой кислоты на молекулу циклодекстрина. Насто-ящее изобретение также касается композиций, со-держащих исключительно один или единственный тип производного циклодекстрина.
Настоящие производные циклодекстрина яв-ляются или замещенными, по крайней мере, по одной первичной гидроксильной группе (например, по крайней мере, у одного из R1-R3 имеется заме-ститель), или они замещены как по первичной гид-роксильной группе в 3-м положении (например, как, по крайней мере, у одного из R1- R3, так и, по край-ней мере, у одного из R4, R6 и R5 имеется замести-тель). Замещение по гидроксильной группе во 2-м положении, хотя теоретически и возможное, на основании исследований заявителя не кажется в действительности проявляющимся в продуктах по изобретению.
9 275 10
Производные циклодекстрина по настоящему изобретению получены в виде очищенных компо-зиций, предпочтительно в виде композиций, содер-жащих, по крайней мере, 95% по весу производно-го(ых) циклодекстрина с осуществленным замеще-нием, по крайней мере, по первичной гидроксиль-ной группе молекулы циклодекстрина (например, R1, R2 или R3 в формуле (2), как определено 1Н ЯМР при 300 МГц). В предпочтительном осуществлении могут быть получены очищенные композиции, со-держащие, по крайней мере, 98%, производно-го(ых) циклодекстрина.
Это отличается от описания патента США N 3426011, в котором сообщается только о получе-нии продуктов реакции взаимодействия цикло-декстрина сульфоновым реагентом. Эти продукты реакции содержат значительное количество неза-мещенного исходного циклодекстринового матери-ала.
В данных предпочтительных композициях по изобретению непрореагировавший циклодекстрин в существенной степени удален, при остаточных примесях (например,  5% по весу от веса компози-ции), не оказывающих влияния при получении со-держащей циклодекстринпроизводное композиции.
Более высокозамещснные алкилсульфоновой кислотой производные циклодекстрина по настоя-щему изобретению, как было обнаружено, обла-дают, в дополнение к характеристикам повышен-ной растворимости и низкой токсичности, превос-ходным свойством вызывать меньший разрыв мем-браны. При исследованиях гемолиза красных кро-вяных клеток более высокозамещенные никло-декстриновые производные демонстрируют незна-чительный разрыв мембраны. Монозамещенные циклодекстриновые производные вызывают почти такой же разрыв мембраны, как и гидроксипропил производное.
Данные улучшенные показатели достигаются очищенными композициями по изобретению, кото-рые содержат < 5%, предпочтительно менее 2%, непрореагировавшегося  -циклодекстрина, и яв-ляются особенно важными для композиций, назна-чаемых пациенту для парентерального примене-ния. Заявители, однако, обнаружили, что компози-ции, содержащие несколько большие количества непрореагировавшего  -циклодекстрина, при том, что они не подходят для парентерального назначе-ния, остаются полезными для орального назначе-ния.
При внутривенном пути введения лекарства, включенного в циклодекстриновый препарат, тот не должен содержать -циклодекстрин ввиду при-сущей последнему нефротоксичности. Внутривен-но введенная доза получает доступ к почкам по-средством пути циркуляции крови. Стоит -циклодекстрину быть отфильтрованным клетками почки, как он проявляет нефротоксичность, вы-званную разрывом клеточных мембран из-за уда-ления холестерина из клеточных мембран. Следо-вательно, существует незначительная толерант-ность к преобразованному циклодекстрину, содер-жащему остаточный -циклодекстрин, если этот продукт используется в парентеральной форме.
В противоположность этому допущение оста-точного -циклодекстрина для препарата суль-фоалкилэтерифицированного циклодекстрина, используемого в оральных формах, может быть большим. Оральная абсорбция -циклодекстрина ограничена (если она вообще есть), и удаление -циклодекстрина в “the feces” будет предотвращать какую-то ни было нефротоксичность. Однако уро-вень -циклодекстрина, который может быть допу-стим в форме для орального применения будет зависеть от других характеристик материала, в частности, от присущей ему водной растворимо-сти.
Таким образом, сульфоалкилэтерифицирован-ные производные по настоящему изобретению могут быть использованы в форме для орального применения, даже если непрореагировавший  -циклодекстрин содержится в количестве до 50%, хотя предпочтительное количество ограничено менее 40%, а более предпочтительно менее 25%.
Получение производных циклодекстрина (ЦД).
Описанные производные циклодекстрина мо-гут быть получены, главным образом, растворени-ем циклодскстрина в водном основании при подхо-дящей температуре, например, от 70° до 80°С, при максимально высокой концентрации. Например, для получения производных циклодекстрина по осуществлению (4), количество происходящего алкилсульфона, соответствующее числу молей присутствующих первичных гидроксильных групп ЦД, добавляется при энергичном перемешивании для достижения максимального контактирования в гетерогенной фазе.
Для получения производных циклодекстрина по осуществлению (2) берут мольное количество алкилсульфона, соответствующее числу молей используемого ЦД. Как легко может определить специалист, для получения производных цикло-декстрина по осуществлению (1), которые включа-ют производные циклодекстрина как по осуществ-лению (4), так и по (2), количество алкилсульфона, при этом используемого, определено выше. Другие производные циклодекстрина, предусмотренные настоящим изобретение, получены Mutatis Mutandis.
11 275 12
Смесь подвергают взаимодействию до образо-вания одной фазы, что указывает на израсходова-ние алкилсульфона. Реакционную смесь разбавля-ют равным количеством воды и нейтрализуют кис-лотой, такой как соляная кислота. Раствор затем подвергают диализу для удаления примесей с по-следующим концентрированием ультрафильтраци-ей.
Концентрированный раствор затем подверга-ют ион-обменной хроматографии для удаления непрореагировавшего циклодекстрина и далее сушат вымораживанием (лиофильная сушка) с получением желаемого продукта.
ЦД, используемый в настоящем изобретении, может быть любом ЦД, полученным известным способом, например, действием циклодекстрин-глюканотрансферазы (CG Tase, Е.С., 2.4.1.19.) на крахмал. Таким образом, ЦД здесь обозначает  -ЦД, в котором шесть глюкоз ных единиц связаны вместе по  -1,4-связи,  -ЦД, в котором семь глю-козных единиц связаны вместе, или  -ЦД, в котором восемь глюкозных единиц связаны вместе, или их смесь. При этом использование  -ЦД наиболее предпочтительно для получения особенно преоб-разованных продуктов широкой полезности.
Как отмечается выше и в зависимости от тре-буемого производного циклодекстрина количество используемого в качестве агента преобразования сульфона не может быть более одного мольного эквивалента относительно числа первичных гид-роксильных групп, представленных в ЦД, хотя оптимальное количество может быть отчасти зави-симым от концентрации реагента. В качестве уско-рителя может быть использован гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. При этом, гидроксид натрия является предпочтительным вви-ду его низкой цены. Его количество должно быть больше, чем около 30 мольных эквивалентов и будет предпочтительным при уровне от 80 до 200 мольных эквивалентов при концентрации реагента на уровне выше, чем 10% (в/в), предпочтительно уровня от 40 до 60% (в/в).
В качестве реакционной среды может быть использован любой растворитель, который являет-ся по существу инертным по отношению к частич-ному алкилированию. Типичными примерами явля-ется вода, ДМФА, ДМСО и их смеси, но использо-вание одной воды предпочтительно для облегчения последующей обработки.
Тип и концентрация алкилсульфона и щелочи не являются существенными для реакции. Однако, реакцию обычно проводят при перемешивании при температуре от 10 до 80С в течение одного часа, предпочтительно от 20°С до 50°С в течение от 5 до 20 ч.
Для выделения и очистки целевых соединений из реакционных смесей могут быть применены широко известные в данной области методы. Они включают экстракцию органическими растворите-лями, диализ, адсорбционную хроматографию с активированным углем, силикагелем, оксидом алюминия и другими адсорбентами, хроматогра-фию с использованием в качестве носителя попе-речно связанного декстрина, сти-рол/дивинилбензол сополимеров и других попе-речносвязанных полимеров и их сочетание.
Получение клатратных комплексов.
Клатратные комплексы по изобретению могут быть получены любым известным в данной обла-сти способом получения комплексов цикло-декстринов.
Например, для получения клатратных ком-плексов производное циклодекстрина растворяют в воде или органический смешивающийся с водой растворитель может быть добавлен к физиологиче-ски активному соединению (лекарству), растворен-ному в органическом растворителе, который сме-шивается с водой. После нагревания смеси желае-мый продукт получают концентрированием смеси при пониженном давлении или оставляют оса-ждаться. В этом случае отношение смешиваемых органического растворителя и воды может соот-ветствующим образом варьироваться в соответ-ствии с растворимостью материма и продуктов.
Примеры лекарств, которые могут входить в комплексы с производными циклодекстрина вклю-чают дифенил гидантоин, адифенин, аллобарби-тал, аминобензойную кислоту, амобарбитал, ам-пициллин, анетол, аспирин, азопропазон, азулен барбитуровую кислоту, беклометазон, бекломета-зон дипропионат, бензциклан, банзальдегид, бен-зокаин, бензодиазепин, бензотиазид, бетаметазон, бетаметазон 17-валерат, бромбензойную кислоту, бромизовалерилмочевину, бутил-п-аминобензоат, хлоральгидрат, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорбензойную кислоту, хлорпромазин, коричную кислоту, хлорфибрат, коэнзим А, кортизон, корти-зон ацетат, циклобарбитал, циклогексил антра-нилат, деоксихолевую кислоту, дексаметазон, дек-саметазон ацетат, диазепам, дигитоксон, дигоксин, экстрадиол, фторфенамовую кислоту, фторхинолон ацетонид, 5-фторурацил, фторбипрофен, гризеофу-льфин, кваазулен, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, ибупрофен, индикан, индометацин, под, кетопрофен, антибиотики группы ланкацидина, мефанамовую кислому, менадион, мефорбарбитал, метбарбитал, метициллин, метроиндазол, митоми-цин, нитразепам, нитроглицерин, нитрозомочевина, параметазон, фенециллин, фенобарбитал, фе-нобарбитон, пентобарбитал, фенилбутановую кислоту, фенилвалериановую кислоту, фенитоин, преднизолон, преднизолон ацетат, прогестерон, пропилпарабен, просциллардин, серии проста-гландина А, серии простагландина В, серии про-стагландина Е, серии простагландина F, хинолоно-вые антимикробные препараты, резерпин, спиро-нолактон, сульфацетамид натрия, сульфонамид, тестосторон, талимодин, тиамин дилаурилсульфат, тиамфениолпальмитат, тиопентал, триамцинолон, витамин А, витамин D3, витамин Е, витамин К3 и варфарин.
13 275 14
Лекарство может быть растворено в воде или в органическом растворителе (как смешивающимся, так и не смешивающимся с водой).
Подходящие растворители включают, напри-мер, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид и низшие алифатические спирты. Предпочтительно лекарство растворено либо в воде, либо в смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, такого как метанол или этанол. Лекарство также может быть суспендировано в воде.
После достижения равновесия комплекс может быть выделен любым приемлемым способом, например, лиофилизацией, упариванием раствори-теля, отделением осадка (высаживанием - пер.), низкотемпературной кристаллизацией или раз-брызгииательной сушкой. Циклодекстриновые комплексы включения могут быть также получены физическим размолом или замешиванием цикло-декстрина в гостевой молекуле с или без небольшо-го количества растворителя.
Соотношение производного циклодекстрина и лекарства, используемого для приготовления кла-тратных комплексов по изобретению может быть любым приемлемым соотношением, но подходя-щим является, когда производное циклодекстрина берется в мольном избытке.
Положительный эффект от изобретения может быть получен при мольном соотношении произ-водного циклодекстрина к лекарству порядка от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 2:1 до 5:1, например 3:1, и при использовании методов и со-отношений, указанных выше. Комплексы легко получаются с содержанием вплоть до 20% по весу лекарства. Однако, принимая во внимание низкие дозы обычно назначаемых лекарств и трудность приготовления гомогенных смесей активного ин-гредиента и наполнителей, возможно желательным является получение комплекса с избытком наличия производного циклодекстрина, например, комплек-сы, содержащие порядка от 0,1 до 10% по весу лекарства, в частности уровни от 0,5 по 0,2% по весу.
Клатратные комплексы по изобретению обес-печивают более приемлемый путь введения ле-карств, поскольку циклодекстрин действует только как солюбилизирующий агент, без влияния на те-рапевтическое поведение лекарства любым спосо-бом.
Композиция, содержащая клатратные ком-плексы по изобретению.
Таким образом, изобретение, кроме того, каса-ется комплекса включения, как указано выше, для использования его в медицине или ветеринарии. Комплекс для использования в виде лекарства мо-жет быть представлен в виде фармацевтического препарата.
Далее, изобретение касается, с другой сторо-ны, фармацевтического препарата, содержащего комплекс включения лекарства с циклодекстрино-вым производным и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Носители должны быть “приемлемыми” в смысле совмести-мости с другими ингредиентами препарата и не быть опасными для реципиента. Удобно, чтобы фармацевтический препарат был в единично дози-рованной форме. Каждая единичная доза будет подходящим образом содержать количество лекар-ства, обычно включенного в единичную дозу тако-го лекарства в отсутствие циклодекстрина. Фарма-цевтическими препаратами могут быть любые пре-параты, в виде которых могут использоваться для лечения комплексы включения, и содержать препа-раты, подходящие для орального, внутриносового, внутриглазного или парентерального (включая внутримышечное и внутривенное) применения. Препараты могут быть в зависимости от назначе-ния представлены удобно в дробных дозированных единицах и могут быть получены любым из спосо-бов, хорошо известных специалистам в области фармации. Все способы включают стадию объеди-нения активного соединения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими и затем, если необходимо, формиро-вание продукта в желаемый препарат.
Фармацевтические препараты, подходящие для орального применения, в которых носитель - твердое вещество, в большинстве случаев пред-ставлены в виде единично дозированных препара-тов, таких как пилюли, капсулы, каше или таблет-ки, каждый из которых содержит определенное количество активного ингредиента. Таблетки могут быть получены прессованием или формованием, необязательно с одним или более удобным ингре-диентом. Прессованные таблетки могут быть полу-чены прессованием на соответствующей машине активного соединения в свободнотекущем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанном со связующим, смазкой, инертным раз-бавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом, формованные таб-летки могут быть получены формованием инертно-го жидкого разбавителя. Таблетки могут быть не-обязательно покрыты и, если не покрыты, могут быть необязательно помечены. Капсулы могут быть получены наполнением активным соединени-ем, либо одним, либо в смеси с одним или более удобным ингредиентами, капсульных емкостей и затем запечатыванием их обычным методом. Каше и подобные наполняют активным ингредиентом вместе с любым удобным(ми) ингредиентом(ами) и запечатывают в оболочку из рисовой бумаги.
Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемле-мыми наполнителями, которые подходят для при-готовления таблеток. Этими добавками могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбо-нат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия: гранулирующие или разрыхляющие агенты, например, маисовый крах-мал, или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или акация или смазы-вающие агенты, например, стеарат магния, стеари-новая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрыты, или они могут быть покрыты извест-ными способами для задерживания разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечения поддержания действия в те-чение длительного периода. Например, может быть использован задерживающий во времени материал, такой, как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат, индивидуально или с воском.
15 275 16
Настоящее изобретение также охватывает комплексы по настоящему изобретению в фарма-цевтических препаратах, проявляющих задержива-емое (пролонгированное) высвобождение лекар-ства. Фармацевтические препараты, проявляющие задерживание освобождения лекарства вообще известны. Такие препараты включают инертные полимеры или биоразрушающиеся поликислоты, в которых активный ингредиент (настоящий ком-плекс) либо диспергирован, ковалентно связанный по подвижным связям, либо помещен в полость между полимерными мембранами. Задерживаемое высвобождение достигается путем диффузии ак-тивного ингредиента через полимерную матрицу или гидролизом каких-то имеющихся ковалентных связей.
Замедленное освобождение может быть также представлено освобождением активного ингреди-ента с помощью осмотических насосов. Осмотиче-ские насосы содержат резервуар с раствором или суспензией активного ингредиента (например, настоящий комплекс), окруженный полупроницае-мой мембраной, содержащий проход для лекар-ства. По мере того, как вода проникает сквозь по-лупроницаемую мембрану, раствор комплекса выталкивается через проход и высвобождается.
Производные циклодекстрина по изобретению действуют как лекарственные солюбилизирующие агенты в данной системе. Настоящие производные циклодекстрина могут также действовать как осмо-тические управляемые агенты, обеспечивающие возможность для наполнения водой такой системы.
Фармацевтические препараты, подходящие для орального применения, в которых носителем является жидкость, могут быть удобно представле-ны в виде раствора в водной или неводной жидко-сти или в виде масло-в-воде или вода-в-масле жид-кой эмульсии. Фармацевтические препараты для парентерального применения удобно представле-ны в виде контейнеров с единичной дозой или с мульти-дозой, которые запечатаны после введения препаратной единицы, требуемой для применения.
Препараты для орального использования мо-гут быть также представлены в виде твердых жела-тиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, кар-бонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где актив-ный ингредиент смешан с водой или масляной сре-дой, например, арахисовым маслом, маслом земля-ного ореха, жидким парафином или оливковым маслом.
Необходимо учесть, что в дополнение к выше-упомянутым несущим ингредиентам фармацевти-ческие препараты, указанные выше, могут содер-жать, в количестве подходящего один или более дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферирующие агенты, аромати-зирующие агенты, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители, смазки, предохра-няющие агенты (включая анти-оксиданты) и по-добные, и вещества, включенные с целью поддер-жания изотоничности препарата в крови реципиен-та, которому они предназначены.
Для этих целей соединения по настоящему изобретению могут быть назначены орально, мест-но, интраназально, внутриглазным способом, па-рентерально, ингаляционным опрыскиванием или ректально в виде препаратов с дозированными единицами, содержащих нетоксичные фармацевти-чески приемлемые носители, добавки и раствори-тели. Термин парентеральный, используемый здесь, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутрижелудочные инъекции или методы влияния. Помимо применения для лече-ния теплокровных животных, таких как мыши, кры-сы, лошади, собаки, коты и т.д., соединения по изобретению эффективны и на людях.
Водные суспензии содержат активные мате-риалы в смеси с добавками, подходящими для при-готовления водных суспензий. Такие добавки яв-ляются суспендирующими агентами, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюло-за, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и смола акации диспергирующими или смачивающими агентами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин, или продукты кон-денсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гепта де-каэтиленоксидэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, производны-ми жирных кислот и гекситола, такие как полиок-сиэтиленсорбитол моно-олеат, или продукты кон-денсации этиленоксида с частичными эфирами, производными жирных кислот и ангидридов гекси-тола, например, полиоксиэтилен сорбита и моно-олеат. Водные суспензии могут также содержать один или более защитных агентов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более окрашивающих агентов, один или более аромати-зирующих агентов и один или более подслащива-ющих агентов, таких как сукроза или сахарин.
17 275 18
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в расти-тельном масле, арахисовом масле, оливковом мас-ле, кунжутном масле, кокосовом масле, или в мине-ральном масле, таком как жидкий парафин. Масля-ная суспензия может содержать сгущающий агент, например, пчелиный воск, тяжелый парафин или метиловый спирт. Послащивающие агенты, такие как указаны выше, и ароматизирующие агенты обеспечивают вкусные оральные препараты. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергирующиеся порошки и гранулы, под-ходящие для приготовления водой суспензии при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим аген-том, суспендирующим агентом и одним или более защитным агентом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие аген-ты могут быть проиллюстрированы как уже указа-но выше. Дополнительные добавки, как например, подслащивающие, ароматизирующие или подкра-шивающие агенты, также могут быть представле-ны.
Фармацевтические композиции по изобрете-нию могут также быть в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахи-совым маслом, или минеральным маслом, напри-мер жидким парафином, или их смесями. Подходя-щими эмульгирующими агентами могут быть встречающиеся в природе смолы, например, смола акации или смола трагаканта, встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин соевых бобов, и эфиры или частичные эфиры, производные жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитан моно-олеат, и продукты конденсации указанных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моно-олеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и арома-тизирующие агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подващивающими агентами, например, глицеро-лом, сорбитолом или сукрозой. Такие препараты могут также содержать demulcent, защитные и ароматизирующие и подкрашивающие агенты, фармацевтические компоненты композиции могут быть в форме стерильных препаратов для инъек-ции, например, в виде стерильных водных или мас-ляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть составлена согласно известным мето-дам с использованием таких подходящих диспер-гирующих или смачивающих агентов и суспенди-рующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций могут быть также стерильным для инъекций раствором или суспензией в нетоксичном парентерально прием-лемом разбавителе или растворителе. Среди при-емлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, вода, раствор Ринглера и изотонический раствор хлорида натрия. В до-полнение стерильные определенные масла являют-ся удобно применимыми в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей любые мягкие определенные масла могут быть использо-ваны, включая синтетические моно- или диглице-риды. К тому же жирные кислоты, такие как олеи-новая кислота, находит применение в применении в препаратах, пригодных для инъекции.
Соединения по данному изобретению могут быть также назначены в форме суппозиториев для ректального применения лекарства. Эти компози-ции могут быть получены смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим носителем, кото-рый является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и который поэтому будет плавиться в области ректума с вы-свобождением лекарства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используют кремы, растирки, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие активный ингредиент.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с несущими материалами для получения единичной дозированной формы будет изменяется в зависимости от обработанной гостевой молекулы и особого способа введения. Например, препарат, предназначенный для ораль-ного применения на человеке может содержать от 1,0 до 750 мг активного агента, соединенным с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может варьироваться от 5 до 95 процентов от веса всей композиции. Единичные дозированные формы будут главным образом со-держать между от 1 до 500 мг активного ингреди-ента.
Назначение клатратных комплексов пациенту.
Необходимо учесть, что специфичный уровень дозы для любого частного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность ис-пользуемого специфичного соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, пита-ния, времени применения, пути введения, скорости выделения, комбинации лекарств и степени заболе-вания, которое подлежит лечению.
Фармацевтические препараты, содержащие комплексы включения, могут быть назначены на уровнях дозировки и при интервалах доз, требуе-мых для достижения требуемого фармакологиче-ского ответа, которые используют обычно такими же, что и для лекарства и состояния заболевания, как и в отсутствии циклодекстрина.
Другие особенности изобретения проявятся в последующем описании примеров осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и которые не предполагают его ограничение.

Примеры.
19 275 20
Гидроксипропилпроизводное циклодекстрина, используемое в экспериментах, представленных ниже, закуплено в Pharmatec, Inc., Alachua, F1.
Получение производного циклодекстрина по изобретению.
Пример 1. Моносульфобутиловый эфир  -циклодекстрина.
В 100 мл круглодонной колбе 10 грамм  -циклодекстрина (8,81 • 10-3 моль) добавляют к вод-ному раствору, состоящему из 30 мл воды и 5,0 г гидроксида натрия, при перемешивании и выдер-живая при 7С. К этому раствору медленно добав-ляют 1,8 мл (2,40 г, 1,76 • 10-3 моль) бутан сульфо-на при энергичном перемешивании для достижения максимального контакта гетерогенных фаз.
После того, как наблюдается однородная фа-за, что свидетельствует о полном израсходовании алкилсульфона, раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл воды. Получен-ный раствор нейтрализуют 1 н соляной кислотой и диализуют 3 • 700 мл воды для удаления солей и гидроксиалкилсульфоновых кислот, образующихся как побочные продукты.
Диализат концентрируют ультрафильтрацией и помещают в ионообменную колонку, содержа-щую 50 г А-25 DEAE-Sephadex, помещенного в 1,25 дюймового диаметра стеклянную колонку. Непро-реагировавший  -циклодекстрин удаляется элюи-рованием с дистиллированной водой. Моно-замещенный сульфобутиловый эфир  -циклодекстрина выделяют элюированием с 0,1 и гидроксида натрия. Вытекающая фракция, содер-жащая моно-замещенное производное ультрафиль-труется для удаления любых оставшихся солей. рН остатка устанавливают нейтральным и лиофили-зуют с получением 2,17 г монозамещенного суль-фобутилового эфира  -циклодекстрина в виде бе-лого аморфного вещества. Элементный анализ продукта показывает соотношение углерода и серы равным 13,7, что соответствует Са 1,2 заме-щению на молекулу.
Пример 2. Моно-сульфопропиловый эфир  -циклодекстрина.
Методы примера 1 повторяют, заменив 1,54 мл (2,15 г, 1,76 • 10-2 моль) пропансульфонобутан-сульфон с получением 1,97 г моно-сульфопроиплового эфира  -циклодекстрина в виде белого аморфного твердого продукта. Эле-ментный анализ показывает, что отношение угле-рода к сере составляет 12,1, что соответствует Са. 1,4 замещениям на молекулу.
Пример 3. Сульфобутиловые эфиры  -циклодекстрина.
В 50 мл круглодонной колбе 5 грамм  -циклодекстрина (4,41 • 10-3 моль) добавляют при перемешивании к водному раствору, содержащему 10 мл воды и 2,0 г гидроксида натрия при 70°С. К этому раствору медленно добавляют 4,5 мл (6,0 г, 4,41 • 10-2 моль) бутансульфона при энергичном перемешивании для обеспечения максимального контакта гетерогенных фаз. После образования единой фазы, свидетельствующего об израсходо-вании алкилсульфона, раствор охлаждают до ком-натной температуры и разбавляют 20 мл воды. Полученный раствор нейтрализуют 1 н соляной кислотой и диализуют 3 х 700 мл воды для удале-ния остатков солей и гидроксиалкил сульфоновых кислот, образующихся как побочные продукты. Диализат концентрируют ультрафильтрацией и устанавливают рН остатка нейтральным и лиофи-лизуют с получением сульфобутилового эфира циклодекстрина в виде белого аморфного твердого вещества. Элементный анализ продукта показыва-ет, что отношение углерода к сере составляет 3,73, что соответствует Са.7 замещения на молекулу. Тонкослойная хроматография продукта (2-бутанон:метанол:вода, 4:4:2) показывает отсут-ствие непрореагировавшего  -циклодекстрина.
Пример 4. Дополнительные сульфоалкилэфи-ры циклодекстрина.
Методы примера 3 варьировали в зависимости от реагентов и мольных соотношений с получением производных циклодекстрина с различной степе-нью замещения. Представленные результаты сле-дующие (см. табл. 1).
Пример 5. Комплекс прогестерона с производ-ным СД (ЦД).
(220 мг, 0,10 ммоля) сульфобутилового эфира  -циклодекстрина из табл. 8, содержащего 25% дериватизированного  -циклодекстрина, (СБЭ7-  - ЦД/25%) растворяют в 1 мл воды с получением 0,1 молярного раствора циклодекстрина. К этому раствору добавляют (54 мг, 0,17 ммоля) тонкоиз-мельченного прогестерона, и полученную суспен-зию облучают ультразвуком в течение 24-48 ч. Водную суспензию отфильтровывают и фильтрат содержит комплекс прогестерон : циклодекстрин (пример 18 мг прогестерона/мл раствора), который используется как есть или после выделения в виде твердого вещества путем сушки посредством ваку-умного выпаривания, распылительной сушки или лиофилизации.
Пример 6. Способ комплексообразования “твердая фаза в раствор”.
(28 мг, 0,08 ммоля) гидрокортизона и (220 мг, 0,10 ммоля) СБЭ7-  -ЦД/25% измельчают в ступке пестиком для увеличения поверхности частиц, и чтобы диспергировать гетерогенные частицы. Твердую смесь переносят в 1-миллилитровый “во-люметрический” контейнер с достаточным объе-мом,чтобы была возможность “встряхивания” твердого вещества в растворе. Добавляют каплю или две воды (или “водного растворителя”), чтобы создать очень концентрированный циклодекстри-новый раствор с минимальными водными свой-ствами и максимальную возможность для гидро-фобного лекарственного препарата найти полость ЦД. Раствор/суспензию нагревают и облучают ультразвуком до тех пор, пока гидрокортизон не растворится. Добавляют дополнительно воду (или “водный растворитель”) до объема, в общем равно-го 1 мл.
21 275 22
“Водный растворитель”. В идеале единствен-ным добавлением растворителем должна быть вода, однако, в зависимости от свойств лекарствен-ного вещества, может быть использован буфер. Для лекарственных веществ, которые чрезвычайно плохо растворимы в воде, возможно нужно, чтобы первые одна или две капли были этанолом или ДМСО, но более предпочтительно, водным раство-ром этанола или раствором ДМСО с как можно меньшим количеством органического растворителя (т.е. 50,50 EtOH, вода).
Водный раствор фильтруют и фильтрат со-держит комплекс гидрокортизон: циклодекстрин, который используется как есть, или его выделяют в виде твердого вещества путем сушки с помощью вакуумного выпаривания, распылительной сушки или лиофилизации.
Пример 7. Способ получения комплекса “твердое вещество - твердое вещество”.
(7,8 г, 0,01 моля) диоксина и (220 г, 0,10 моля) СБЭ7-  - ЦД/25% перемешивали, используя виб-рационную мельницу до тех пор, пока исследова-ния с помощью твердофазного ЯМР не показывали, что образовался комплекс.
Пример 8. Получение дополнительных цикло-декстриновых производных.
Реагенты.
Раствор  -ЦД. 1,38 г NaOH растворяли в 15 мл воды. К этому щелочному раствору добавляли 11,33 г  -ЦД (11,8% вода). Смесь нагревали до тех пор, пока весь  -ЦД растворится.  -ЦД оставался в растворе, когда смесь охлаждали до комнатной температуры.
Раствор сульфона.
3,51 г NaOH растворили в 10 мл воды и в этот щелочной раствор добавляли 6,01 г бутансульфо-на.
Реакция.
Водную смесь сульфона: NaOH помещали в 100 мл 3-гордую колбу с круглым дном. Колбу снабжали конденсатором (холодильником), термо-метром и дополнительным отверстием для ввода. Реакционную систему помещали на водяную баню с комнатной температурой и температуру бани повышали до 70С в течение 110 мин. Затем по каплям в течение 2 ч добавляли раствор  -ЦД и давали прореагировать в течение дополнительных 30 мин. В конце реакции рН реакционной смеси был равен 13,5. Раствор нейтрализовали до рН 7 с помощью 1н НCI.
Доработка.
Нейтрализованную реакционную смесь раз-бавляли водой и подвергали ультрафильтрации через мембрану, отделяющую компоненты с моле-кулярным весом 500, чтобы удалить NaCI и гидро-лизованные побочные продукты сульфона. Остав-шийся удержанный материал содержит смесь СБЭ-производных циклодекстринов и непрореагиро-вавшего В- ЦД. Анализ с помощью капиллярного электрофореза показывает, что продукт содержит 40% В-ЦД и 60% СБЭ-ЦД производных, состоящих из СБЭ1-  -ЦД, СБЭ2-  -ЦД, СБЭ3-  -ЦД, СБЭ4-  -ЦД, СБЭ5-  -ЦД, СБЭ6-  -ЦД, СБЭ7-  -ЦД, СБЭ8-  -ЦД. Средняя степень замещения (DS) СБЭ-ЦД части продукта в виде смеси представляет DS примерно 4,1.
Условия реакции (когда все реагенты уже смешаны) заключаются в процентных концентра-циях и молярных соотношениях, которые сравнимы с уровнями, описанными в вышеприведенных при-мерах, но они отличаются от условий, описанных в патенте США 3453257 (принадлежащего Parmerter). DS конечного продукта СБЭ равна при-мерно 4,1, что сравнимо с таковой полученной для материала, полученного в вышеприведенных при-мерах, однако распределение по группам СБЭ-ЦД различно (см. табл. 2).
Пример 9. Способ комплексообразования пу-тем равновесной растворимости.
(220 мг, 0,10 ммоля) сульфобутилового эфира В-циклодекстрина из примера 8, содержащего 40%) непреобразованного В-циклодекстрина (СБЭ7-  -ЦД/40%) растворяют в 1 мл воды с получением 0,1 молярного раствора циклодекстрина. К этому рас-твору добавляют (54 мг, 0,17 ммоля) тонко измель-ченного прогестерона и полученную суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 24-48 ч. Водную суспензию фильтруют, фильтрат содержит комплекс прогестерон: циклодекстрин (примерно 18 мг прогестерона/мл раствора), который исполь-зуется как есть, или выделяется в виде твердого вещества путем высушивания с помощью вакуум-ного выпаривания, распылительной сушки или лиофилизации.
Пример 10. Способ комплексообразования “твердая фаза к раствору”.
(28 мг, 0,08 ммоля) гидрокортизона и (220 мг, 0,10 ммоля) СБЭ7-  -ЦД/40% измельчают с помо-щью ступки и пестика для увеличения площади поверхности частиц и диспергирования гетероген-ных частиц. Твердую смесь переносят в 1-миллилитровый “волюмометрический” контейнер с достаточным пространством для того, чтобы было возможно “встряхивание” твердого вещества в растворе. Добавляют каплю или две воды (или “водного растворителя”) для создания очень кон-центрированного циклодекстринового раствора с минимальными водными свойствами и максималь-ной возможностью для гидрофобного лекарствен-ного средства найти полость ЦД. Рас-твор/суспензию нагревают и обрабатывают уль-тразвуком до тех пор, пока гидрокортизон раство-рится. Добавляют дополнительно воду (или “вод-ный растворитель”) до объема всего 1 мл.
Водный раствор фильтруют и фильтрат со-держит комплекс гидрокортизона:циклодекстрина, который используется как есть, выделяется в виде твердого вещества путем сушки с помощью ваку-умного выпаривания, распылительной сушки или лиофилизации.
23 275 24
Пример 11. Способ комплексообразования “твердое вещество-твердое вещество”.
(7,8 г, 0,01 моля) диоксина и (220 г, 0,10 моля) СБЭ7-  -ЦД/40% смешивают, используя вибраци-онную мельницу, до тех пор пока исследования с помощью твердофазного ЯМP не покажут, что образовался комплекс.
Кумулятивное выделение циклодекстрина с мочой.
Данные, касающиеся группы, представленные на фиг. 1, свидетельствуют, что, хотя производные сульфоалкил циклодекстрина по изобретению, также как и гидроксипропильное производное, выделяются у мышей быстрее и в большей степени, чем исходное соединение, настоящие производные выделяются наиболее быстро. Фиг. 1 касается дан-ных для непреобразованного циклодекстринового соединения, гидроксипропил производного, суль-фобутил производного по изобретению и суль-фопропил производного по изобретению.
Острая парентеральная токсичность.
Сульфоалкил производные циклодекстрина по изобретению не проявили наблюдаемое токсиче-ское действие на самцах мышей в течение свыше 30 дней после внутрибрюшного введения 5,49 • 10-3 моль/кг.
Эта доза эквивалентна 7,1 г/кг для моносуль-фоалкильных производных, 12,3 г/кг для сульфобу-тильного производного W/7 степеней замещения и 11,8 г/кг для сульфопропильного производного W/7 степеней замещения.
Азот мочевины плазмы.
Уровни азота мочевины плазмы являются ин-дикаторами функционирования почек, при том, что повышение уровня свидетельствует о почечном заболевании. Данные табл. 3 свидетельствуют, что сульфоалкильные производные циклодекстрина по изобретению не вызывают повышения уровней азота мочевины плазмы у мышей по сравнению с непреобразованным исходным соединением (кон-троль). Однако отсутствует статистическое разли-чие между нашими производными и гидроксипро-пильным производным. Гемолиз красных кровяных клеток. Как можно видеть из данных фиг. 2 и 3 бо-лее высокозамещенные производные алкилсульфо-новой кислоты по изобретению вызывают меньший разрыв мембраны, как показывает процент гемоли-за, чем монозамещенные производные. Монозаме-щенные производные вызывают почти такой же разрыв мембраны, что и гидроксипропил произ-водное.
Проявление фазовой растворимости. Как мож-но видеть из табл. 4 (см.ниже) и данных, представ-ленных на фиг. 4а и 4b, контакты ассоциации для равновесия между сульфобутил производными по изобретению и дигоксином в пять раз больше, чем для гидроксипропил производного.
Необходимо отметить, что ось х на графиках фиг. 4а и 4b имеет максимум при примерно 1,8% по весу циклодекстрина. Если рассматривать относи-тельную растворяющую способность настоящих производных по отношению к гидроксипропилпро-изводному (при 50% растворах, как дано в патенте США N 4727064, табл. 1), то кажущаяся раствори-мость дигоксина составляет примерно 216 мг/мл для настоящего сульфобутил производных по сравнению с примерно 80 мг/мл для гидроксипро-пил производного. Значение 45,0 мг/мл, указанное в патенте США, дано для гидроксипропил произ-водного с отличающейся степенью значения от гидроксил производного, используемого здесь для сравнения.
Похожие результаты можно видеть для проге-стерона (смотри табл. 5 и фиг. 5 и 6), фенитоина (см. табл. 6 и фиг. 7 и 8) и тестостерона (см. табл. 7 и фиг. 9 и 10).
Исследования оральных препаратов
Как обсуждалось выше, оральные препараты могут допускать более высокое содержание  -циклодекстрина без ухудшения токсических пока-зателей. Применяемые допустимые уровни  -циклодекстрина, однако зависят от надлежащего баланса других характеристик, включая особенно присущую водную растворимость.
Максимум водной растворимости любого мо-дифицированного циклодекстрина определяет гра-ницы его использования в растворяющих лекарство субстанциях. Чем выше водная растворимость, тем больше возможность применения циклодекстрина при достаточно высоких концентрациях для рас-творения всей лекарственной субстанции с образо-ванием комплекса включения. Табл. 6 показывает результаты сравнения водной растворимости раз-личных сульфоалкил производных, полученных по настоящему изобретению, с установленным содер-жанием от < 0,7 до 25% по весу остаточного  -циклодекстрина с водной растворимостью произ-водных, полученных по способу, описанному в патенте США N 3426011 Parmerter, которые содер-жат 62 - 82% по весу остаточного  -циклодекстрина.
Результаты табл. 6 показывают, что в то вре-мя, как концентрация остаточного содержания  -циклодекстрина увеличивается от < 1%, по весу до 25% по весу, водная растворимость уменьшается. Однако, даже при содержании 25% по весу оста-точного  -циклодекстрина смесь сульфоаклил эфирных производных проявляет растворимость в воде 84 и 94 мг/мл для сульфопропил и сульфобу-тил эфирных производных, соответственно. Это означает, что препарат по настоящему изобрете-нию, содержащий даже так много, как 25% по весу  -циклoдекстрина, проявляет водную раствори-мость в 1,5 - 2 раза больше, чем соответствующие препараты Parmerter.
Фиг. 11 - 13 графически показаны характери-стики растворимости некоторых лекарств с произ-водными по настоящему изобретению, содержащие различное количество  -циклодекстрина. На фиг. 11 и 12 показаны результаты исследований рас-творимости двух различных лекарств, тестостеро-на и прогестерона, соответственно. На обоих ри-сунках характеристики растворимости представ-лены для сульфобутил и сульфопропил эфирных производных по настоящему изобретению, содер-жащих различное количество  -циклодекстрина и, кроме того, представлены сульфопропил эфирные сульфобутилэфирные производные по Parmeter. Результаты обоих исследований показывают, что производные по настоящему изобретению прояв-ляют намного более высокую растворимость по сравнению с производными Parmeter. Даже компо-зиция, содержащая сульфобутил зфирное произ-водное по настоящему изобретению с 50%  -циклодекстрина, все еще показывает намного более высокую растворимость по сравнению с компози-циями Parmeter. Результаты также показывают, однако, скорее существенное понижение раствори-мости после повышения количества  -циклодекстрины выше 50%.
25 275 26
Фиг.13 представляет собой характеристики растворимости напроксена для композиций суль-фобутил эфирных производных по изобретению с различными количествами  -циклодекстрина. Это исследование неожиданно показало, что раство-римость напроксена была не такой высокой, как у тестостерона и прогестерона при низких уровнях  -циклодекстрина, но также растворимость лекар-ства не казалась значительно понижающейся при повышении количества  -циклодекстрина. Тем не менее, результаты фиг. 11 и 12 показывают, что растворимость некоторых лекарств не понижается с повышением количества  -циклoдекстрина. Для таких лекарств композиции с сульфоалкил эфир-ными производными циклодекстрина обеспечива-ют прекрасную лекарственную растворимость даже при 40 - 50%  -циклодекстрина.
Очевидно, возможно множество модификаций и вариаций настоящего изобретения в свете выше-описанных методов. Необходимо далее отметить, что без ограничений прилагаемой формулы изоб-ретения изобретение может найти более широкое практическое приложение, чем описано здесь.

US, патент, 4535152, кл. С 08 В 37/16, 1985. US, 4727064, кл. 61 К 31/70, 1988.