8-ФТОРАНТРАЦИКЛИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Описаны 8-фторантрациклины формулы (I),

имеющие цисстереохимию между группами 8-F и 9-ОН и проявляющие противоопухоле-вую активность. Описаны также способ получения заявленных соединений и содержащие их фармацевтические композиции.

Область техники, к которой относится изобретение
Описаны гликозидные производные 8-фторантрациклинона общей формулы (I):

где:
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из СНО, СОСН3, ацильного производного, содержащего до 6 углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН3;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2, остатка формулы (А)

где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, NH2, и символ (~~~~) означает, что заместители R2, R3, R5 и R6 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации;
и где группы 8-Р и 9-ОН находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фар-мацевтические композиции.

Уровень техники
Даунорубицин (дауномицин) и 4-деметоксидаунорубицин (идарубицин) и их произ-водные, содержащие гидроксилированную) боковую цепь (доксорубицин), являются гли-козидами, обладающими хорошо известными противоопухолевыми свойствами; их полу-чение и применение уже описаны (F. Arcamone “Doxorubicim Anticancer Fntibiotics” Medinal Chemistry Series Vol. 17, Academic press, 1981).
8-фторантрациклины - это класс антрациклинов, уже известных (см., например, ЕР-А-0436474; ЕР-А-0457215; WO 95/09173) их более высокими активностью и избиратель-ностью, по сравнению с соответствующими нефторированными соединениями.
Теперь неожиданно обнаружено (и это является объектом настоящей заявки), что, ко-гда два заместителя 8-Р и 9-ОН имеют пне-стереохимию, то соответствующие производ-ные необычайно более активны, в частности в отношении опухолевых клеток, стойких к уже известным соединениям.

Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются гликозидные производные 8-фторантрациклинона общей формулы

где:
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОR4, где R4 выбран из группы, состоящей из СНО, СОСН3, ацильного производного, содержащего до 6 (углеродных атомов;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН3;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2 остатка формулы (А)

где R5 и R6, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, NH2, и символ (~~~~) означает, что заместители R2, R3, R5 и R6 могут находиться в осевой или экваториальной конфигурации;
и где группы 8-F и 9-ОН находятся в положении цис;
их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фар-мацевтические композиции.
Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следую-щие соединения:
1) 4-деметокси-8-(R) -фтордаунорубицин
(1:R = R1 = Н; R2 = NН2; R3 = ОН),
2) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3-дезамино-4’-дезокси-4’-амино-даунорубицин (1: R = R1 = R2 = H; R3 = NH2),
3) 3-деметокси-8-(R)-фтор-3’-дезамино-4’-дезокси-4’-эпиаминодаунорубицин (1:R = R1 = R2 = H; R3 = NH2),
4) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4’-эпидауноруби-цин (1: R = R1 = Н; R2 = NH2; R3 = ОН),
5) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносами-нилфукозил)даунорубицинон (1: R = R1 = Н; R3 = А; R6 = R6 = ОН; R5 = NH2),
6) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносами-нилрамнозил)даунорубицинон (1: R = R1 = Н; R3 = А; R2 = R6 = ОН; R5 = (NH2),
7) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4-три-дезокси-4-аминоэзапиранозилфукозил)дауно-рубицинон (1: R = R1 = R5 = Н; R2 = А; R2 = ОН; R6 = NH2),
8) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4-три-дезокси-4-аминоэзапиранозилрамнозил)дауно-рубицинон (1: R = R1 = R5 = Н; R3 = а; R2 = ОН; R6 = NH2),
9) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-O-фукозил)даунорубицинон (1:R = R1 = Н; R3 = А; R2 = R5 = R6 = ОН) ,
10) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-O-рамнозил) даунорубицинон (1: R = R1 = Н; R3 = А; R2 = R5 = R6 = ОН),
11) 8-(R)-фтордаунорубицин (1: R = Н; R1 = ОСН3; R2 = Н2; R3 = ОН),
12) 8-(R)-фтор-3-дезамино-4-дезокси-4-аминодаунорубицин (1: R = R2 = Н; R1 = ОСН3; R3 = NH2),
13) 8-(R)-фтор-3-дезамино-4-дезокси-4-эпиаминодаунорубицин (1: P = R2 = H; R1 = OCH3; R3 = NH2),
14) 8-(R)-фтор-4-эпидаунорубицнн (1:R = Н; Rl = ОСН3; R2 = NH2; R3 = OH),
15) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил)да-унорубицинон (1: R = Н; R1 = ОСН3; R3 = А; R2 = R6 = ОН; R5 = NH2),
16) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил)-даунорубицинон (1: R = Н; R1 = ОСН3; R3 = А; R2 = R6 = ОН; R5 = NН2),
17) 8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4-тридезокси-4-аминоэзапиранозилфукозил)даунорубицинон (1: R = R5 = Н; R1 = ОСН3; R3 = А; R2 = ОH; R6 = NН2),
18) 8-(R)-фтор-7-(2, 3 , 4 -тридезокси-4-аминоэзапиранозилрамнозил)даунорубицинон (1: R = R5 = Н; R1 = ОСН3; R3 = А; R2 = ОН; R6 = NH2),
19) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-O-фукозил) даунорубицинон (1: R = н; R1 = ОСН3; R3 = А; R2 = R5 = R6 = ОН);
20) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-o-рамнозил)
даунорубицинон (1: R = Н; R1 = ОСH3; R3 = А; R2 = R5 = R6 = ОН),
21) 4-деметокси-8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по С-14 (l : R = R3 = ОН; R1 = Н; R2 = NН2),
22) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3-дезамино-4-диокси-4-аминодоксорубицин и его слож-ные эфиры по С-14 (1: R = РН; R1 = R2 = Н; R3 = NН2),
23) 4-деметокси-8-(R)-фтор-3-дезамино-4-диокси-4-эпиаминодоксорубицин и его сложные эфиры по С-14 (1: R = ОН; R1 = R2 = H; R3 = NH2),
24) 4-деметокси-8-(R)-фтор-4-эпидоксору-бицин и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R3 = OH; R1 = Н; R2 =NH2),
25) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносами-нилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R6 = ОН; R3 = А; R1 = Н; R5 = NH2),
26) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(дауносами-нилрамнозил)доксорубицинон и его слож-ные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R6 = OH; R3 = А; R10 = Н; R5 = NН2),
27) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4 -тридеокси-4-аминоэзапиранозилфукозил) доксо-рубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = ОН; R3 = А; R1 = R5 = Н; R6 = NH2),
28) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4 -тридеокси-4-аминоэзапиранозилрамнозил) док-сорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = ОН; R3 = А; R1 = R5 = Н; R6 = NH2),
29) 4-деметокси-8-(Р)-фтор-7-(фукозил-4-O-фукозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R5 =R6 = ОН; R3 = А; R1 = Н),
30) 4-деметокси-8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-O-рамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1:R = R2=R6=R6=OH; R3 = А; R1 = Н),
31) 8-(R)-фтордоксорубицин и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R3 = ОН; R1 = ОСН3; R2 = NН2),
32) 8-(R)-фтор-3-дезамино-4-дезокси-4-аминодоксорубицин и его сложные эфиры по С-14 (1: R = РН; R1 = ОСН3; R2 = H; R3 = NН2),
33) 8-(R)-фтор-3-дезамино-4-дезокси-4-эпиаминодоксорубицин и его сложные эфи-ры по С-14 (1: R = ОН; R1 = ОСН3; R2 = Н; R3 =NH2),
34) 8-(R)-фтор-4-эпидоксорубицин и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R3 = ОН; R1 = ОСН3; R2 = NH),
35) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилфукозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R6 = ОН; R1 = ОСН3; R3 = А; R5 = NH2),
36) 8-(R)-фтор-7-(дауносаминилрамнозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R6 = ОН; R3 = А; R1 = OCH3; R5 = NH2),
37) 8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4 - тридезокси-4-амино-эзапиранозилфукозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = ОН; R1 = ОСН3; R3 = А; R5 = Н; R6 = NH2),
38) 8-(R)-фтор-7-(2, 3, 4-тридиокси-4-аминоэзапиранозил-рамнозил)доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = ОН; R1 = ОСН3; R3 = А; R5 = Н; R6 = NH2),
39) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4'-O-фукозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R5 = R6 = ОН; R3 = А; R1 = ОСН3),
40) 8-(R)-фтор-7-(фукозил-4-O-рамнозил) доксорубицинон и его сложные эфиры по С-14 (1: R = R2 = R5 = R6 = ОН; R1 = ОСН3; R3 = А).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли получают спосо-бом, включающим следующие стадии.
Осуществляют конденсацию между 8-фторантрациклиноном формулы (II):
(II)
где R и R1 - такие, как указаны выше, и соединением формулы (III)
(III)
где X представляет уходящую группу, способную создавать (в условиях конденсации) устойчивый карбокатион, который может взаимодействовать с гидроксилом в положении С-7 соединения (II). Такую уходящую группу целесообразно выбирать из тех групп, кото-рые используют в реакциях гликозидирования (например, галоген, пара-нитробензоилоксигруппа); R7 представляет Н или группу ОН или NH2, подходящим об-разом защищенную; R8 представляет Н или группу ОН или NН, подходящим образом за-щищенную, или остаток формулы (III):
(III)
где R9 и R10, одинаковые или разные, выбраны из Н, ОН и NН2, подходящим образом за-щищенных.
Группы ОН защищают пара-нитробензоатом или аллилоксикарбонилом.
Группы NH2 защищают аллилкарбоксиамидом или трифторацетамидом.
Символ (~~~~) означает, что заместители R7, R8, R9, R10 могут находиться в осевой и/или экваториальной конфигурации. Конденсация между соединениями (II) и (III) дает гликозид формулы (IV)

Реакцию гликозидирования осуществляют в органическом растворителе в присут-ствии конденсирующего агента. Конденсирующими агентами являются, например, три-фторметансульфат серебра, перхлорат серебра, смеси оксида или бромида ртути, галоге-нида бора, ионообменной смолы, такой, как Амберлит.
Предпочтительно реакцию гликозидирования осуществляют с использованием инертного органического растворителя, такого, как бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, метиленхлорид или дихлорэтан и их смеси.
Температуру реакции можно изменять в пределах между -40С и 40С, предпочти-тельно между -20С и 20С, а необходимое для реакции время может колебаться между 5 минутами и 2 часами.
В реакционной смеси может присутствовать обезвоживающее средство, такое, .как активированные молекулярные сита.
Во время реакции или в ее конце к реакционной смеси может быть добавлено орга-ническое основание, такое, как пиридин, коллидин, триэтиламин.
Удаление защитных групп с групп ОН и/или NH2 в соединениях формулы (IV), что-бы получить целевые соединения формулы (I), можно изменять в соответствии с исполь-зованной защитной группой.
Когда R7 и/или R8 и/или R9 и/или R10 (одинаковые или разные) представляют группу NН2, защищенную трифторацетамидом, и/или группу ОН, защищенную паранитробензо-атом, то реакцию удаления защиты осуществляют в полярном растворителе, таком, как вода, метанол, этанол, пиридин, диметилформамид или их смеси, в присутствии стехио-метрического или избыточного количества неорганического основания, такого, как NaOH, КОН, LiОН, Ва(ОН)2 и их карбонаты. Температура реакции может колебаться в пределах от ОС до 50С, а время реакции - от 3 часов до 3 дней.
Когда R7 и/или R8 и/или R9 и/или R10 (одинаковые или разные) представляют группу NН2, защищенную аллилкарбоксиамидом, и/или группу ОН, защищенную аллилоксикар-бонатом, то реакцию удаления защиты осуществляют в инертном растворителе и в при-сутствии металлического комплекса, такого, как (тетракистрифенилфосфин) палладий, как описано, например, в Tetrahedron Letters, 30 (1989), 3773 или (тетракарбонил)никель, как описано, например, в J. Org. Сhem. 38 (1973) 3233.
При желании соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 - такие, как указаны выше, и R представляет группу ОН, могут быть получены из гликозидов формулы (I) или их фарма-цевтически приемлемых солей, где R1, R2 и R3 и символ (~~~~) - такие, как указаны вы-ше, и R представляет Н, путем бромирования атома углерода в положении 14 бромом в хлороформе с последующим гидролизом полученных описанным образом 14-бромпроизводных с формиатом натрия при комнатной температуре в течение 48 часов.
Тот же самый продукт может быть получен также путем бромирования атома углеро-да в положении 14 (в соответствии с описанной выше процедурой) агликона формулы (II) , где R1 - такой, как указан выше, и R представляет Н. Это соединение после гидроли-за, которое преобразует R в группе ОН, гликозидируют соединением формулы (III), определенным выше, путем осуществления такой, как описана выше, реакции гликози-дирования для получения целевого продукта.
Если это является предпочтительным, гликозиды формулы (I) могут быть преобразо-ваны в соответствующие фармацевтически приемлемые соли, например гидрохлориды, путем обработки хлороводородной кислотой в метаноле.
Другими объектами данной заявки являются 8-фторантрациклиноны формулы (II) , где группы 8-F и 9-ОН находятся взаимно в положении цис и где R и R1 - такие, как ука-заны выше, и способ их получения.
Способ проиллюстрирован в прилагаемой схеме.
Первой стадией является бромфторирование аллилового спирта формулы (V), где R1 - такой, как указан выше, для получения соединения формулы (VI).
Бромфторирование соединения (V) может быть осуществлено разными способами, описанными в литературе (например, Саzz. Сhim. It. 121 (1991) 537-545; J.O.С. 58 (1993) 2791-2796), для бромфторирования алкенов.
Второй стадией является образование эпоксида из бромгидрина (VI) для получения соединения формулы (VII) , где R1 - такой, как указан выше. Реакция может быть осу-ществлена с использованием сильного основания в соответствии с известными способа-ми, описанными в литературе в связи с этим типом реакции,
Третьей стадией является раскрытие эпоксидного цикла для получения продукта формулы (VII), где R1 - такой, как указан выше. Способы осуществления реакции в этом случае тоже описаны в литературе, относящейся к раскрытию эпоксидного цикла с полу-чением диода путем кислотного катализа, предпочтительно в смесях воды, минеральных кислот и инертных органических растворителей.
Четвертой стадией является реакция окисления диода (VIII) в гидроксикетон форму-лы (IХ) Реакция окисления может быть осуществлена в соответствии с известными спо-собами. Предпочтительными являются способы, включающие использование диметил-сульфоксида, как, например, реакция Моффата и тому подобное, или комплексов пири-дин-хром, как, например, хлорхромат пиридиния.
Последней стадией является преобразование фторгидроксикетона формулы (IХ) в со-единение формулы (II). Это может быть осуществлено известными методами, как, напри-мер, бромирование и сольволиз, при необходимости с возможной защитой кетогруппы (Can. J. - Chem. 49 (1973) 2712; J.A.C.S. 98 (1976) 1969; J.A.C.S, 98 (1976) 1967).
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала антрациклингликозид формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Терапевтически активное количество соединения по настоящему изобретению (2-200 мг/м2 поверхности тела, или 0,05-0,5 мг/кг массы тела, если продукт вводят внутривенно, или 10-200 мг/м2 поверхности тела или 0,25-5 мг/кг массы тела в случае перорального введения) смешивают с инертным носителем. Могут быть использованы традиционные носители и композицию изготавливают известными методами.
Предпочтительными являются композиции, пригодные для внутривенного или перо-рального введения.
Соединения по настоящему изобретению полезны в лечении людей и животных. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве противоопухоле-вых средств для введения терапевтически активных количеств соединения пациенту, проходящему лечение.
В частности, соединения проявили необычайную активность против плотных опухо-лей (например, опухоль яичника, молочной железы, легкого, матки), а также против тех, которые проявили стойкость к известным, обычно используемым противоопухолевым средствам.
Для лучшей иллюстрации (но без цели ограничения) изобретения даны следующие примеры.

ПРИМЕР I
9-(1-Гидроксиэтил)-7, 10-дигидро-6, 11-дигидрокси-8-фтор-9-бром-5,1-нафтацендион (VI), R1 = H)
К суспензии 9-(1-гидроксиэтил)-7, 10-дигидро-6,11-дигидрокси-5,12-нафтацендиона ((V), R1 = Н) (9,4 г, 28 ммоль) в метиленхлориде (900 мл) э добавляли с перемешиванием при -5С раствор дигидротетрабутиламмония (18,4 г при 55%, 33,6 ммоль) в метиленхло-риде, после чего добавляли также при - 5С (при этом реактор держали в темноте) N - бромсукцинимид (6,0 г, 3366 ммоль). Реакция длилась 5 часов. Большее время реакции не дает увеличения выхода. Добавляли 10%-ный раствор NаНСО3 до получения нейтрально-го pH. Органическую фазу сушили на NаHCО4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием СНСl3 в качестве элюента.
Было получено 3,6 г (выход 29%) соединения (VI) (R1 = H).
ЯМР (СDСI3, ): 1,45 (3Н, д); 3,0-3,5 (2Н, кв); 3,2-3,4(2Н, кв); 3,93 (1H, м); 5,4-5,6 (1Н, д); 7,90 (2Н, м); 8.30 (2Н, м); 13,36 (1Н, с); 13,46 (1Н, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(1-гидроксиэтил) -7, 10-дигидро-6, 11-дигидрокси-8-фтор-9-бром-5, 12-нафтацендион ((VI), R1 = ОСН3)

ПРИМЕР II
9-(9-1-Эпоксизтил)-7, 10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендион ((VII), R1 = Н)
Раствор 9-(1-гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-9-бром-5,12-нафтацендиона (3,6 г, 8.3 ммоль), полученный в соответствии с примером 1, в 5%-ной NaOH (16 мл) оставляли перемешиваться на 2 часа при комнатной температуре. Реакци-онную смесь обрабатывали 1 н. раствором НСI и продукт экстрагировали СHCI3; органи-ческую фазу сушили на Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очища-ли путем флэш-хроматографии с использованием CHCI3 в качестве элюента. Получили 1,6 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (СDСI3, ): 1,4 ОН, д); 2,62-3,48 (2Н, кв); 2,9-3,1(2Н, кв); 3,26-3,68 (2Н, м); 3,10 (1Н, м); 4,80-4,96 (111, д); 7,80 (2Н, м); 8,40 (2Н, м); 13,35 (1Н, с); 14,42 (1Н, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(9-1-эпоксиэтил) -7, 10-дигидро-6,11-дигидрокси-8-фтор-5, 12-нафтацендион ((VII), R1 = ОСНз).

ПРИМЕР III
9-(1-Гидроксиэтил) -7,10-дигидро- 6,9,11-тригидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендион ((VIII), R1 = Н)
К раствору 9-(9-1-эпоксизтил)-7,10-дигидро-8,11-дигидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендиона (1,8 г, 4,7 ммоль),полученному в соответствии с примером II, в диоксане (700 мл) добавляли Н2О (700 мл) и затем, держа реактор в бане при ОС, медленно капали в полученную смесь олеум. Закончив добавление олеума, давали температуре подняться до комнатной и перемешивали раствор в течение 6 часов. Добавляли к смеси NаНСО3 до получения нейтрального рН и продукт экстрагировали CH2CI2. Органическую фазу, вы-сушенную на Nа2SO3, выпаривали. В результате получили указанный в заголовке про-дукт (1,7 г, выход 100%).
ЯМР (CDCI3, ): 1,40 ОН, Л); 2,8-3,1 (2Н, кв); 3,0-3,3(2Н, кв); 4,05 (2Н, кв); 5,0-5,2 (1Н, кв); 7,80 (2Н, м); 8.30 (2Н, м); 13,30 (1Н, с); 13,22 (1Н, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-(1-гидроксиэтил) -7, 10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор-5, 12-нафтацендион ((VIII ), R1 = ОСН3).


ПРИМЕР IV
9-Ацетил-8(8Н)-фтор-7,10-дигидро-6,9,11 -тригидрокси-5,12-нафтацендион ((IХ), R1 = Н).
9-(1-Гидроксиэтил)-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-8-фтор-5,12-нафтацендион (1,7 г, 4,7 ммоль), полученный в соответствии с примером III, в безводных условиях раство-ряли в ДMСО (90 мл), после чего к раствору добавляли смесь пиридина (1,14 мл, 14,1 ммоль) и трифторуксусной кислоты 0,83 мл, 10,8 ммоль) в ДМСО (16 мл). К смеси добав-ляли уксусный ангидрид (4,44 мл, 47 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к раствору добавляли H2O в результате чего в осадок выпадал целевой продукт.
Путем экстрагирования посредством СНСI3 извлекали все еще, возможно, присут-ствующий в растворе дополнительный продукт. Полученный указанным образом продукт очищали путем флэш-хроматографии с использованием СНСI3 в качестве элюента. В ре-зультате получили указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 70%).
ЯМР (CDCI3, ): 2,48 (3Н, с); 3,18 (2Н, с); 3,1-3,6 (2Н, м); 3,90 (1Н, с); 5,2-5,4 (1Н, с); 7,82 (2Н, м); 8,38 (2Н, м); 13,34 (1Н, с); 13,36 (1Н.С).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-ацетил-8(8Н), фтор-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-5,12-нафтацендион ((IХ), Rl = ОСН3),

ПРИМЕР V
9-Ацетил-8(8Н)-фтор-10-гидро-6,7(7Н), 9,11-тетрагидрокси-5,12-нафтацендион ((II), R1 = Н).
К находящейся в колбе, снабженной устройством Дина-Старка, суспензии 9-ацетил-8(8Н)-фтор-7,10-дигидро-6,9,11-тригидрокси-5,12-нафтацендиона (1,2 г, 3,3 ммоль), полу-ченного в соответствии с примером IV, в безводном бензоле (200 мл) добавляли эти-ленгликоль (5 мл) и каталитическое количество паратолуолсульфоновой кислоты (60 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 120С в течение 15 часов. Карбонильную функциональную группу в положении 13 защищали путем кетализации (ацетализации) По окончании реакции повышали температуру до комнатной с выпадени-ем в осадок продукта, который собирали и промывали водой.
Полученный продукт бромировали в положении 7 с РНРР и АIВ в CCI4 путем нагре-вания с обратным холодильником при 120С в потоке N2 в течение 8 часов. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной, отфильтровывали осадок и раствор выпари-вали. Остаток гидролизовали с трифторуксусной кислотой (240 мл) и водой (60 мл) путем нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа. Температуру доводили до ком-натной, а затем снижали до 7С. Выпавший в осадок продукт промывали водой и высу-шивали. В результате получили смесь эпимеров в положении 7 (а = 70%, b = 30%). Целе-вой эпимер выделяли путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (312 мг, выход 24%).
ЯМР (СDCI3, ); 2,50 (3Н, с); 3,1-3,4 (2Н, м); 3,85 (1Н, д); 4,82 (1Н, с); 5,04-5,22 (1Н, кв); 5,50 (1Н, м); 7,85 (2Н, м); 8,40 (2Н, м); 13,28 (1Н, с); 14,54 (1Н, с).
Аналогичным образом был получен 4-метокси-9-ацетил-8(8Н)-фтор-10-гидро-6,7(7Н) ,9,11--тетрагидрокси-5,12-нафтацендион ((11), R1 = ОСН3),

ПРИМЕР VI
Защищенный 4-деметокси-8(Р)-фтордауно-рубицин (IV, R = R1 =H, R7 =NHCO2 CH2CH=CH2, R8 = р-СО-С6-Н4-NO2)
К раствору 9-ацетил-8(8Н)-фтор-10-гидро-6,7(7Н), 9,11-тетрагидрокси-5,12-нафтацендиона (77 мг, 0,2 ммоль), полученного в соответствии с примером V, и защи-щенного дауносамина ((III), X = R8 = ОСОС6Н4NО2; R7 = NHCO2CH2CH=CH2) (127 мг, 0,24 ммоль) в безводном метиленхлориде (40 мл) и безводном диэтиловом эфире (10 мл) добавляли молекулярные сита 4 А (1,2 г). К этому раствору, который держали при -10С под струей безводного азота, добавляли триметилсилилтрифлат (107 мг, 0,48 ммоль). Ре-акцию проводили при -10C в течение 30 минут. Раствор обрабатывали раствором аНСО3, органическую фазу экстрагировали, сушили на Nа2SO4 и выпаривали. Получен-ный при этом неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (CHCI3 +1% iРrОН). Получили 61 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
ЯМР (СDCI3, ); 1,2 (3Н, д); 2,0 (2Н, м); 2,5 (3Н, д); 3,1-3,5 (2Н, кв); 4,2-4,7 (5Н, м); 5,0-5,3 (3Н, м); 5,4-5,6 (2Н, м); 5,8 (1Н, с); 5,9 (1Н, м); 7,8 (2Н, м); 8.3 (6Н, м); 13,7 (1Н, с); 13,2 (1Н, с).
Аналогичным образом был получен защищенный 8-(R)-фтор-даунорубицин (IV, R = Н, R1 = ОСН3, R7 = NHCO2CH2CH=CH2, Р8 = р-СО-С6Н4-NО2).

ПРИМЕР VII
4-Деметокси-8-(R)-фтордаунорубицин-гидрохлорид ((1), R = R1 = Н; Р2 = NH2  НСI, R3 = ОН)
Продукт, описанный в примере VI, необходимо подвергнуть двум реакциям удаления защиты для преобразования в соответствующее соединение 1.
Полученный в примере VI продукт (61 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в смеси Ме-ОН/Н2О и обрабатывали 0,5 М раствором К2СО3 для снятия защиты с гидроксигруппу в положении 41.
Полученный продукт обрабатывали Ph3P, Тетракисом, 2-метилмасляной кислотой в CH2CI2 в безводных условиях, в темноте и при комнатной температуре и после снятия защиты с аминогруппы в положении 3 получили целевое соединение (32 мг, 75%).
Солеобразование путем обработки этого соединения 0,01 н. раствором НСI дало ука-занное в заголовке соединение.
ЯМР (СДСI3, ): 1,3 (3Н, д); 2,0-2,2 (2Н, м); 2,5 (3H, с); 3,2-3,4 (2Н, м); 3,6-3,8 (2Н, м); 4,4-4,5 (1Н, м); 5,2-5,4 (1Н, м); 5,5 (1Н, м): 5,5 (1Н, м); 5,7 (1H, м); 8,0 (2H, с); 8,4 (2H, с).
Диалогичным образом был получен 8-(R)-фтордаунорубицин-гидрохлорид (1, R = Н; R1 = ОСН3; R2 = NН2  НСI; R3 = ОН).

1. RU 2015958 C1, 15.07.94.
2. EP 0457215 A1, 21.11.91.
3. WO 85/01726, A1, 19.10.89.
4. Pure and Appl. Chem., V. 66, №10-11, 1994, pp.2319-2322.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Медицина, 1985, т.2, с.458-460.