ГЛИЦЕРИНОВЫЙ ЭФИР 3α, 7α - ДИГИДРОКСИХОЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА.

Глицериновый эфир 3α, 7α - дигидроксихолановой кислоты относится к классу сложных эфиров стероидов (типа желчных кислот) и может быть использован в качестве средства, растворяющего хопестериновые камни желчного пузыря и желчных протоков.
Предложенное соединение представляет собой новое, неописанное в литературе производное 3α 7α, - дигидроксихолановой кислоты формулы:





Способ получения глицеринового эфира Зα, 7α - дигидроксихолановой кислоты заключается в том, что натриевую соль Зα, 7α - дигидроксихолановой кислоты подвергают взаимодействию с α - монохлоргидрином глицерина при температуре 65˚С в запаянной ампуле в течение 12 часов.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу глицеринового эфира Зα, 7α - дигидроксихолановой кислоты, проявляющих способность растворять холестериновые желчные камни в желчном пузыре. Соединение в соответствие с настоящим изобретением представляет собой новое, неописанное в литературе, производное Зα, 7α - дигидроксихолановой кислоты, относящееся к группе циклопентанофенантреновых стероидов типа желчных кислот.
Известно органическое соединение, способное растворять мелкие рентгенопрозрачные камни желчного пузыря и протоков [1]. Это Зα, 7α - дигидроксихолановая кислота, являющаяся близкой по структуре к новым соединениям, проявляющим литолитическое действие при желчекаменной болезни, имеющая формулу:



Способ получения этого соединения включает в себя четыре стадии: получение метилового эфира холевой кислоты; получение 3α, 7α, - диацетопроизводных холевой кислоты; окисление гидроксильной группы в 12-положении; восстановление кетогруппы по Кижнеру-Вольфу.
Известна также натриевая соль Зα,7α, 12α - тригидроксихолановой кислоты, являющаяся литолитическим препаратом [2).
Описанное соединение используют как полупродукт для синтеза других желчных кислот, а также в медицинской практике, например, предлагается для дробления холестериновых камней желчного пузыря.






Способ его получения предусматривает взаимодействие кислоты с метилатом натрия с последующим осаждением в пересыщенном растворе хлористого натрия [3].
Из других веществ можно упомянуть Зα, 7α, 12α - тригидроксихолановую кислоту. Данное вещество используется в биологических и микробиологических исследованиях, в медицинской практике, например, предлагается для лечения желчного пузыря. Оно неспособно растворять холестериновые камни, что связано, с наличием гидроксильной группы в положении - 12. [4].






Целью изобретения является получение такого соединения ряда производных Зα, 7α - дигидроксихолановой кислоты, которое по сравнению с известными соединениями этого ряда, обладает большой способностью растворять холестериновые камни желчного пузыря и желчных протоков, будущей в то же время легко синтезируемым и дешевым.
Таким соединением является глицериновый эфир 3α, 7α – дигидроксихолановой кислоты формулы:






Это соединение получают в результате реакции замещения при взаимодействии натриевой соли Зα, 7α, дигидроксихолановой кислоты с α - монохлоргидрином глицерина.
Реакцию осуществляют при нагревании исходных веществ, при температуре 65°С в течение 12 часов.
Пример.
В ампулу на 250 мл помещают 10,6 г (0, 024 мол) натриевой соли хенодезоксихолевой кислоты, растворенной в 200 мл смеси абсолютного этанола и метанола при соотношении 1:1. Затем добавляют 2,64 г (0,024 мол) α - монохлоргидрина глицерина в 20 мл смеси метанола и этанола. После чего ампулу запаивают и держат в термостате при температуре 65˚С в течение 12 часов. Затем содержимое ампулы отфильтровывают и отгоняют спирты на вакуумном испарителе и промывают дважды серным эфиpoм с целью избавления от других примесей. Остаток прозрачной густой массы, состоящей из глицеринового эфира хенодезоксихолевой кислоты, в теплом виде переносят в бюкс или широкогорлую посуду.
Выход продукта 11, 2 г (89,6%).
Результаты элементного анализа:
Найдено, в %: С 70,09; 70,20; Н 9,96; 10,03.
Вычислено для С27Н46О6, %: С 69,49; Н 9,93.
Структура синтезированного глицеринового эфира Зα, 7α – дигидроксихолановой кислоты доказана методом ПМР и ИК-спектроскопии, а чистота проверялась методом газожидкостной хроматографии.
Предложенное соединение эффективно растворяет холестериновые камни, на 4-5-ый день растворения in vitro их размеры уменьшаются в 5-6 раз, по сравнению с известным соединением - холатом натрия, в котором степень дробления камней достигается на 48 день.
Преимуществом способа является доступность сырья: холевую кислоту получают в больших количествах из желчи крупного рогатого скота из которой можно получить Зα, 7α - дигидроксихолановую кислоту, а, - монохлорглицерин синтезируется при взаимодействии глицерина с хлористым водородом.

1. Bateson М.C., Ross Р.Е., Murison J., Bouchier I. A. Comparison of Fixed Doses of Chenodeoxycholic Acid for Gallstone Dissolution. - Lancet, 1978, vol. 1(8074), p. 1111-1114
2. J. Gastroenterrology 1980, vol. 78, № 5, p. 1016-1022.
3. A.X. Кадыров, A.B. Камерницкий, И.М. Насыров Изв. АН Тадж. ССР, Отд. Физ.-мат. и геологич. Хим. Наук, № 3(109) 1988 г - C.84-86.
4. Watts J. Mck., Jablonski Paula, Toouli I. "Drugs", 1975, 10 № 5-6, p. 342-350.