СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N - [2 - (4 - ФТОРФЕНИЛ )-1- МЕТИЛ] - ЭТИЛ - N - МЕТИЛ - N -ПРОПИНИЛАМИНА В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ L - ИЗОМЕРА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]этил-N-метил-N-npoпиниламина, обладающего антидепрессив-ным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более ак-тивного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений 4-F-C6H4-CH2-CH(CH3)-NH-CH3 и В-R, где В = галоид. R =СН2С = СН-; СН2-СВг = СН2. В случае, когда R = CH2CBr= CH2, полученный продукт подвергают дегидрогалоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны, более активны и более селективны в части инги-бирования субстрата МАО-В при испытали in vitro на гомогенате крысиного мозга и печени. 5 табл.

Изобретение относится к способу получения новых соединений N-[2-(4-фторфенил)- 1 -метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата или L-изомера, или их солей.
Указанные соединения обладают антидепрессивным действием, являясь при этом инги-битором поглощения биогенных аминов и, в силу указанных свойств, могут найти примене-ние в медицине.
Цель изобретения - выявление в ряду N-фенилизопропилалкиламинов новых соединений, обладающих более высокой антидепрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МАОВ эффект действием.
Пример 1. В 45 мл толуола растворяют 8.28 г (0,0495 моль) (±)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина. К раствору добавляют 0,078 г бензилтри-этиламмоний хлорида, а затем по каплям при перемешивании в течение 5 мин параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 моль) бромистого пропаргила и раствор 2,17 г (0.0543 моль) гидро-окиси натрия в 7,5 мл воды. Температуру реакционной смеси повышают от 23 до 26С. Реак-ционную смесь перемешивают при 26- 28С в течение 20 ч, после чего смесь разделяют на две фазы, толуольный слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Оста-ток перегоняют при 80 - 82С (0,1 мм рт. ст.). Получают 5,05 г(±)-N-метил-N-пропинил-[2-(4-фторфенил)-1-метил] этиламина, nD20=1,5050. Хлоргидрат плавится при 132 - 138С (из этанола и эфира).
Вычислено, %: С 65,59; Н 7,09; N 5,79; CI 14,66; F7,85.
C13H17NCIF.
Найдено, %: С 65,00; Н 6,97; N 5,95; Сl 14,90; F 8,01.

Пример 2. В 35 мл ацетона растворяют 3,38г (0,022моль)(±)-N-метил-[2-(4- фторфе-нил)-1-метил]-этиламина, после чего добавляют 19 г (0,14 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 10 мин прибавляют 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропаргила. Температура смеси повышается от 22 до 25С. Реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 3 ч 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют, промывают трижды, каждый раз с помощью 25 мл ацетона, и ацетоно-вый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают 2,28 r (±)-N-метил-N-пропинил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина с выходом 51,7%. т.кип: 120 - 122С (2 мм рт.ст.) по nD20 = 1,5050.
Пример 3. В 310 мл ацетона растворяют 30,97г (0.197 моль),(±)-N-метил-[2-(4- фторфе-нил)-1-метил]-этиламина, после чего добавляют 174, 5 г (1,26 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 20 мин прибавляют 68%-ный толуольный раствор бромистого пропаргила (39,7 г, 0,227 моль). Температуру смеси повышают от 26 до 40С. Ре-акционную смесь перемешивают при 55С в течение 6 ч 30 мин, фильтруют, промывают ацето¬ном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 0,6 мм рт.ст. Таким образом, получают 16,25 г (±)-N-метил-N- пропинил-[2-(4-фторфенил) -1-метил] -этиламина с выходом 41,2% и т.кип. 90 - 92С.
Пpимер 4. В 60 мл ацетона растворяют 7,4 г (0,0443 моль) (-)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина ( []D20 =-3,44 этанол) после чего прибав-ляют 28,9 г (0,21 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании добавляют 60%-ный раствор 7,56 г (0,045 моль) бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь пе¬ремешивают при 35 - 40С в течение 3 - 4 ч, фильтруют, промывают ацетоном и ацето-новый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм. рт.ст. Таким образом получают 3,3 г (-)-N-метил-N-пропинил-[2-(4- фторфенил-1-метил]-этиламина с т.кип. 120- 122С, по nD20=1,5052. Хлоргидрат плавится при 169 - 171С []D20 = -6,2 (этанол. с = 2,4); []D20 = -10,98 (вода, с = 2,9).
Пример 5. Водный раствор 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина (т.пл. 88-91С) подщелачивают 40%-ным водным раствором гидроокиси натрия (рН 12 - 13). Раствор экстрагируют хлористым мети-леном и хлористометиленовый экстракт высушивают над сульфатом натрия.
К указанному хлористометиленовому раствору прибавляют 22,5 (0,916 моль) карбоната ка-лия, после чего по каплям добавляют 60%-ный раствор 5,96 г пропаргила бромистого в толу-оле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат экстрагируют сначала четырежды 25 мл 20%-ной уксусной кислоты каждый раз, а после этого четырежды 25 мл 10%-ной соляной кислоты каждый раз. Экстракты водной со-ляной кислоты подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хло-ри¬стым метиленом. Хлористометиленовый раствор высушивают и в раствор вводят газооб-разный хлористый водород. При добавлении петролейного эфира получают 2,38 г хлоргид-рата (-)-N-метил-N-npoпинил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина. Т.пл. 168-170С=[]D20=-10,89 (вода, с=2,5). Выход: 47,1%.
Пример 6. Из 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этидамина освобождают основание по примеру 5, по-сле чего хлористометиленовый раствор выпаривают. Остаток растворяют в 60 мл ацетона, добавляют 22,5 г (0,16 моль) карбоната калия и по каплям прибавляют 60%-ный раствор 5,96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной тем-пературе в течение 3 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстраги-руют 10%-ной соляной кислотой. Водно-кислотный экстракт подщелачивают 40%-ным рас-твором гидроокиси натрия до рН 12 - 13 и экстрагируют толуолом. Толуольный .раствор вы-сушивают и подкисляют 31%-ным этанольным раствором хлористого водорода до рН 3. Вы-падающий в осадок кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2,05 г продукта, который идентичен с соеди¬нением, полученным по примеру 5. Выход 40,6%.
Пример 7. К 10 г (0,028 моль).основания 43 дигидрата (-)-тартрата (-)-N-метил-[2- (4 - фторфенил)- 1 - метил]- этиламина прибавляют раствор 7,5 г гидроокиси натрия в 25 мл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы раз¬деляют и водный слой экстрагируют трижды толуолом, каждый раз по 6 мл.
Полученный таким образом толуольный раствор прибавляют к раствору 1,37 г гидро-окиси натрия, 0,04 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 5 мл воды. К смеси по каплям 10 до-бавляют 4,1 г бромистого пропаргила и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фазы разделяют, толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды, каждый раз по 10 мл 10%-ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт подщелачивают добавлением 40%-наго раствора гидро-окиси натрия и после этого экстрагируют толуолом. После высушивания толуольный раствор подкисляют до рН 3 31%-ным этанольным раствором хлористого водорода. Кристалличе-ский продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2,72 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5.
Пример 8. Из 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-метил-[2-(4- фторфе-нил)-1-метил]-этиламина освобождают свободное основание. К высушенному толуольному раствору прибавляют 24,7 г (0,17 моль) карбоната калия, после чего по каплям добавляют 60%-ный раствор 8,66 г (0,08 моль) бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Толуольный фильтрат экстрагиру-ют дважды каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды каждый раз по 10 мл 10%-ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатывают согласно примеру 7. Таким образом получают 2,6 r продукта, который идентичен с соединением, полученным со-гласно примеру 5.
Пример 9. К раствору 6,0 г (0,036 моль) (±)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]- этилами-на и 60 мл ацетона добавляют 33,6 г (0,24 моль) карбоната калия, после чего по каплям при 25 - 30С и перемешивании 50 прибавляют 7,45 г (0,037 моль) 2,3-дибромпропена в течение 20 - 25 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняется под вакуумом при 4 - 5 мм рт. ст. Таким образом получается 6,52 (±)-N- метил-N-(2-бромпропенил-3)-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина с выходом 63,3%. Т. кип. 142 - 1 43С=[]D20=1,5234.
В 35 мл этанола растворяют 2,5 г указанного продукта, после чего добавляют 5 мл 50%-ного раствора гидроокиси калия. Реакционную смесь кипятят с обратным хо-лодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольный раствор подкисляют этанольным раствором хло-ристого водорода. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2,2 г хлоргидрата (±)-N-метил-N-пропинил-[2-(4- фторфе-нил)-1-метил]-этиламина, т.пл. 131 - 133С.
Пример 10. 1,53 г (0,0916 моль) (±)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-
этиламина и 1,46 г (0,00973 моль) D-винной кислоты растворяют в 15 мл этанола. Получен-ную смесь охлаждают до -10С и кристаллируют в течение 6 - 8 ч. Кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом. В результате получают 1,15 г соли,т.пл. 88-94С.
Полученную соль (0,5 г) суспендируют в 3,2 мл воды и добавляют 1,3 мл 10%-ного рас-твора гидрооксида натрия после чего полученную смесь экстрагируют эфиром. Объединен-ную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. В результате получают (-)-N-метил-N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламин, []D20=-0,632 (этанол).
Пример 11. Повторяют методику примера 5, используя в качестве исходного 0,05 моль (-)-N-метил-[2-(4-аминофенил)-1- метил]-этиламина.
В качестве основного вещества получа¬ют 5,2 г (-)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина. Т. кип. 88 - 90С 10 мм Hg.ct = -3.48 (эта-нол), который реагировал с бромистым пропаргилом, причем обработку проводят согласно методике примера 9. В результате получают 3,1 г (-)-N-метил-N-пропинил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина. Т.кип. 120 - 122С (2 мм Hg.cт [n]D20= 1,5052. Гидрохлорид имеет температуру плавления 169 - 171С, []D20=- -6,2° (этанол, с = 2,4), []D20= -10.98 (вода, c= 2,9).
Синтезированные в результате предлагаемого способа соединения испытывают на фар-макологическую активность.
Используются следующие обозначения: 1А = хлоргидрат (±)-N-метил-N-[2-пропинил)- 2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина;
1 В = хлоргидрат (-)-N-метил-N-[(2-пропинил)-2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламина;
pClP = хлоргидрат (±)-N-метил-N-[(2-пропинил) -2-(4-хлорфенил)-1-метил]-этиламина;
pBrP=хлоргидрат(±)-N-метил-N-[(2-пропинил)-2-(4-бромфенил)-1-метил]этиламина.
1. Моноамин-оксидазу (МАО) ингибиторная активность.
1:1 Ин витро испытания.
1.1.1. Измеренные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.
Субстраты: МАО-В: 14С-PEA; 0,2 мМ: специфическая активность 0,5 Сl/мл; МАО- А: 14C-5HT: 5,0 мM: специфическая активность 0.25 Сl /мл.
Вывод: 1А является более активным и более селективным ингибитором МАО типа В, чем pClP и n-ВгР при испытании in vitro на гомогенате крысиного мозга и печени.
1.1.2. Измёренные на митохондрии головного мозга крысы.
Метод. Из головного мозга крыс-самцов вида СРУ весом 200 - 250 г митохондрии полу-чены следующим образом: после обезглавливания гомогенизат ткани получен в 0,25 М саха-розе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М саха-розу.
Субстраты: МАО-А: 6х10-4М 5НТ; МАО- В:2х10-5 М РЕА.
Результаты: значения IС50(М) соединения 1А: МАО-А: 5х10-5: МАО-В:
Зх 10-3.
Вывод: 1А проявляет себя как очень активный и селективный ингибитор МАО типа В при испытании in vitro на митохондриях крысиного мозга.
1.2. Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.
Метод: крысы обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы извлечены и МАО-активность определена так, как это раскрыто в 1.1.1.
Результаты приведеныв табл.2 После обработки, которая длилась в течение 21 дней (каждо-дневная доза 0,25 мг/кг, подкожно, соединения 1A) MAO-B ингибирование составляло 92 - 94%, выраженное в процентах от контроля, а МАО-А ингибирование 0%.
Вывод. 1А и 1В являются селективными МАО-В ингибиторами, ин виво они проявля¬ют большую активность, чем р ВгР.
Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов. Для опытов использованы кролики обоих полов и весом 2 - 4 кг. Кролики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса, ммоль-литр: NaCI 111, КCl 4,7, CaCl 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO325, КН2РО4 1,2. глюкоза 11. Кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент крове-носного сосуда помещен в 5 мл баню с органом, содержащей раствор Кребса, через который пропускают газовую смесь, состоящую из 95% O2 - 5% 10 СО2, и который термостатировался при 37С. Механическая активность зарегистрирована на полузометрическом компенсографе, используя 1 г заранее установленного груза.
Поглощение тирамина ингибировано на указанном препарате соединением 1В в зави-симости от дозы 1C50 = 4,5х10-5 М. При этом соединения pPClP и рВгР не проявляют ингиби-рующего действия.
Вывод. 1А ингибирует поглощение тирамина в терминалы норадренергического нерва в па-лочке легочной артерии кролика, тогда как pClP и рВгР не оказывают этого действия.
Результаты ингибирования поглощения биогенных аминов приведены в табл.3.
NA:3Н-норадреналин:5НТ: 3Н-5-оксит- риптамин; ДА:3Н-допамин.
Вывод. 1А является активным ингибитором поглощения биогенных аминов. Определение МАО-В активности in vivo у кошки путем измерения эффекта внутривенного введенного фенилэтиламина (ФЭН).
Метод.
ФЭА выделяет норадреналин из терминалов нервов мигающей мембраны в количестве, за-висящем от дозы. Поскольку ФЭА является специфическим субстратом для МАО-В в печени, селективные ингибиторы этого фермента усиливают действия ФЭА, как показывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введения МАО-В ингибитора.
Результаты. 1А в дозе 0,1 или 0,25 мг/кг значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте и сдвигает влево кривые ответа на дозу.
Вывод. 1А является очень активным селективным ингибитором МАО-В ин виво у 50 кошки.
Повышение дозы ФЭА индуцирующего стереотипное поведение.
Результаты приведены в табл.4.
Активность, вызываемая ФЭА при дозе 40 мг/кг, усиливается соединением 1А при до-зах 0,5 - 0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.
Испытания центральной нервной системы. Испытание модифицированного вздрагивания. Соединение 1А не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг.
Метаболическая норма. Соединение 1А при дозе 5 мг/кг не повышает метаболизма (об-мена веществ) у крыс.
Испытание активности на потребление пищи.
Испытания проведены после 96 ч голодания крыс (n= 10 - 13).
Когда соединение 1А вводится подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом, одноча-совое потребление пищи значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10 - 15 мг/кг. подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.
Действие на каталепсию.
Кататония, индуцируемая тетрабеназином при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений 1А и 1 В.

ED50- 1A-2,6 мг/кг; ED50 - 1В = 2,9 мг/кг.

Испытание сексуальной активности крыс-самцов. 25
На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно продолжающее стимулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы (0,1 и 0,25 мг/кг соответственно) значительно увеличивает количество эякуляций (внезапных из-вержений семенной жидкости) за 24 ч и 2 - 3 и 4 недель, соответственно, после введения со-едине¬ния 1А, относительно контроля.
Токсичность.
Испытания проведены на самцах и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 - 120 г. Соединения введены внутривенно и животные были под наблюдением в течение 48 ч.
В табл.5 указаны значения Лом для испытанных соединений.
Из табл.5 видно, что соединения, полученные в условиях описываемого способа, менее токсичны чем pClP.
Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности соедине-ния могут быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанно-му с возрастом ослаблению функции чернополосатого донаминэргического нейрона, улуч-шить "качество жизни" старых людей.

Патент Швейцарии № 52468, кл. С 07 С 87/28, опублик. 1972
Патент США № 3485874, кл. 260-5708, опублик. 1969.