МИКРОГРАНУЛЫ ОМЕПРАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Настоящее изобретение касается стабильных микрогранул омепразола, содержащих нейтральную сердцевину, состоящую из сахара и крахмала, покрытую активным слоем, содержащим омепразол, разбавленный фактически равным количеством маннита, и внеш-ний слой, защищающий от воздействия желудочного сока.

Настоящее изобретение касается фармацевтических микрогранул омепразола, защи-щенных от воздействия желудочного сока, обладающих стабильностью в течение времени, отвечающего фармацевтическим требованиям, и способа получения таких гранул.
Омепразол или 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, противоязвенное вещество, которое понижает желудочно-кишечную кислотную секрецию, хорошо известно и описано в шведском патенте №7804231 (Aktiebolaget Hassle Fack).
Известно также, что омепразол обладает очень низкой растворимостью в воде, однако, в щелочных растворах он, напротив, весьма растворим, и что в кислой среде он быстро разлагается. Период его полуразложения составляет десять минут в водных растворах с рН ниже 4, восемнадцать часов при рН, равном 6,5, и примерно 300 дней при рН равном 11.
Поэтому при оральном приеме омепразола необходимо защищать такую фармацевти-ческую форму активного вещества от желудочного сока как желатиновые капсулы, таблет-ки или порошок, чтобы предотвратить любой контакт активного вещества с кислой средой до завершения его растворения в кишечнике, где омепразол должен всасываться; иными словами, пока рН окружающей среды не превысит 6,8.
Характеристики растворения оральных рецептур омепразола in vitro, так же как резуль-таты биологической пригодности, полученные для человека с помощью этих оральных рецептур, состоящих из защищенных гранул, были описаны в Scandinavian Journal of Gastroenterology (1985; 20 (suppl. 108: 113-120, Pilbran A., Cederberg C.).
Однако, было обнаружено, что обычные кишечные гранулы не обладают достаточной стабильностью во времени для того, чтобы применять их в удовлетворительной фармацев-тической форме (желатиновые капсулы или таблетки из микрогранул), так как быстро наблюдается разложение активной основы, если их помещают в обычные условия приме-нения (комнатная температура 25С, влажность между 40 и 75%) с образованием вредных продуктов разложения, таких как описано, например, в Acta Сhemica Scandinavia, 43 (1989), 536-548 (Arne Brаdstrom и др.).
С целью преодоления этих недостатков специально было предложено (ЕР-А-0247983, Hassle A-G) смешивать надлежащее количество омепразола и щелочной соли натрия, калия, кальция, магния или аммония с массой покрывающих производных целлюлозы и дезинте-грирующих агентов с целью получения путем экструзии зерен, состав которых является буферным и рН которого находится в щелочной области между 7 и 12.
Затем микрогранулы, полученные таким образом, обычно защищают от воздействия желудочного сока, чтобы они соответствовали стандартам растворения и сопротивления воздействию желудочного сока, определенным для оптимального орального приема про-дукта, т.е. растворение - более, чем 75% через 30 мин. в водой среде с рН, равным 6,8 и со-противление воздействию желудочного сока - более 85% через 2 часа в среде с рН, равным 1,2.
Тем не менее, этот метод получения имеет ряд существенных недостатков, как с техни-ческой, так и с экономической точки зрения. Первым из них является необходимость при-готовления композиций, продуктов и смесей с риском общей токсичности и нестабильно-сти в процессе получения. Кроме того, необходимо применение специальной и дорогосто-ящей аппаратуры, что повышает цену активной основы и приводит к стоимости конечного продукта, чрезмерно высокой для широкомасштабного применения его во всем мире, при-чем дневная стоимость лечения, связанного с применением такого продукта, является го-раздо более значительной, чем стоимость лечения с применением соли висмута и метрони-дазола или макролида, действующих в качестве противокислотных агентов и агентов, раз-рушающих Helicobacter pylori (ответственных за большинство желудочно-кишечных язв).
Настоящее изобретение устраняет эти недостатки. Оно касается новых стабильных микрогранул омепразола, защищающих его от воздействия желудочного сока и способа их получения в благоприятных экономических условиях.
В соответствии с изобретением омепразол используют в виде порошка, разбавленного практически равным количеством маннита до получения однородной стабильной суспен-зии, и обеспечения большей равномерности содержания омепразола при нанесении на нейтральные зерна, состоящие из смеси сахара и крахмала.
Итак, настоящее изобретение касается стабильных микрогранул омепразола, отличаю-щихся тем, что они содержат нейтральную сердцевину, состоящую из сахара и крахмала, покрытую активным слоем, содержащим омепразол, разбавленный фактически равным количеством маннита, и внешний слой, защищающий от воздействия желудочного сока.
Разбавленный порошок в соответствии с изобретением означает смесь порошка oмепразола, порошка маннита, лаурилсульфата натрия и карбоксиметилкрахмала.
Предпочтительно, смешанные порошки имеют фактически одинаковый размер частиц, который составляет менее 100 микрон.
Фактически равные количества означают, что массовое соотношение порошок омепра-зола/порошок маннита составляет около 1, т.е. между 0,9 и 1,2. Нейтральные сердцевины, состоящие из сахара и крахмала в массовом соотношении: 4 части на 1 часть порошка омепразола, имеют средний диаметр между 0,7 мм и 0,9 мм.
Слой активной основы или активный слой, нанесенный на нейтральные крупинки, предпочтительно будет иметь толщину приблизительно между 100 и 300 мкм (0,1 и 0,3 мм).
Для обеспечения высокой стабильности активной основы в течение хранения микро-гранул в соответствии с изобретением влажность активного слоя составляет меньше 1%, предпочтительно меньше 0,5%.
В соответствии с изобретением внешний слой включает слой, состоящий из маннита и связующего, изолирующий сердцевину, на которую нанесен омепразол, от поверхностного слоя, предназначенного для защиты активного ядра от воздействия желудочного сока.
Предпочтительно, в качестве связующего агента использовать гидроксипропилметил-целлюлозу (ГПМЦ), тогда как слой, оказывающий сопротивление воздействию желудоч-ного сока, включает фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ) или анионные сополимеры метакриловой кислоты и талька.
С целью удовлетворения критериям растворения микрогранул омепразола in vitro, в соответствии с которыми, по меньшей мере, 75% омепразола должно быть растворено че-рез 30 минут, если микрогранулы помещены в водную среду с рН, равным 6,8 при темпе-ратуре 37С, исходную смесь омепразола и маннита обрабатывают примерно 10% карбок-симетилкрахмала (Explotab , поставляется компанией Mendell) с целью полного разложе-ния гранул при рН, равным 6,8 и примерно 5% поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия, который облегчает растворение омепразола в среде кишечника.
Более того, обладающие высокой вязкостью, порядка 15 сантипуаз (15 х 10-3 Па  с) рас-творы гидроксипропилметилцеллюлозы (Pharmacoat , поставляется компанией Shin - Etsu), применяемой в виде растворов в смеси, по меньшей мере, 80% этанола и не более 20% воды, например, в смеси 10 частей воды на 90 частей 95 этанола, и используемые в малых количествах с целью ограничить, насколько это возможно, содержание растворите-ля и воды в гранулах при получении активных гранул, применяют в качестве связующих растворов для нанесения активного слоя на нейтральную сердцевину и затем дополни-тельной маннитовой защиты.
При получении гранул омепразола после предварительной обработки гранул активно-го омепразола и маннита путем напыления 83%-го сиропа сахарозы в смеси 44/56 по массе воды и этанола с образованием промежуточного слоя наносят покрытие, устойчивое к воз-действию желудочного сока, состоящее из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (мар-ки НР 50R, поставляемая компанией Shin - Etsu) в виде 7,5% раствора в смеси 80/20 по массе ацетона и 95 этанола, причем общая масса сахарозы в сахарном сиропе составляет 25% от массы конечного покрытия, защищающего от воздействия желудочного сока. Этот внешний слой может содержать тальк в качестве средства, придающего скольжение.
В течение всех стадий нанесения покрытий температуру гранул поддерживают между 32 и 38С; между всеми стадиями проводят сушку так, чтобы содержание растворителей и воды было минимальным, причем конечное содержание воды составляет менее 1%, а эта-нола - менее 2000 ч. на млн.
Другие признаки и преимущества этого изобретения станут очевидными в свете сле-дующих примеров.

Пример 1:
Способ получения микрогранул, содержащих 8,41 мас.% омепразола.
Все указанные количества выражены в килограммах сухой массы конечного количе-ства, равного 237,80 кг микрогранул с содержанием омепразола 84,1 мг на грамм микро-гранул.



Композиция
Нейтральные крупинки из сахара и крахмала 80,00
Активный слой:
Омепразол 20,00
Маннит 20,00
Карбоксиметилкрахмал (КМК) 4,00
Лаурилсульфат натрия 2,00
Дополнительный защитный слой:
Маннит 50,00
Сахароза 8,00
ГПМЦ, 15 сантипуаз 3,20
Слой, оказывающий сопротивление желудочному соку ГПМЦФ
32,00
Тальк 18,60
237,80

Способ в соответствии с изобретением состоит в том, что 20 кг омепразола разбавляют 20 кг маннита в присутствии 4 кг КМК и 2 кг лаурилсульфата натрия и полученную сухую смесь связывают с 80 кг нейтральных зерен из сахара и крахмала с диаметром между 0,7 и 0,9 мм, с помощью 4%-го раствора ГПМЦ (1,6 кг) в смеси воды (20 частей) и 95 этанола (80 частей) во вращающейся турбине с плоским наклонным дном, защищают полученные таким образом активные зерна с помощью 50 кг маннита, наносимого остальным раство-ром ГПМЦ (т.е. 1,6 кг), с последующей обработкой полученных таким образом гранул 33%-ным сахарным сиропом (8 кг сахарозы), состоящим из 44 частей воды на 56 частей 95 этанола, и, наконец, наносят покрытие, защищающее от воздействия желудочного сока, с помощью загрузки 32 кг ГПМЦФ в виде 7,5% раствора в смеси 80 частей 95 этанола на 20 частей ацетона.
Полученные таким образом гранулы оказывают сопротивление воздействию желудоч-ного сока более, чем на 85% в среде с рН, равной 1,2, так как через 2 часа при температуре 37С количество не высвобожденного омепразола в этой среде составляет 91,7%. В водной среде с рН, равной 6,8 растворение гранул через 30 минут показывает содержание омепра-зола 92%, т.е. количество, большее, чем 75%, что является минимальным приемлемым стандартом.
К концу 12 и 24 месяцев соответствующие величины сопротивления воздействию же-лудочного сока составляют 92,1% и 92,8%, а растворение при рН, равном 6,8 происходит на 91,4% и 93,8% при тех же условиях работы.
Более того, очень бледно-бежевый цвет микрогранул, хранимых в желатиновых капсу-лах при комнатной температуре и влажности внешней среды 60% в стеклянных бутылях, закрытых предохранительными пробками и содержащих осушитель, остается постоянным в течение, по меньшей мере, 24 месяцев.

Пример 2:
Испытание стабильности
Исследование стабильности омепразола было проведено на 4 партиях желатиновых капсул, заключающих в себе микрогранулы в соответствии с изобретением, и на 1 партию микрогранул. Ниже представлены данные об исследованиях партии образцов, условий хранения, методах анализа и результаты.

1. Исследованные партии образцов
Желатиновые капсулы с омепразолом
С458-1-2, С458-1-6, С458-2-3 и С458-2-4

Микрогранулы омепразол
UQM 001-3

Партии Дата
получения Время хране-ния
(месяцев)
С458-1-2 июнь 1983 36
С458-1-6 февраль 1984 36
С458-2-3 сентябрь 1984 24
С458-2-4 октябрь 1984 24
UQM 001-3 октябрь 1990 3

2. Условия хранения
- 25С - относительная влажность 60%
- 30С - относительная влажность 30-40%, 60%
- 37С - относительная влажность 20-30%, 90%
- 50С - относительная влажность 80%
- Холодильник.

3. Анализ образцов
а. Желатиновые капсулы
Образец раствора
А - Для количественного определения омепразола помещали содержимое 5-желатиновых капсул в мерную колбу емкостью 250 мл, затем вносили 200 мл метанольно-водного (95/5) раствора аммиака и перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 ми-нут. Доводили объем до метки тем же растворителем. Фильтровали и разбавляли 10 мл фильтрата в мерной колбе емкостью 100 мл 30 мл дихлорметана и доводили объем до мет-ки раствором метанол/водный раствор аммиака/дихлорметан (24/1/75).
В - Для определения продуктов разложения растворяли содержимое двух желатиновых капсул в 8 мл метанольно-водного (95/5) раствора аммиака при перемешивании магнитной мешалкой в течение 30 минут. Фильтровали и разбавляли 2,5 мл фильтрата 100 мл дихлор-метана. Вкалывание в хроматограф осуществляли немедленно.

Оборудование и условия
- Прибор для высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ, снабженный У.Ф. детектором.
- Фор-колонка с диоксидом кремния 7 мкм длиной 15 мм и внутренним диаметром 3,2 мм (Brownlee или эквивалентная).
- Колонка с 5 мкм Lichrosorb Si 60 длиной 124 мм и внутренним диаметром 4 мм (Hibar Merck или эквивалентная).
- Скорость потока: 1 мл/мин.
- Показания снимают при 280 нм.
- Вкалывание: 40 мл.

Исследование системы
После достижения стабильности базовой линии систему исследуют следующим обра-зом:
Растворяют 5 мг стандартного омепразола и 5 мг соответствующего сульфона Н 168/66 [формула которого приведена ниже] в 100 мл подвижной фазы. Вводят 40 мл несколько раз, пока не будет получено постоянное время удерживания (разница между двумя вкалы-ваниями меньше 1%).

Время удерживания омепразола составляет 10 минут, а время удерживания сульфона Н 168/66 - 8 минут.

В. Микрогранулы
Определение содержания омепразола в микрогранулах
Содержание омепразола в микрогранулах определяют с помощью ультрафиолетовой спектрометрии после разделения путем высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Реагенты
- Ацетонитрил для ВЭЖХ (например, Carlo Erba №412409).
- Двухосновной фосфат натрия (Na2НРО4).
- Одноосновной фосфат натрия (NаН2РО4  Н2О).
- Дистиллированная вода.
- Рассматриваемое вещество: омепразол.

Оборудование
Аппарат для жидкостной хроматографии с У.Ф.-детектором (280 нм);
* 2 колонки из нержавеющей стали в наборе:
- фор-колонка: длина 1,5 см - внутренний диаметр 3,2 мм - размер частиц 7 мкм
- колонка: длина 12,5 см - внутренний диаметр 4 мм - размер частиц 5 мкм
* Стационарная фаза: Lichrosorb RP 18.
* Система вкалывания: для количества 20 мл (например, автоматический инжектор Wisp 712).
* Интегратор: Perkin Elmer LCI 100 или Waters 645 с модулем данных.
Испытание сопротивления воздействию желудочного сока и растворения.
Микрогранулы перемешивали в течение 2 часов 30 в подходящей среде при постоян-ной температуре (37С0,5С) в аппарате для растворения.

Оборудование
Аппарат, используемый для растворения, - это лопастной аппарат, описанный в Евро-пейской фармакопее.
Применяемый ход процесса: 500 мл буфер-
ного раствора
с рН 1,2. До-
бавление 400
мл буферного
раствора с рН
7,6.

Буферные растворы
Буферный раствор I: Буферный раствор с кислой средой:
Вводят 2 г хлорида натрия и 7 мл концентрированной (37%) соляной кислоты в мер-ную колбу объемом 1 л. Доводят объем до метки очищенной водой. Перемешивают до рас-творения. Значение рН этого раствора должно быть 1,20,05.
Буферный раствор II: Буферный раствор с рН 7,6 (для добавления)
0,235 М раствор двухосновного фосфата натрия (Na2HPO4). Готовят 1 л раствора для 2 сосудов.

4. Результаты и обсуждение
Результаты суммированы в следующих таблицах.
При определении содержания примесей во всех партиях образцов были обнаружены две основные примеси. В таблицах результатов они обозначены как 1 и 11.
Таблица 1
Желатиновые капсулы с омепразолом, партия С 458-1-2

Время хране-ния Условия хра-нения - С - отно- Внеш-ний вид Разло-же-ние Содержа-ние омепра- Содержание примесей
в %
/месяцы/ сительная влажность % /мин./ зола /мг/жел./ 1 F
1 Другие
0 a 6 20.3 <0.5 <0.5 <0.2
6 25 60 a 5 20.6 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 a 7 20.1 <0.5 <0.5 <0.2
50 80 c 7 19.4 <0.5 <0.5 <0.3
12 25 60 a 5 20.5 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 b 6 20.5 <0.5 <0.5 <0.2
18 25 60 a 6 19.8 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 b 6 20.1 <0.5 <0.5 <0.2
24 25 60 a 6 20.7 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 c 7 20.2 <0.5 <0.5 <0.3
30 25 60 a 6 20.3 <0.5 <0.5 <0.3
36 25 60 b 6 19.9 <0.5 <0.5 <0.3
холодильник а 6 20.8 <0.5 <0.5 <0.2

a = белый, b= окрашенный, соответствует; c= окрашенный, не соответствует,
Таблица 2
Желатиновые капсулы с омепразолом, партия С458-1-6

Время хране-ния Условия хране-ния - С - отно- Внеш-ний вид Разложе-ние Содержа-ние омепра- Содержание примесей
в %
/месяцы/ сительная влажность % /мин./ зола /мг/жел./ 1 F
1 Дру-гие
0 a 5 19.4 <0.5 <0.5 <0.2
6 25 60 a 5 19.6 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 a 6 19.5 <0.5 <0.5 <0.2
50 80 c 7 18.7 <0.5 <0.5 <0.4
12 25 60 a 5 19.2 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 b 6 19.3 <0.5 <0.5 <0.2
18 25 60 a 5 19.7 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 b 5 19.1 <0.5 <0.5 <0.3
24 25 60 a 6 19.0 <0.5 <0.5 <0.2
30 60 c 6 19.2 <0.5 <0.5 <0.3
30 холодильник a 6 19.8 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 а 5 19.3 <0.5 <0.5 <0.2
36 холодильник а 6 19.8 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 b 5 19.2 <0.5 <0.5 <0.2

a=белый; b=окрашенный, соответствует;
c=окрашенный, не соответствует;
Таблица 3
Желатиновые капсулы с омепразолом, партия С458-2-3

Время хране-ния Условия хране-ния - С - отно- Внеш-ний вид Разложе-ние Содержа-ние омепра- Содержание примесей
в %
/месяцы/ сительная влажность % /мин./ зола /мг/жел./ 1 F
1 Дру-гие
0 a <5 21.2 <0.5 <0.5 <0.2
6 холодильник a <5 20.9 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 a 5 21.1 <0.5 <0.5 <0.2
12 холодильник a 5 20.8 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 a <5 20.7 <0.5 <0.5 <0.2
18 холодильник a <5 20.6 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 a 5 20.4 <0.5 <0.5 <0.2
24 25 60 a 6 20.7 <0.5 <0.5 <0.2

a=белый;
Таблица 4
Желатиновые капсулы с омепразолом, партия С458-2-4

Время хранения Условия хране-ния - С - отно- Внеш-ний вид Разло-же-ние Содержа-ние омепра- Содержание примесей
в %
/месяцы/ сительная влажность % /мин./ зола /мг/жел./ 1 F
1 Дру-гие
0 a 6 20.7 <0.5 <0.5 <0.2
6 25 60 a <5 20.8 <0.5 <0.5 <0.2
12 25 60 a 5 20.3 <0.5 <0.5 <0.2
18 25 60 a 6 20.5 <0.5 <0.5 <0.2
24 холодильник a 5 20.0 <0.5 <0.5 <0.2
25 60 b 5 20.4 <0.5 <0.5 <0.5

a=белый; b = окрашенный, соответствует;




Микрогранулы омепразола, UQM 001-3

Время хранения (месяцы) Условия хранения - С - относительная влажность Внеш-ний вид Содержание омепразола (мг/г) Испытание сопротив-ления воз-действию желудочно-го сока Испытание растворения - %
0 a 78.0 95.9 95.0
1 25 55-65 a 80.0 93.9 94.0
30 30-40 a 81.2 94.4 95.0
37 20-40 a 80.4 97.0 97.0
37 90 a 77.6 97.5 100.0
3 25 56-65 a 81.4 91.6 92.0
30 30-40 a 79.1 95.7 96.0
37 20-40 a 80.2 92.0 93.0
37 90 c 41.9 - -

a = белый, с = окрашенный, не соответствует
Желатиновые капсулы обладают высокой стабильностью в холодильнике и при темпе-ратуре 25С вплоть до времени хранения 36 месяцев. Концентрация всех примесей - ниже 0,50%.
Содержание примесей несколько возрастает с повышением температуры и влажности и может оказаться достаточным, чтобы вызвать окрашивание гранул.
Микрогранулы, хранимые в большом объеме, обладают высокой стабильностью в те-чение 3 месяцев при комнатной температуре и относительной влажности 55-65%, при тем-пературе 30С и относительной влажности 30-40%, при температуре 37С и относительной влажности 20-30%; и в течение месяца при температуре 37С и относительной влажности 90%.
Срок действия
В свете полученных результатов характерные свойства сохраняются в течение 36 ме-сяцев при условии, что температура в течение этого времени не превышает 25С.
Характеристики
1. Внешний вид Твердые желатиновые кап-
сулы, содержащие гранулы
от не совсем белого до бо-
лее или менее бежевого
цвета без посторонних
частиц.
2. Средняя масса Примерно 235 мг  10%
3. Содержание 18,0-22,0 мг/желатиновую
омепразола капсулу (90-110%)
4. Сопротивление
воздействию кис-
лой среды 85%
5. Степень высво-
бождения при
рН=6,8 75%
6. Продукты раз-
ложения Общее содержание 2,0%,
содержание индивиду-
ального продукта 0,5%.
Несомненно, квалифицированный в этой области специалист сможет воплотить изоб-ретение в виде микрогранул, изменяя, в частности, аппаратурное оформление стадии по-крытия, например, применяя псевдоожиженный слой вместо турбин с плоским днищем, описанных выше, или с помощью метакриловых полимеров, используемых в качестве ма-териалов, защищающих от воздействия желудочного сока (например, эудрагит Eudragit  L 100-55 или L 30 D компания Rohm & Hass), или используя другие полимеры, оказывающие сопротивление воздействию желудочного сока, не отступая от контекста и сферы действия настоящего изобретения.
С другой стороны, изобретение не предназначено для получения микрогранул с помо-щью обычных приемов экструзии, уже описанных в предыдущих публикациях; эти прие-мы требуют применения омепразола в растворе, в массе, содержащей растворители и воду, которых избегают в данном способе, с целью преодоления последствий нестабильности омепразола в таких условиях.

ЕР, патент №0247983, кл. А 61 К 31/44, 1987 г.