СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-2-(4-ФТОР-ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-ЭТИЛ-N-МЕТИЛ-N-ПРОПИНИЛАМИНА В ВИДЕ РАЦЕМАТА, ИЛИ ЕГО L-ИЗОМЕРА, ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение касается аминов, в частности способа получения N-2-(4-фторфенил)-1-метил-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей, обла-дающих антидепрессивным действием и ингибирующих поглощение биогенных аминов, что может быть использовано в медицине. Цель-создание новых более активных соедине-ний указанного класса. Синтез ведут реакцией фенилизопропильного производного общей формулы

X-CH(CH3)-CH2-C=CH-CH=CY-CH=CH,

где Х-галоид, тозилат; Y-фтор, NO2,с амином общей формулы HNR1R2, где R1- -CH2-CCH, водород; R2-фтор, метил. В случае, если R1-H, полученный продукт обрабатывают НСС-СН2Вr, в случае, если Y-NO2, продукт восстанавливают и затем полученное аминопроиз-водное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазо-нийфторбората хлоридом меди. Целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его соли. Новые соединения являются селективными ингибиторами МАО-В-типа (фермент моноаминоксидаза), ингибируют поглощение катехоламинов и косвенно действующих мо-ноаминов (например, тирамина) и защищают нейроны от эндогенно (6-ОНDA)-экзогенно (МРТР) селективно действующих токсинов при токсичности ЛД50 = 60-64 мг/кг. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения нового соединения N-2-(4-фторфенил)-1-метил-этил-N-метил-N-пропиниламина (ПФФ) и его солей, которые получают в форме ра-цемата или оптически-активного изомера, обладают антидепрессивным действием, являясь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов, и в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - выявление в ряду N-фенилизопропилалкиламинов новых соедине-ний, обладающих более высокой антидепрессантной активностью в сочетании с избира-тельным ингибирующим МАО - В эффект действием,
Пример 1. В запаянной трубке в течение 5 ч нагревают 1,72 г 1-(4- фторфенил)-2-хлорпропана и 1,4 г N - метил-пропаргиламина. Реакционную смесь растворяют в 30%-ном водном этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, и выпаривают, Из остат¬ка по-лучают 0,35 г хлоргидрата (±)- N-метил- N- ( 2-пропинил)- [2- (4-фторфенил)-1 -метил]-этиламина. Т. пл. 130-132°С·
Пример 2. 8,6 г (0,05 моль) 1-(4-)-2-хлорпропана и 25 мл 25%-ного метиламина приводят во взаимодействие в гермитичной трубке в течение 5 ч при 70-80. Смесь охлаждают, под-шелачивают и экстрагируют бензолом. Соединенную органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перегоняют в вакууме.
4,6 полученного таким образом (±)- N-метил- N- [2- (4-фторфенил)-1 -метил]-этиламина (т. кип. 87-90°С, 10 мм рт.ст., nD20=1,4920) растворяют в 48 мл ацетона, куда добровольно 25,28 г (0,19 моль) карбоната калия, затем добавляют по каплям при перемешивании 4,0 г (0,034 моль) дистилированного пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 55°С, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют в вакууме.
Таким образом получают 3,15-(±)-N-метил- N-пропинил- [2- (4-фторфенил)-1 -метил]-этиламина. Т. кип. 120-122°С, 10 мм рт.ст., nD20=1,5050).
Пример 3. 8,34 г (0,03 моль) 1 -(4-фторфенил )-2-пропил-n-толуол- сульфоната и 8,26 г N-пропаргиламина приводят во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 110°С. Смесь растворяют в бензоле, затем экстрагируют водным раствором соляной кисло-ты. Водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, сушат, фильтруют и выпаривают .Оста¬ток перегоняют в вакууме.
2,65 г полученного таким образом (±)-N-пропинил-[2- (4-фторфенил)-1 -метил]-этиламина. (т. кип. 117-126°С, 3 мм рт.ст., nD20=1,5072) растворяют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 10%-ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют .Фильтрат подщелачивают и экстрагируют толуолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют этанольным раствором соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 2,1 г хлористо-водородного (±)-N-метил-N-пропинил-[2-(4-фторфенил) - 1 -метил]-этипамина, т.пл, 131-133°С.
Пример 4. 16,72 г (0,1 моль) -(±)-N-метил- [2- (4-фторфенил)-1 -метил]-этиламина, по-лученного по способу, описанному в примере 2, приводят во взаимодействие с 7,5 г (0,05 моль) D-винной кислоты, растворяют в 1,4 мл воды, и 5 г (0,05 моль) 37%-ной соляной кис-лоты в течение 5 ч при 0-5°С. Выделившуюся соль отфильтровывают и промывают водой.
10 г (0,028 моль) из 13,9 г полученного таким образом дигидрата (±)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этиламингемитартрата (т.пл.88-91°С) растворяют в воде, подше- лачи-вают и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой высушивают, фильтруют и выпа-ривают. Остаток ра¬ствотворяют с 60 мл ацетона, затем добавляют 22,5 г (0,16 моль) карбона-та калия, после чего приливают по каплям при перемешивании 60%-ный толуоловый рас-твор 5,96 г пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают, Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 10%-ным раство-ром соляной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют до рН 3 31%-ным этанольным раствором соляной кисло¬ты. Продукт отфильтровывают .промывают ацетоном и сушат.
Таким образом получают 2,0 г хлористоводородного (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина. Т.пл, 168-170°С, D20 = 10,89° (вода, с = 2,5).
Пример 5. 16,77 г (0.05моль) 1 -4-нитрофенил-2-пропил-п-толуолсульфоната приводят во взаимодействие с 7 г (0,1 моль) N-метилпропи в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-80°C. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 30%-ном этанольном раство-ресоляной кислоты и выпаривают. Остаток многократно кристаллизуют из этанола.
5 г (0,018 моль) из 6,7 г полученного таким образом хлостиводородного N-метил-N-npoпинил- [2-(4-п-аминофенил)- 1 -метил]- этиламина (т.пл. 164-167°С) растворяют в смеси 10 мл воды и 3 мл концентрированной соляной кислоты, после чего добавляют 4,7 г цинко-вой пыли. Реакциционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 75°С. Затем раствор под-щелачивают и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают и фильтруют, затем выпаривают. Таким образомполучают 5 г неочищенного (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-аминофенил)- 1 -метил]- этиламина, который диазотируют в среде фторборной кислоты. Полученный таким образом диазонийфторборат разлагают хлоридом меди (I) при 80°C. По-лучают (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина. Смесь подщела-чивают и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают и фильтруют и выпари-вают. Остаток дистиллируют в вакууме.
Таким образом получают 1,7 г (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина. Т.кип. 120-122°С, 12 мм рт.ст., nD20 = 1,5054.
Пример 6. 8,28 г (0,0495 моля) (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина растворяют в 45 мл толуола. Кполученному раствору добавляют 0,078 г бензи-лтриэтиламмонийхлорида и параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 моля) бромистого про-паргила и при перемешивании в течение 5 мин прикапывают раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроксида натрия в 7,5 мл воды. Температура реакционной смеси повышается от 23 до 26°C. Реакционную смесь перемешивают при 26-28°C в течение 20 ч, после чего происходит разделение фаз, и толуольный слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перегоняют при 80-82°C, 0,1 мм ртутного столба. В результате получают 5,05 г (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина, nD20 = 1,5050.
Гидрохлоридэтого вещества имеет т.пл. 132-133°C (из этанола и эфира).
Вычислено, %: С 65,59; Н 7,09; N 5,79; Cl 14,66; F 7,85.
C13H17NClF
Найдено, %: С 65,00; Н 6,97; N 5,95; Cl 14,90; F 8,01.

Пример 7. 3,38 г (0,022моль) (±)-N-метил-[2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина рас-творяют в в 35 мл ацетона, после чего добавляют 19 г (0,14 моль) карбоната калия и при персмешивании, в течение 10 мин, прикапывают 2,95 г (0,025 моль) перегнанного броми-стого пропаргила.Температуру смеси повышают от 22 до 25°С, Реакционную смесь в тече-ние 3,5 ч нагревают при 55°С и перемешивании. Затем реакционную смесь вьдерживают в течение ночи, фильтруют, трижды промывают 25 мл порциями ацетона и ацетоновый филь-рат выпаривают. Остаток перегоняют при давлении 2 мм рт. ст. В результате получают 2,28 г (±)-N-метил-N-пpoпинил- [2-(4-фторфенил)- 1 -метил]- этиламина. выход 51,7%. Т.кип. 120-122°С, 12 мм рт. ст., n D20=1,505.
Синтезированное при осуществлении предлагаемого способа соединение было испы-тано на фармакологическую активность.
Использованы следующие обозначения: 1А-хлоргидрат (±)-N-метил-N-[(2-пpoпинил)- 2-(4-фторфенил)- 1 -метил]-этиламина ( ПФФ); 1 В-хлоргидрат (-) -N-метил-N-[( 2-пропинил) -2-( 4- фторфенил) - 1 -метил] -этиламина; pCIP= хлоргидрат (±)-N-метил-N-[(2-пропинил)-2-(4-хлорфенил)-1-метил]-этиламина; рВгР=хлоргидрат (±)-N-метил-N-[2-пpoпинил)- [2-(4-бромфенил)- 1 -метил]- этиламина.
1. Моноаминоксидазы (МАО) ингибиторная активность.
1.1. Ин витро испытания.
1.1.1. Измерение в гомогенизате головного мозга и печени крыс, осво¬божденном от клеточного ядра.Субстраты: МАО-В: 14C-PЕA-: 0,2 мм, спец.активность 0,5 Ci/мл. MAO-A:
14С-5НТ-:5,0 мМ, спец. активность 0,25 Ci/мл.
Результаты приведены в табл.1.
1.1.2. Измеренные на митохондрии головного мозга крысы.
Метод: из головного мозга крыс-самцов вида CFy весом 200-250 г митохондрии были получены следующим образом.
После обезглавливания гомогенизат ткани был получен в 0,25 М сахарозе. Он был цен-трифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М сахарозу,
Субстраты: МАО -А: 6х10-4М 5НТ, МАО-В: 2х10-5 М PEA, Результаты: ID50, величины (М) соединения 1A: MAO-A: 5 x 10-5, MAO-B: 3 x 10-8.
1.2. Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, осво-божденном от клеточного ядра. Метод: крысы были обработаны подкожно различными до-зами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы были извлечены и МАО-активность была определена так, как это раскрыто в 1.1.1.
Результаты приведены в табл.2.
После обработки, которая длилась в течение 21 дня (каждодневная доза 0,25 мг/кг, подкож-но, соединение 1А) МАО-В ингибирование составляло 92 - 94%, выраженное в процентах от контроля, а МАО-А ингибирование составляло 0%.
2. Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов.
Для опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг. Кролики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно было изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса, ммоль/л: NaCl 111; KCI 4,7; СаСl2 2,52; MgSO4 1,64; NaHCO3 25; KH2PO4 1,2; глюкоза 11. Кровеносный сосуд был очищен от соединительной ткани и спи¬раль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда был помещен в баню с органом, содержащую раствор Кребса, через которую пропускали газовую смесь, состоящую из 95% O2+ 5% CO2 и кото-рую термостатировали при 37°С, Механическая активность была зарегистрирована на по-луизометрическом компенсографе, используя 1 г заранее установленного груза.
Поглощение тирамина было ингибировано на вышеуказанном препарате соединением 1 В в зависимости от дозы ID50 4,5x10-5 М.
соединением 1В в зависимости от дозы IDgo *.5х10-*М,
Результаты приведены в табл.3.
3.Ингибирояание поглощения биогенных аминов.
4. Активности, стимулирующие активность внешнего фенэтиламина (PEA) (ин виво МАО-В).
4.1. Активность, стимулирующая мигательную мембрану анестезированных кошек,
Мигательная мембрана сжимается при введении внутривенно дозы, зависимой от PEA. Кривые активности сжатия от PEA являются дозами, которые зависимо сдвигаются влево при внутривенном введении соединения 1А при дозе 0,1 или 0,25 мг/кг.
4.2. Повышение дозы PEA, индуцирующего стереотипное поведение.
Результаты приведены в табл.4.
Активность, вызываемая PEA при дозе 50 мг/кг, усиливается соединением 1А при дозах 0,5-0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.
5. Испытания центральной нервной системы.
5.1. Испытание модифицированного вздрагивания.
Соединение 1А не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг (метод: Кнолл, 1963).
5.2. Метаболическая норма.
Соединения 1А при дозе 5 кг/кг не повышает метаболизма (обмена ве¬ществ) у крыс.
5.3. Испытание активности на потребление пищи,
Испытания были проведены после 96 ч голодания крыс (n = 10-13).
Когда соединение 1А вводилось подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом одно-часовое потребление пищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.
5.4. Действие на каталепсию.
Кататония, индуцируемая тетрабен адином при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимо-сти от дозы обоих соединений 1А и 1B. LD50-1A 2,6 мг/кг, LDgo-1B 2,9 мг/кг.
6. Испытания сексуальной активности крыс-самцов.
На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно продолжающе-еся стимулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эокуляцнй за 24 ч и 2-3 и 4 недели соответственно после введения соединения 1А относительно контроля.
7. Токсичность.
Испытания были проведены на самцах крыс-альбиносов вида CFy весом 100-120 г. Со-единения были введены внутривенно и животные находились под наблюдением в течение 48 ч.
В результате для испытуемого вещества 1А токсичность LD50 была 60 мг/кг, для 1В - 64 мг/кг, для pCIP - 35 мг/кг.
Проведенные испытания ин витро на гомогенатах крысиного мозга и печени и ми-тохондриях крысиного мозга показали, что предлагаемые соединения являются более ак-тивными и селек¬тивными ингибиторами МАО-типа. В чем pCIP и рВгР. Испытания ин ви-во на крысах показали, что 1А (ПФФ) является селективным МАО-В ингибитором и более активным, чем рВгР.
При этом 1А не ингибирует поглощение тирамина в терминале норадренергического нерва в полоске легочной артерии кролика.
Биологическая активность предлагаемых соединений обусловлена тремя различными биологическими действиями: селективное ингибирование. МАО-В-типа (фермент моно-аминоксидаза); ингибирование поглощения катехоламинов и косвенно действующих моно-аминов, например тирамина; защита нейрoна от эндогенно (6-OHDA) и экзогено (МРТР) селективно действующих токсинов.
Сочетание этих биологических действий имеет исключительно важное значение для получения для получения селективного и сильнодействующего МАО-В ингибиторабез “сырного эффекта”.
Благодаря высокому спецефическому спектру фармакологической активности предла-гаемые соединения могут быть использованы в качестве антидепрассанта путем притиво-действия связанному с возрастом ослабления функции чернополосатого допоминэргическо-го нейрона, улучшить “качество жизни” старых людей.

Патент Швейцарии № 524568, кл. С 07 С 87/28, опублик.1972;