ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОКАШЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных оксадиазо-лилалкилпурина общей ф-лы:
N(CH3)-C(O)-NH-C(O)-C=C-N=CH-N-A-C=N-O-CR=N,где A=-CH2-, R1=C2H5;

CH2Cl,H ;C6H5CH2,CH3-(CH2)3;CH3(CH2)4, (CH3)2-CH; CH2-N•HCl;-CH2-N O•HCl
CH2-C=CH-C(OCH3)=C(OCH3)-CH=CH; (CH2)3-C(O)-OH; C6H5; C6H4-2-OH или
C6H4-2-C(O)-OH или,когда А=(СН2)n,то при а) n = 1 или 2, R1=(C2H5)2N-
CH2•HCl; б) n = 2 или 4 R1 = N-(CH2)2•HCl; в) n = 3 или 4
R1=(C2H5)2N-(CH2)2•HCl; г) n = 1-4 R1 = CH3, проявляющих противокашлевую актив-ность, что может быть использовано в медицине. Цель-создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез, например, 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пурин-2,6-диона ведут ацилированием 2-[3-метилксантин-7-ил] ацетамидооксима хлорацетилхлоридом в присутствии Na2CO3 в сре-де безводного ацетона. Новые соединения при токсичности ЛД50 = 250-700 мг/кг имеют более высокую противокашлевую активность при меньшей дозе, чем известные соедине-ния, и они не оказывают блокирующего дыхание действия и значительно улучшают ды-хание. 3 табл.

Изобретение относится к новым производным оксадиазолилакилпурина формулы I:


где, А - СН2-;
R1 - CH2CH3; -CH2Cl; H -; PhCH2-; CH3(CH2)3-; CH3(CH2¬)4; (CH3)2CH-,

когда А = (СН2)n, где n = 1, 2,
R1 = (C2H5NCH2)  HCl; или когда А = (СН2)n, где n = 2, 4


или когда А = (СН2)n, где n = 3, 4
R1 = (C2H5)2N(CH2)2  HCl ;
или когда А = (CH2)n, где n = 1-4
R1 = CH3,
проявляющие противокашлевую активность и которые могут найти применение в медицине при заболевании органов дыхания.
Цель изобретения - изыскание в ряду производных оксадиазолилалкилпурина но-вых соединений, проявляющих более высокую противокашлевую активность.
Пример 1.
а. 35,0 г (0,25 моль) 3-метилксантина растворяют в 81,4 мл (0,25 моль) 10%-ного рас-твора гидроокиси натрия, кристаллизация происходит в течение нескольких минут. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы воды удаляют азетропной перегонкой с толуолом. Остаток суспендируют в 350 мл диметилформамида, после чего при 1000С при перемешивании добавляют по каплям раствор 19,0 г (0,25 моль) хлорацетонитрила и 80 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 1000С, фильтруют в горячем состоянии, осадок (хлористый натрий) промывают горячим диметилформами-дом и соединенные растворы сгущают досуха при поиниженном давлении. Остаток рас-тирают с 100 мл ацетона, кристаллы фильтруют и основательно промывают ацетоном. Полученный таким путем 7-цианометил-3-метилксантин можно непосредственно перера-батывать дальше, т. пл. 285-2870С.
b. К раствору 3,2 г гидроксиламингидрохлорида и 36 мл воды добавляют частями 2,5 г карбоната натрия. К полученному таким путем раствору добавляют 10,0 г 7-цианометил-3-метилксантина и 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 800С и затем охлаждают. Осажденный 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством холодной воды. Выход 11,0 г (86%); т. пл. выше 3200С.
1Н-ЯМР (DMSO-d6):3,35 (s, 3H, 3-Me); 4,85 (s, 2H, NCH2-); 8,08 (s, 1H, 8-H); 9,79 (s, 1H, N-ОН); 11,21 (bs, 1H, 1-NH).
c. Смесь, образованную из 6,76 г натрия и 290 мл безводного этанола, раствора эти-лата натрия, 35,0 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима и 43,0 мл этилацетата нагре-вают до кипения при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют в го-рячем состоянии и фильтрат сгущают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл воды. рН раствора устанавливают до 7 при помощи 10%-ной соляной ксилоты. Осажденный продукт фильтруют и дважды кристаллизуют из воды. Получают 18,0 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-метил-1, 2, 4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2, 6 -диона, т.пл. 262-2640С.
1Н-ЯМР (DMSO-d6):2,57 (s, 3H, 5-Me); 3,37 (s, 3H, 3-Ме); 5,66 (s, 2H, -СH2); 8,18 (s, 1H, 6-Н); 11,19 (bs, 1H, 1-NH).
Пример 2. Смесь 3,76 г (20 ммоль) 3-метилксантиннатрия, 100 мл диметилформа-мида и 2,60 г (19,6 ммоль) 3-хлорметил-5-метил-1,2,4-оксадиазола перемешивают при 1000С 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и к фильтрату добвляют 5 мл метанола. Получают 3,65 г 3,7-диметил-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона, выход 69%, т.пл. 262-2640С.
Пример 3.
а. Раствор 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима и 45,0 мл уксусного ан-гидрида перемешивают при 1400С в течение 10 мин. Охлажденный раствор разбавляют водой до 10-кратного объема и перемешивают в течение 30 мин. Осажденный 0-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством метанола. Получают 3,60 г продукта с т.пл. выше 2200С (разл.).
1Н-ЯМР (DM SO-d6):2,01 (s, 3H, ОАс): 3,34 (s, 3H, 3-Ме); 4,97 (s, 2H, NСH2-); 6,70 (bs, 2H, NН); 8,07 (s, 1H, 6-H); 11,24 (bs, 1H, 1-NH).
b. 2,0 г 0-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима перемешивают в смеси 160 мл буферного раствора Бриттона-Робинсона (рН 7) и 200 мл диметилформамида при 950С в течение 6 ч. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении. После кри-сталлизации остатка из воды получают 1,22 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона, т.пл. 262-2640С.
Пример 4. Раствор 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 40 мл без-водного ацетона ацилируют в присутствии 0,86 г бикарбоната натрия при помощи рас-твора 1,13 г хлорацетилхлорида и 5,0 мл ацетона. Получают 2,1 г 0-хлроацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима. Продукт сушат до постоянной массы при 1050С и при давлении 133 Па в течение 40 мин. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1,6 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона.
Пример 5. а.Смесь 1,5 г 3-[(метилксантин-7-ил)метил]-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазола, 10 мл диэтиламина и 10 мл толуола нагревают на водяной бане в течение 8 ч при перемешивании в снабженной магнитной мешалкой закрытой колбе. Реакционную смесь сгущают, остаток промывают водой, растворяют в 5 мл горячего этанола и освет-ляют при помощи активного угля. Гидрохлорид образуют при помощи этанолового хло-ритого водорода и кристаллизуют из воды. Получают 1,4 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида.
b. 1,41 г 0-хлоацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)ацетамидоксима смешивают по каплям с 15 мл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтиламина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгущают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристаллизуют из воды. Получают 1,2 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил-)-метил]-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида.
с. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 20 мл пиридина перемешивают с 3,0 г диэтиламиноацетилхлорида при температуре, не превышающей 200С. Реакцион-ную смесь нагревают на водяной бане 2 ч и сгущают. Остаток промывают водой. Гидро-хлорид образуют с этаноловым хлористым водородом и кристаллизуют из воды. Получа-ют 2,1 г 3-[(3-метилксантин-7-ил)-метил]-5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазолгидрохлорида.
d. Смесь 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамилоксима, 200 мл толуола, 1,36 г эти-лата натрия и 3,46 г простого этилового эфира -диэтиламинопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 12 ч при перемешивании в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, устанавливают рН до 7, осадок промывают водой и сушат. Гидрохлорид образуют в этаноле. Получают 2,0 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида.
Пример 6. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 25 мл этанола нагре-вают до кипения в течение 20 ч при перемешивании с раствором 0,45 г натрия в 25 мл этанола и с 3,12 г сложного этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты. Реакци-онную смесь сгущают. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 2,51 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-циклогексил-1,2,4-оксатиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона с т.пл. 245-2480С.
Пример 7. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима обрабатывают как в примере 6 с 3,28 г сложного эфира фенилуксусной кислоты и этилата натрия в этаноле, получают 2,7 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона.
Пример 8. 2,52 г амидоксима 3-(3-метилксантин-7-ил)-пропионовой кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 5 ч с раствором 0,46 г натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают 20 мл воды и устанавливают рН до 7. Осадок кристаллизуют из воды. Получают 1,7 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-)-ил-этан-1-ил]-1Н-пурин-2,6-диона с т.пл. 258-2600С.
Пример 9.Смесь 2,52 г амидоксима 3-(3-метилксантин-7-ил)-пропионовой кисло-ты, 25 мл толуола, 1,12 г распыленной гидроокиси калия и 3,70 г сложного этилового эфира -пиперидинопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 10 ч при пе-ремешивании в снабженной водоотделителем колбе. Реакционную смесь сгущают. Оста-ток обрабатывают водой, устанавливают рН до 7, осажденный осадок промывают водой, образуют гидрохлорид в этаноле. Получают 2,6 г 3,7-дигидро-3-метил-7-{2-[5-(2-пиперидино-этан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-этан-1-ил}-1Н-пурин-2,6-дионгидрохлорида.
Пример 10. Раствор 2,66 г амидоксима 4-(3-метилксантин-7-ил)-масляной кисло-ты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 6 ч с раствором 0,46 г натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 3 способом. По-лучают 1,8 г 3,7-дигидро-3-метил-7-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-1-ил]-1Н-пурин-2,6-диона.
Примеры 11-31. Сведены в табл.1 и получены аналогично описанным примерам.
Определяют успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскива-нием 15%-ной лимонной кислоты морским свинкам кашель, через 1 ч после перорального назначения тестсоединения, и полученные величины ID50 (мг/кг) указаны в табл. 2.
Из данных табл. 2 видно, что при оральном назначении тест-соединение 1 по абсо-лютной интенсивности успокаивающего кашель действие значительно превосходит при-мененные в качестве эталонного соединения тест-соединения 2-4 и 6. Производное ксан-тиниламидоксима соединение 5 практически не имеет никаких успокаивающих кашель свойств.
Успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскиванием 15%-ной лимонной кислоты морским свинкам кашель, при пероральном назначении 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-диона (I) сле-дующее:
Период предшествующего лечения, ч ID50, мг/кг
0,5 7,5
1,0 8,5
2,0 14,4
4,0 13,8
8,0 32,6
Измеренная на крысах острая токсичность (внутрибрюшинное назначение) тест-соединений следующая:
Тест-соединение Токсичность на крысах LD, мг/кг
1 700,0
Аналог 1 529,7
Аналог 2 72,4
Соединение 1-(3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дион обладает не только при оральном применении, но и при внутривенозном очень сильной активностью, подавляющей кашель. Оно уменьшает в зависимости от дозы (0,5-8,0 мг/кг i.v) кашель, вызываемый механическим стимулированием Trachea Bifureatio у наркотизированных нембуталом кроликов.
Через 2 мин после внутривенного введения ЕД50 составляет 2,24 (1,85-2,72) мг/кг.
Терапевтический индекс соединения 1 в этом опыте в десять раз благоприятнее те-рапевтического индекса контрольных соединений.
Успокаивающее кашель действие соединений формулы I определяют на морских свинках при пероральном назначении. Скрипинговые испытания проводят внутримы-шечно на мышах. Кашель вызывают ингаляцией спрея с содержанием 15%-ной лимонной кислоты. Величину ID50 (ингибиторная доза 50) определяют по дозе, которая может про-длить преиод времени до первого приступа кашля в три раза на 50% тестируемых живот-ных. Каждую дозу испытывают на 10 животных. Основной период времени измеряют 24 ч перед экспериментами.
Сравнение проводят с кодеин-гидрохлоридом и 3,7-дигидро-13-диметил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дионом, содержащим пуриновую структуру и кольцо оксадиазола. Токсичность определяют также на мышах при внутри-брюшинном введении.
Результаты испытаний даны в табл.3.
Таким образом, производные оксадиазолилалкилпурина проявляют более высокую проитвокашлевую активность в меньшей дозе, чем известные и обладают при этом более низкой токсичностью. Соединение не оказывают никакого блокирующего дыхание дей-ствия, а значительно улучшают дыхание.

Формула изобретения

Производные оксадиазолилалкилпурина общей формулы

где, А - СН2-;
R1 - CH2CH3; -CH2Cl; H -; PhCH2-; CH3(CH2)3-; CH3(CH2¬)4; (CH3)2CH-,



когда А = (СН2)n, где n = 1, 2,
R1 = (C2H5NCH2)  HCl; или когда А = (СН2)n, где n = 2, 4



или когда А = (СН2)n, где n = 3, 4
R1 = (C2H5)2N(CH2)2  HCl ;
или когда А = (CH2)n, где n = 1-4
R1 = CH3,
проявляющие противокашлевую активность.

Таблица 1
Пример А R1 Метод по примеру
1 2 3 4
11 -СН2- СН3СН2- 1с
12 -СН2- СН3СН2СН2- 1с
13 -СН2- СН3(СН2)3- 1с
14 -СН2- СН3(СН2)4- 2
15 -СН2- (СН3)2СН- 1с
16 -СН2- НОСН2СН2- 1с
17 -СН2 5
18 -СН2- 5
19 -СН2- 1с
20 -СН2- -(СН2)3СООН 1с
21 -СН2- 1с
22 -СН2- 1с
23 -СН2- 3b
24 -СН2-СН2 (С2Н5)2NCH2- 5
25 -СН2-СН2- 5
26 -СН2-СН2 (C2H5)2N(CH2)2- 5
27 -(СН2)3 (C2H5)2N(OH2)2- 5
28 -(СН2)3 5
29 -(СН2)- СН3 2
30 -(СН2)4¬- (C2H5)2N(CH2)2 5
31 -(СН2)4- 5

Таблица 2

Тест-соединение Тест-соединение химическая номенклатура Успокаивающее ка-шель действие на морских свинках, определенное через 1 ч после перорального назначения, ID50, мг/кг
1 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дион обладает 8,5
2
(аналог) 3,7-дигидро-1,3-метил-7-/(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-метил//-1Н-пурин-2,6-дион обладает 111,2
3
(аналог) 3-(2,2-дифенилэтан-1-ил)-5-(2-пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол  HCl (преноксадиазин  HCl) 60,5
4
(эталон) Кодеин  HCl 65,7
5 2-(3-метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксим При дозе 50 мг/кг при пероральном назначе-нии неэффективности
6
(эталон) Декстрометорфан 29,0

Таблица 3
Пример А R1 Т.пл., 0С Успокаи-вание кашля у мышей, ID50 , мг/кг Токсичность на мышах при внутри-брюшинном введении LD50, мг/кг
1 2 3 4 5 6
3 СН2 СН3 262-264 12,9 700,0
4 СН2 СН2Cl 240-241 29,3 250,0
5 СН2 (C2H5)2NCH2  HCl 220 (b) 13,1 457,2
6 СН2 245-248 20,3 480,0
7 СН2 PhCH2 188-190 31,2 583,1
8 (CH2)2 СН3 259-260 18,5 687,0
9 (СН2)2 254 (b) 18,4 461,0
10 (СН2)3 СН3 250-251 26,5 680,5
11 СН2 СН3 СН2 248-250 17,7 654,0
12 СН2 СН3(СН2)2 238 13,8 624,0
13 СН2 СН3(СН2)3 232-234 15,4 617,0
14 СН2 СН3(СН2)4 230-232 19,0 589,0
15 СН2 (СН3)2СН- 235 24,0 555,0
16 СН2 HO(СН2)2 241-243 31,2 693,0
17 СН2 220 (b) 21,7 448,0
18 СН2 225 (b) 23,5 460
19 СН2 190 71,2 514,0
20 СН2 (СН2)3COOH 200 (b) 31,0 467,0
21 СН2 235-237 49,5 250,0
22 СН2 250 34,1 307,0
23 СН2 254 (b) 29,5 300,0
24 (СН2)2 (C2H5)2NCH2  HCl 222 (b) 19,0 601,0
25 (СН2)2 (C2H5)2N(CH2)2  HCl 228 (b) 13,1 624,0
26 (СН2)3 (C2H5)2N(CH2)2  HCl 234 (b) 15,7 640,0
27 (СН2)2 232 (b) 19,3 514,0
28 (СН2)4 CH3 251-253 25,7 670,0
29 (СН2)4 (C2H5)2N(CH2)2  HCl 217 (b) 18,4 571,0
30 (СН2)4 210 (b) 22,2 540,0
Аналог 1 71,7 72,4
Аналог 2 71,7 529,7

1.Arzneimittel-Forschung,617-621 (1966).
2. J. Chem.Res (M),1979, 801.
3. Авторское свидетельство СССР № 1344756,кл. С 07 D 473/08, 1983.