ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ

Изобретение может быть использовано для лечения больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями независимо от происхождения и локализации и иммунодефи-цитами различного происхождения. Существо предложения заключается в использовании для лечения противоопухолевых и иммуномодулирующих средств, содержащих в своем составе в качестве активного начала сулему, а также полусухое, полусладкое натуральное ви-ноградное вино или молочную сыворотку с 3-4%-ным содержанием сахара или мед. Лекарственные средства согласно изобретению используют в определенных количествах для ле-чения онкологических больных внутрь и в виде примочек, компрессов, спринцеваний по отдельности или в различных комбинациях. При этом дополнительно применяют наружно и внутрь бефунгин. При предшествующем контакте пациента с тяжелыми металлами лечение начинают с приема бефунгина внутрь. Кроме того, лекарственные средства применяют для лечения кожных заболеваний и трофических язв, как внутрь так и наружно. 2 с.п. ф-лы, 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями, а также для предотвращения кон-фликта несовместимости при трансплантациях, для обезболивания и как ранозаживляющее.
Известны различные противоопухолевые средства, которые представлены соединения-ми различной химической структуры. Такие соединения могут быть получены как химиче-ским путем, так и путем выделения биологически активных веществ из сырья растительного и животного происхождения. В настоящее время также обнаружено множество природных соединений, оказывающих сильное противоопухолевое действие в опытах на животных. Однако подавляющее большинство этих препаратов оказалось высокотоксичными и поэто-му они не нашли применения в клинике.
Широкое распространение в качестве средств, проявляющих противоопухолевое дей-ствие, получили некоторые антибиотики, в частности, полусинтетические производные с использованием ядер молекул известных противоопухолевых антибиотиков [1].
Известно лекарственное средство циклофосфан, обладающее широким противоопухоле-вым спектром. В качестве активного начала средство содержит N-бис-(-хлорэтил)-N-0-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты. Применяют препарат внутрь при мел-коклеточном раке легкого, раке яичников, молочной железы, лимфосаркоме, множественной миеломе и т.д.
Применяют циклофосфан внутрь, в/в или в/м, часто в комбинации с другими препара-тами для уменьшения побочных явлений, при этом используют разные схемы лечения [2].
Известно средство “Тималин”, проявляющее иммуномодулирующее действие.
Применяют препарат в 1-2 мл изотонического раствора в/м в качестве иммуностимуля-тора и биостимулятора при заболеваниях, сопровождающихся понижением клеточного им-мунитета, в т.ч. при острых хронических гнойных процессах и воспалительных заболева-ний, при ожоговой болезни, при угнетении иммунитета и кроветворной функции после лу-чевой или химиотерапии у онкологических больных [3].
Известно противоопухолевое средство - колхаминовая мазь, 0,5% для наружного приме-нения, содержащее активные компоненты, а также фармакологически приемлемые вспомо-гательные вещества - эмульгатор, спирт, воду [4].
Лечение проводят, нанося на поверхность опухоли и окружающие ткани мазь, закрыва-ют сверху марлевой салфеткой и заклеивают лейкопластырем.
Известно, что для лечения различных дерматологических заболеваний и опухолей ис-пользуют левамизол, назначаемый внутрь в таблетках [5].
Также для лечения дерматологических заболеваний применяют препараты в виде, например, мазей для наружного использования [6].
Известно использование препарата “Солкосерил” для лечения трофических язв и ган-грен.
Применяют препарат в/м или в/в, а также местно в виде мази или желе. Обычно прово-дят комплексное лечение [7].
Задачей изобретения является создание новых высокоэффективных и малотоксичных противоопухолевых средств и способов лечения с их использованием.
Поставленная задача решается с помощью композиции на основе дихлорида ртути на полусухом натуральном виноградном вине или на молочной сыворотке с 3-4%-ным содер-жанием сахара, применяемой внутрь или наружно в качестве противоопухолевого и имму-номодулирующего средства.
Кроме того, для лечения тех заболеваний, при которых назначают внутрь раствор суле-мы, применяют по показаниям наружно в виде аппликаций препарат, также содержащий в своем составе в качестве активного компонента сулему, но в большей концентрации.
В качестве полусухого полусладкого натурального виноградного вина можно использо-вать одно из следующих марок вин “Муцвани”, “Жемчужина степи”, “Совиньон” и др. В технологию изготовления этих вин входит процесс нагревания до 60С, необходимый для прекращения сбраживания части сахаров. При указанной температуре происходит обрати-мая коагуляция растительных белков, в небольшом количестве входящих в состав вина, в результате чего освобождаются сульфгидрильные группы белков - SH, которые обратимо блокируются ионами ртути Hg2+, вследствие этого устраняется токсичность раствора.
В состав молочной сыворотки также входят обратимо коагулированные белки с высво-бодившимися сульфгидрильными группами - SH, которые обратимо блокируются ионами ртути Hg2+, вследствие чего токсичность раствора снижается до нуля.
Для внутреннего применения в качестве противоопухолевого и иммуномодулирующего средства предлагается применять состав на основе сулемы, содержащий также свиной жир, мед натуральный и спирт 96%, взятые в определенных количественных соотношениях.
Действующим началом предлагаемых трех композиций является сулема HgC2, а также сахара, входящие в состав виноградных вин, молочной сыворотки и меда в определенных концентрациях.
Обратимым блокированием сульфгидрильных групп рецепторов факторов роста, рецеп-торов стероидных гормонов и адренергических рецепторов ионами ртути Hg2+ приостанав-ливается рост опухоли.
Дублирующая противоопухолевая защита - разрыв дисульфидных связей факторов ро-ста, иммуноглобулинов и рецепторов лимфоцитов в присутствии ионов ртути.
В основе механизма действия препаратов лежит блокада биологически активных групп белковой молекулы сульфгидрильных и низкомолекулярных соединений с образованием обратимых комплексов, характеризующихся никлеофильными лигандами. Установлено включение ионов ртути в молекулу транспортной РНК, играющей центральную роль в био-синтезе белков. Изменением под влиянием ионов ртути подвергаются мембраны эндоплаз-матического ретикулуму, уплотняются мембраны, снижается их проницаемость за счет связи с тиолигандами в белковой составляющей.
В начальные сроки воздействия малых концентраций ионов ртути Hg2+ имеет место значительный выброс гормонов надпочечников и активирование их синтеза. Отмечены фа-зовые изменения в содержании катехоламинов в надпочечниках. Наблюдается возрастание моноаминооксифазной активности митохондриальной фракции печени.
Биохимические сдвиги заключаются в нарушении окислительного фосфоридирования в митохондриях тканей почек, переаминирования и равновесия между активностью катализа-торов ресинтеза и распада гликогена. Кроме того, отмечены гипокоагуляционные сдвиги, снижение уровня фибриногена и степени тромботеста.
Принятый внутрь раствор суммы в течение шести часов на 93% выводится из организ-ма.
Изобретение представляется тремя композициями, применяемыми как индивидуально, так и в комплексном лечении в зависимости от показаний.
Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство для внутривенного применения под условным названием “витурид” содержит, мас.%:
сулема 0,01-0,1
полусухое, полусладкое натуральное виноградное вино
или молочная сыворотка с 3-4%-ным содержанием сахара остальное
Готовят лекарственное средство следующим образом: сулему в количестве от 0,01 до 0,1 г растворяют в обычных условиях в 100 мл полусухого или полусладкого натурального ви-ноградного вина или в молочной сыворотке с 3-4%-ным содержанием сахара.
Указанным способом были получены следующие составы:
сулема 0,01 г, вино полусухое, натуральное виноградное 100 мл;
сулема 0,06 г, полусладкое натуральное виноградное вино 100 мл;
сулема 0,1 г, молочная сыворотка с 4%-ным содержанием сахара 100 мл.
Применяют препарат Per SO в виде раствора.
“Бальзам Вита” для наружного применения имеет следующий состав, мас.%:
сулема 0,3-1,5
полусухое, полусладкое натуральное виноградное вино
или молочная сыворотка с 3-4%-ным содержанием сахара остальное
Состав получают обычным растворением сулемы в виноградном вине или в молочной сыворотке.
Указанным способом получены следующие составы:
сулема 0,3 г; полусухое виноградное натуральное вино 100 мл;
сулема 1,5 г, молочная сыворотка с 3%-ным содержанием сахара 100 мл.
Учитывая, что соединения ртути легко образуют амальгамы с металлами, во избежание снижения активности препаратов следует избегать их соприкосновения с металлами.
Полученные растворы выдерживают в течение недели в прохладном месте при темпера-туре не выше 15С в защищенном от света месте.
После изготовления препарат хранят в посуде из темного стекла при температуре не выше 15С в темном месте.
При хранении возможно выпадение осадка соединений винной кислоты, поэтому перед употреблением раствор следует взбалтывать.
Биологические свойства препаратов сохраняются в течение длительного времени.
Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство, применяемое внутрь под услов-ным названием “витурид К” имеет следующий состав, г:
сулема 0,25-1,0
свиной жир 230-280
мед натуральный 230-280
спирт 96% До 750
Получают средство следующим образом.
Сулему растворяют в необходимом количестве спирта и смешивают с остальными ин-гредиентами состава, при этом раствор сулемы в спирте небольшими порциями, тщательно растирая, вносят в предварительно размягченные и смешенные свиной жир и натуральный мед.
Указанным способом получены следующие составы, г:
сулема 0,25, свиной жир 230, мед натуральный 240, спирт 96% - до 750;
сулема 1, свиной жир 280, мед натуральный 280, спирт 96% - до 750;
сулема 0,6, свиной жир 250, мед натуральный 250, спирт 96% до 750.
Исследования противоопухолевой активности препарата “витурид” и “бальзам Вита” проведено на перевиваемых лейкоцитарных опухолевых культурах линии L-41.
Культивирование культур проводили по общепринятому методу. Плотность посева кле-ток составляла 1105 клеток в 1 мл среды. В качестве питательной среды использовали в рав-ных соотношениях среду 199 к среде Игла с добавлением 10% бычьей сыворотки и антибио-тиков: 100 ед, пенициллина и 50 ед. стептомицина на 1 мл среды. Препарат “витурид” и от-дельно вино “Эрети” и сулему разводили на безбелковой питательной среде и вносили их в различных концентрациях в 3-4 культуры для контакта с клеточным монослоем. Так как действующим началом в препарате “витурид” является сулема, то в предварительном опыте для сравнения установили, что ЕД/50 сулемы, тормозящая рост опухолевых культур L-41 составляет менее 10 мг/мл. На вторые сутки после постановки опыта производили микро-скопическую оценку действия препарата по четырехбальной системе и количественное определение содержания белка культур по методу Лоури в модификации Ояма и Игла.
Критерием цитостатической активности препарата является процент торможения роста культур по угнетению синтеза белка. Данные опыта представлены в таблице.
Проведенные исследования показали, что ЕД50 препарата “витурид” составляет 9,9 мкг/мл ЕД50 сулемы примерно 8,0 мкг/мл. Близость значений ЕД50 препаратов позволяет предположить, что действующим началом в препарате “витурид” является сулема. Вино “Эрети” в исследуемых концентрациях оказывает незначительное стимулирующее влияние на культуры (до 10%).
Согласно существующим стандартным методам отбора противоопухолевых препаратов в СССР и США препарат является активным если его ЕД50 меньше или равны 100 мкг/мл.
Исследования показали, что ЕД50 препарата “витурид” составляет 10 мкг/мл, что в 10 раз превышает стандарт и свидетельствует о его выраженном цитостатическом действии на опухолевых культурах.
Материалом для исследования иммуномодифицирующего действия служили образцы венозной крови, которые брали из локтевой вены в утренние часы.
Для оценки результатов проводимого лечения препаратов “витурид” использовались общепринятые в современной клинической иммунологии лабораторные методы.
1. Определение общего количества Т-лимфоцитов и их судпопуляций с вычислением коэффициента соотношения Т хелперы: Т супрессоры.
2. Определение общего количества лимфоцитов.
3. Определение количества В-лимфоцитов среди общего числа лимфоцитов.
4. Количественное определение содержания иммуноглобулинов основных изотипов G, M, A методом радиальной иммунодиффузии.
5. Количественное определение содержания циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения ПЭГ-6000 и учетом на спектрофотометре при длине волны 450 нм.
6. Цитохимическая характеристика ферментной активности фагоцитирующих клеток крови НСТ-тест.
7. Активность фагоцитарной реакции с помощью частиц латекса и вычислением фаго-цитарного числа (количества клеток с явлениями захвата частиц на разных стадиях (фагоци-тоза) и фагоцитарного индекса (число фагоцитированных частиц в каждой клетке).
После первого курса лечения “витуридом” в состоянии иммунной системы произошли следующие изменения: общее количество лимфоцитов снизилось у большей части пациен-тов, у некоторых - повысилось; количество Т-лимфоцитов уменьшилось у большей части обследованных, у части пациентов - увеличилось; число Т-лимфоцитов супрессоров цито-токсических Т-клеток уменьшилось почти у всех обследованных; число Т-лимфоцитов хел-перов-индукторов у части пациентов уменьшилось и другой части - увеличилось, коэффи-циент соотношения Тх:Тс увеличился почти у всех обследованных.
Уровень В-лимфоцитов у половины пациентов повысился, у остальных - уменьшился и стал ниже границ нормы.
Изменения содержания иммуноглобулинов в иммунных комплексах в сыворотке крови носили нерегулярный характер.
Так, изменения концентрации иммуноглобулинов носили изотипический характер, то-есть, в зависимости от изотипа иммуноглобулина кривая его изменений была различной.
Концентрация иммуноглобулинов изотипов G и А снижались, а уровень иммуноглобу-линов М повышался в разной степени возрастания.
Исходные данные показывают , что активность фагоцитарной реакции и готовность фа-гоцитов к функциональной активности у всех больных не имеют существенных отклонений от нормы.
После первого курса лечения можно отметить повышение спонтанной цитохимической активности нейтрофилов у всех пациентов на фоне незначительного снижения индуциро-ванной продигиозаном цитохимической реакции. Такая активность фагоцитов в отношении цитохимической картины подтверждается тем, что число фагоцитиреванных частиц латекса (фагоцитарный индекс) также возрастает во всех случаях на фоне незначительного сниже-ния нейтральных гранулоцитов, захвативших фагоцитируемые частицы. Различия в числе исходного уровня клеток по сравнению с таковым при повторном обследовании - в преде-лах ошибки опыта.
Результаты обследования пациентов, получивших 2-3 курса препарата через 6 месяцев от начала лечения.
Спустя 6 месяцев с момента начала лечения при сравнении показателей можно конста-тировать, что общее число лимфоцитов у всех больных увеличилось в 1,5-2 раза и составля-ло 1200-1400 кл/мкл. Лишь у одной больной оно не достигает нормы, хотя и увеличилось в 2 раза - от 440 до 854 кл/мкл.
Изменения в содержании субпопуляций привели к резкому изменению коэффициента Тх:Тс. У пациентов он снизился. Дисрегуляция субпопуляций как признак нарушения им-мунной реактивности организма на этом этапе обследования имеет место, однако она не затрагивает гуморального иммунитета, а ограничивается на уровне взаимоотношений кле-точных популяций.
Количество В-лимфоцитов незначительно возросло у одних пациентов и в то же время у других пациентов оно снизилось.
Наиболее характерной и положительной чертой в изменении уровня иммуноглобулинов оказалось то, что после 2-3 курсов лечения возрастает концентрация Ig G в 1,5-3,5 раза и концентрация Ig А - в 1,2-2,1 раз.
Уровень Ig М у всех пациентов снизился и составил от 0,55 до 0,76 г/л, что несколько ниже средней физиологической нормы.
Циркулирующие иммунные комплексы у всех пациентов снизились до нормальных значений, что также можно расценить, как положительный признак иммунологической ре-активности.
Фагоцитарная реакция: спонтанная цитохимическая активность незначительно (в преде-лах ошибки опыта) снизилась на фоне некоторого возрастания индуцированной продигио-заном цитохимической активности.
Фагоцитарный индекс во всех случаях возрос в 1,5-1,8 раза на фоне большего или мень-шего возрастания фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов. В двух случаях фагоцитарная активность в виде числа клеток, поглотивших частицы латекса, уменьшилась с 84 до 51% и с 76 до 55%.
Иммунологическое обследования пациентов, получивших предложенный препарат, дает основание сделать вывод об иммуномодулирующем эффекте препарата “Витурид”.
В настоящее время общепризнанными и ведущими методами лечения онкологических больных является оперативный, химиотерапевтический и лучевой, самостоятельно или в различной комбинации.
Несмотря на достигнутые успехи в этой области, проблема остается неразрешенной и актуальной до настоящего времени, что предполагает поиск новых путей подхода к пони-манию этиопатогенеза и принципов лечения онкологических больных.
С 1976 г. Фармкомитетом МЗ СССР разрешен к применению и одобрен препарат бефун-гин - полугустой экстракт из пластов березового гриба с добавлением солей кобальта. Пре-парат рекомендован в качестве симптоматического средства, улучшающего в некоторых случаях самочувствие больных с опухолями различной локализации. Препарат назначают внутрь - 3 ч.л. экстракта вводят в 150 мл воды и принимают по 1 ст.л. 3 раза в день за полча-са до еды.
Препарат согласно Фармакопее обладает тонизирующим и болеутоляющим свойством, повышает тонус вегетативной нервной системы. Как собственно противоопухолевое сред-ство наружно бефунгин не использовался. Наблюдения позволили успешно использовать его в комплексном лечении онкологических больных.
Бефунгин содержит хромогенный, полифенолкарбоновый комплекс, агарицилновую кислоту, флавоновоиды, золу, богатую марганцем, смолы.
Одной из мишеной действия дипольных соединений, входящих в состав хромогенного полифенолкарбонового комплекса бефунгина (точнее, обратимо окисленных их форм) яв-ляются сулартурильные группы белков. При блокировании суларгидрильных групп рецеп-торов факторов роста исчезает связывающая их способность, прекращается рост злокаче-ственной опухоли.
Фенольные соединения, входящие в состав комплекса - (х п к ф) блокируют также сульфгидрильные группы рецепторов стероидных гормонов, предотвращая их стимулиру-ющее действие на опухолевые клетки.
Вышеизложенное позволило применить бефунгин для лечения больных с онкологиче-скими заболеваниями в комплексе с препаратами ртути - витуридом, бальзамом Вита.
Бефунгин принимают внутрь в рекомендуемых фармакопеей дозах, при этом этим же раствором проводят спринцевания и смачивают наружные или влагалищные тампоны.
Препарат противопоказан при быстрораспадающихся опухолях, т.к. возникающее вос-паление не в состоянии блокироваться, системой глюкокортикоидов, которые в свою оче-редь, блокированы фенольными соединениями, входящими в состав берутина.
Способ лечения может применяться в любом возрасте, легко переносится больными, связан с небольшим числом ограничений и осложнений, не нарушает трудоспособности больных.
Аналгичным действием обладают вышеописанные препараты на основе ртути, при этом они отличаются более сильным воздействием, потому что только присутствие ионов ртути вызывает разрыв дисульфидных мостиков факторов роста иммуноглобулинов рецепторов лимфоцитов, эритроцитов и всех цитокинов.
Были разработаны подходы и способы лечения больных с различными формами онколо-гических заболеваний. В процессе лечения использовали “бефунгин”, “витурид” и “виту-рид-К” внутрь, наружно в виде примочек, спринцеваний, клизм те же препараты, а также “бальзам Вита”.
В зависимости от формы, стадии заболевания, переносимости препаратов и других ин-дивидуальных особенностей организма выбор и длительность применения того или иного препарата могут меняться, в то же время следует придерживаться определенных принципов лечения. Так, например, довольно строго следует придерживаться диетических ограничений с исключением таких продуктов питания, как мясо, рыба, яйца, поскольку при лечении бе-фунгином и препаратами ртути блокируются сульфгидрильные группы в системе протеоли-тических ферментов, т.е. снижается возможность организма усваивать белковую пищу.
Чаще лечение начинают с приема витурида внутрь - первые три дня по 5 мл 3 раза в день, далее по 10 мл 3 раза в день в течение месяца с последующим переходом при необхо-димости на бефунгин в традиционном разведении также 5-10 мл внутрь в течение месяца. При условии предшествующего лечению контакта больного с тяжелыми металлами (напри-мер, на производстве) лечение начинают с приема внутрь бефунгина. Параллельно приему препаратов внутрь или независимо от него осуществляют местное воздействие “витуридом”, “бальзамом Вита” или бефунгином в виде примочек, тампонов, спринцеваний и клизм. В зависимости от локализации процесса выбор зоны необходимого воздействия различен - на копчик, паховые лимфоузлы, подмышечную область, позвоночник, суставы, локализован-ные образования покровных или костно-суставных тканей. Так, например, при лечении за-болеваний молочной железы или женской половой сферы на фоне приема витурида или бе-фунгина внутрь можно использовать местные примочки, а также влагалищные тампоны и клизмы. При лечении пораженный желудка на фоне приема витурида внутрь примочки с бальзамом Вита на подмышечные области и копчик, клизмы с бефунгином. При поражении предстательной железы - витурид внутрь, примочки бальзама на копчик, паховые и подмы-шечные лимфоузлы, бефунгин в виде клизм. При миелолейкозе - витурид внутрь, примочки с бальзамом - на копчик, грудину, паховые и подмышечные лимфоузлы, позвоночник, су-ставы. При поражении мягких тканей и остеогенных саркомах - витурид внутрь и примочки с бальзамом на копчик, паховые и подмышечные области, позвоночник, область поражения. При лечении больных с запущенными формами заболеваний, а также злокачественном по-ражении легких лучшие результаты получены при применении внутрь “витурида К”.
При лечении больных с любой локализацией процесса следует назначать тампоны, спринцевания с витуридом или бефунгином при появлении влагалищных выделений.
В процессе лечения возможны появления высыпаний, в том числе гнойничковых на коже, особенно в зоне поражения.
Возможны подъемы температуры, последние купируют ежедневными струйными в/в введениями 40%-ного раствора глюкозы. В случае невозможности выполнения данной про-цедуры больным рекомендуют сахарную нагрузку внутрь, например, медом.
При появлении в процессе лечения головных болей, их удается купировать закапывани-ем витурида в нос.
Препарат с повышенной концентрацией ртути “витурид К” применяется при лечении злокачественных заболеваний легких, при наличии гноя и крови в мокроте, при лечении сочетанных поражений в запущенных случаях.
Препараты на основе ртути хорошо зарекомендовали себя при лечении кожных заболе-ваний, таких, как псориаз и нейродермит. Это связано в основном, по-видимому, с иммуно-модулирующими свойствами препаратов, которые при наружном применении проявляют также противовоспалительное и репаративное свойство.
Известно, что препараты аналогичного действия широко используются для внутреннего и наружного применения в комплексном лечении кожных заболеваний.
Хорошие результаты достигнуты при сочетании приема витурида внутрь и наружного применения витурида и бальзама.
Попытки применения препаратов на основе ртути при лечении трофических язв ниж-них конечностей показали их успешность при назначении витурида внутрь по общей схеме и наружно в виде примочек.

1. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики, М.: Медицина, 1987.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.2, 1987, с.433-434.
3. Там же, с.171.
4. Там же, с.467-468.
5. Там же, с.169-171.
6. Там же, ч.I, с.357.
7. Там же, ч.II, с.158.