ПРОТИВОРВОТНОЕ И УСПОКАИВАЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ МОРСКОЙ БОЛЕЗНИ

Изобретение относится к медицине и касается применения средства для профилактики морской болезни в качестве противорвотного и успокаивающего. Цель - устранение по-бочного действия. Вещество, представляющее собой гидрохлорид N-метил-N-пропаргил-(2-(фенил-1-метил)-этиламина или N-метил-N-пропалгил-[2-(4-(фторфенил)-1-метил]-этиламин, предлагается в качестве противорвотного и успокаивающего средства при морской болезни.

Изобретение относится к медицине.
Цель изобретения - устранение побочного действия.
Изобретение касается применения гидрохлорида N-метил-N-пропаргил-(2-(фенил-1-метил)-этиламина или N-метил-N-пропаргил-[2-(4-(фторфенил)-1-метил]-этил этиламина в качестве противорвотного и успокаивающего средства при морской болезни.
Известно, что если подвергнуть человека или некоторых млекопитающих (т.е. ко-шек, собак) длительному нагружению внешним движением или транспортировке, свя-занным с необычными или специальными движениями (такими, как качка, колебатель-ные движения, необычные атмосферные условия, большое ускорение, неровности дороги и так далее), то появляются характерные нежелательные и неблагоприятные физиологи-ческие симптомы.
Упомянутые симптомы обычно называют “морской болезнью” или “воздушной бо-лезнью”, кинетоз, укачивание в автомобиле или в поезде и так далее. Разумеется, это не действительная болезнь, а комплекс физиологических симптомов, появляющихся у чело-века в определенных условиях.
Появление этих симптомов зависит от индивида и его (или ее) продромального со-стояния, тренированности, привычек и биологического состояния. Появление этих симп-томов может наблюдаться у всех пассажиров, путешествующих по воздуху и морю, но у некоторых лиц они появляются также при поездке на автомашинах, автобусе, трамвае, или при подъеме на лифте, на качелях или канатной дороге и так далее.
Нет необходимости обсуждать эти неблагоприятные состояния подробно. Лица, пользующиеся современным транспортом, очень часто подвергаются этому состоянию, которое крайне неблагоприятно, но и опасно в случаях, когда человеку нужно работать во время поездки или транспортировки или вскоре после них. Таким образом, водители автотранспорта, пилоты самолётов, космонавты, астронавты, пилоты военно-воздушных сил или спортсмены, коммерсанты, бизнесмены и так далее, кто должен проявлять высо-кую и концентрированную интеллектуальную или физическую активность, остро нуж-даются в профилактике упомянутого “кинетоза”. Эта потребность до настоящего времени далеко не удовлетворена.
Аналогично этому имеется потребность в профилактике нежелательных симптомов, появляющихся при перевозке млекопитающих (т.е. гигиеническая транспортировка жи-вотных и т.д., состояние по окончании перевозки и т. д.).
Композиции, содержащие скополамин (L-6,7-эпокситропинтропат), были первыми препаратами, использованными для профилактики морской болезни. Однако этот алка-лоид является сильным парасимпатолитиком, который вызывает видимые расстройства, помрачнение сознания, мышечную слабость, сухость во рту и поэтому его использование небезопасно. В настоящее время предпринимаются попытки устранить некоторые побоч-ные явления, вызываемые скополамином, путем введения его внутрикожно.
Другая обычно используемая композиция - дименгидринатх - включает 8-хлортеофилиновую соль NN-диметид-2-(дифенилметокси)этиламина в качестве активно-го ингредиента (дедалон). Использование этой композиции менее опасно, но упомянутая композиция проявляет очень неблагоприятное снотворное седативное действие. Дедалон нежелательным образом сказывается на работоспособности и производительности труда при перемещении и после завершения поездки, в некоторых случаях исключая всякую деятельность..
Далее известно, что кавинтонR (содержащий в качестве активного ингредиента винноцетинх) уменьшает склонность к кинетозу.
Недостатком кавинтонаR является то что его действие проявляется только через 5-7 дней после введения.
Основные факторы нейрофизиологии кинетоза следующие.
Вестибулярный рецептор, сетчатка глаза и сематочувствительные рецепторы не-обычно раздражаются движением и невесомостью. Различные структуры реагируют па-тологически на необычные раздражители в центральной нервной системе. Реакцией коры головного мозга является голокружение, тошнота, головная боль и сонливость. Реакция лимбической системы проявляется в депрессии. Гипоталамус через гипофиз вызывает усиленное выделение вазпрессина, адренокортикотропного гормона, гормона роста и РР1.
Вестибулярный мозжечок вызывает чрез вегетативную нервную систему холодный пот, бледность, пониженную двигательную функцию желудка, сердечно-сосудистые и дыхательные расстройства. Вестибулярный мозжечок вызывает также рвоту вследствие образования Parvicellularis Retialaris.
Неизвестен точно объект атаки лекарства, действующего против кинетоза. Эффек-тивными средствами являются центрально-атакующий антихолинергический хиосцин и адренергический эфедрин и амфетамин. Активность фенотиазина, блокирующего рецеп-торы допамина Д2 в хеморецепторной зоне возбуждения боли, очень слабая. Эффектив-ными профилактическими средствами являются другие антигистамины, такие как димен-гидринат, циклизан и циннаризин. В качестве периферически действующих средств можно упомянуть домперидон.
Было необходимо найти средство для профилактики “морской болезни”, которое действовало бы быстро, не вызывало каких-либо побочных действий и без ухудшения физической активности.
Изобретение касается средства, пригодного для профилактики нежелательных и не-благоприятных физиологических симптомов, которые появляются у здоровых людей или млекопитающих, подверженных необычному внешнему движению (т.е. транспортиров-ке).
Особенно предпочтительным примером активных ингредиентов является соедине-ние формулы I (селегилинумх):



Известно использование этих соединений в качестве психостимуляторов, антиде-прессантов, катаболических средств и средств для потери веса (похудение).
Предпочтительная доза средств согласно изобретению? в каждом отдельном случае составляет около 10-20 мг активного ингредиента общей формулы I. При применении при разовой дозе 10-20 мг каждые 24 ч наблюдалось удовлетворение общее состояние и ранее упоминавшиеся симптомы, появляющиеся вследствие необычных условий пере-движения (транспортировки), исчезают при длительном путешествии.
Средство, согласно изобретению, особенно выгодно может быть применено пасса-жирами и летчиками самолетов и водителями других аппаратов (автомашин, кораблей, воздушных лайнеров и тому подобных).
Согласно изобретению очень пригодна для введения детям, подвергающимся не-обычным условиям транспортировки (в самолете, на корабле).
Разовая доля детям составляет 35 мг в течение 1 сутки в зависимости от веса тела. Активный ингредиент может быть инкапсулирован необязательно с каким-нибудь носи-телем.
Желаемое количество активного ингредиента, заключенного в желатиновую капсу-лу, может быть потреблено непосредственно. Изобретение включает, разумеется, все пе-роральные дозные формы, т.е. формы, пригодные для введения через рот.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения активный ин-гредиент представлен в форме драже или таблетки, покрытой сахаром или шоколадом. Активный ингредиент введен в середину. Композиция может быть изготовлена в форме следующих препаратов: твердых сладостей (конфет, леденцов, сладостей, nugates, марци-панов, необязательно в сахаре или покрытых шоколадом, смешенные сладости, карамели, драже с покрытием и в особенности для детей - жевательная резинка, сироп и сухой си-роп).
Добавки определяются внешней нормой композиции. Таким образом могут быть использованы традиционные и обычно применяемые добавки кондитерского производ-ства (т.е. сахароза, крахмальный раствор). Композицияя согласно изобретению готовят известными методами кондитерской промышленности).
Активный ингредиент общей формулы I обычно диспергирован в теплой компози-ции.
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Испытание активности.
Испытания на людях проводили на здоровых молодых мужчинах в возрасте 18-23 лет. Физическое состояние кандидатов контролировали соответствующими основными тестами (давление крови, пульс, тест на испытание внимания, во время которых кандида-тов стимулировали по методу Кориолиса).
Испытание проводили в обычных условиях: согласие на проведение испытания по-лучено; совершенство системы равновесия контролировали исследованиями уха-горло-носа и другими исследованиями; физическую активность определяли посредством теста на испытание внимания.
Композицию, содержащую 20 мг селегилинумах, испытывали и сравнивали с пла-цебо и дедалоном.
В каждом отдельном случае определяли период времени, проходящий от начала применения стимула Кориолиса, до появления выраженной тошноты (“время резистент-ности”). Композиции вводили перрорально трем группам: 11 человек получали по 20 мг гидрохлорида селегилинума; 11 человек получали плацебо в той же дозе; 11 человек по-лучали по две таблетки дедалона (общее количество 100 мг).
Через 2 ч после введения испытываемой композиции повторяли стимулирование по Кориолису и определяли резистентное время. Тест на испытание внимания завершали после первого и второго раздражения по Кориолису.
Оценка теста:
I. Гидрохлорид селегилинума до введения: Х=8,58, S=3,65;
после введения: Х=14,68; Т=2,568; S=6,97 значительное.
Можно видеть, что время резистентности улучшилось с 8,58 мин (Т= -2,568). Это улучшение является значительным.
II. Плацебо.
До ввдения: X=3,87; S=2,33;
после введения: X=6,25; T= -1,64; S=4,18 значительное.
В случае с плацебо увеличилось с 3,87 мин до 6,25 мин (Т=1,64) и это улучшение не-значительное.
III. Дедалон.
До введения: Х=4,4; S=2,54;
после введения: Х=11,53; Т=3,858; S=7,3 значительное

Резистентное время увеличилось с 4,4 мин до 11,53 мин (Т= -3,058), т.е. изменение является значительным.
Чтобы оценить, является ли различие между активностью селегилиума и дедалона значительным, провели следующие расчеты:
X=6,1 X=7,13
S=4,23409 S=6,7743
P(5%)=2,886
T=0,427622.
Таким образом, что касается времени резистентности, то значительной разницы между этими двумя композициями нет.
Тест на испытание внимания показывает незначительное изменение между двумя композициями.
Субъективные исследования показывают следующие результаты: плацебо не вызы-вало никаких изменений, под действием дедалона подопытные лица становились сонны-ми, усталыми и засыпали после испытаний, под действием селегилинума общее состоя-ние становилось приятным (оживленным) и подопытные лица не засыпали.
В настощее время невозможно дать неоднозначное объяснение механизма действия композиции согласно изобретению. Как следует из обзоров литературы, церебральное допаминергическое стимулирование, т.е. основанное на известной парализующей моно-аминоксилазу активности селегилинума, не действует или лишь слабо действует на кине-тоз, то мы можем дать два объяснения тому факту, что кинетоз, вызванный стимулом Ко-риолиза, значительно снижается гидрохлоридом селегилинума: повышение уровня доза-ми, а при установленном недавно образовании Parvicellularis Reticularis приводит к ослаб-лению рвоты. Это будет первым лекарственным средством такого сорта; селегилинум гидрохлорид не действует путем повышения уровня допамина,а действует какой-то ещё неизвестный, отличный от этого механизм.

Патент HU № 151090, кл. 12 1/13, 1983.