СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производ-ных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы NH C(O) CNAC = NOCR1=N, С(O)N(CH3)CN=CH где А - С1 - С4 - алкилен; R1 -C1C6 алкил, оксиалкилС1С6, галоидный алкилС1С6, карбоксиалкилС1С4, циклогексил, аминоалкил(СН2)nNR2R3 при n=13, R2 и R3 C1 C4 алкил или NR2R3 образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или R1 фе-нил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антикашлевым действием, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений __________
фл II и III XAC=NOCR1=N (II) ____________________
O=CNHC(O)N(CH3)C=CNHCHN(III), где Хгалоген, в присутствии основания в среде органического растворителя. Кроме того, вместо 3-метилксантина (соединение ф-лы
2
III) может быть использована его Na-или К-соль. Выделение целевого вещества ведут либо в виде основания, либо в виде нужной соли. Новые вещества обладают более сильным антикашлевым действием, чем кодеин, при малой токсичности. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных оксидиазолилал-килпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей общей фор-мулы I где А - С1-С4-алкилен; R1 - С1-С6-алкил, С1-С6-оксогалоидный С1-С6-алкил, С1-С4-карбоксиалкил, циклогексил, аминоалкил общей формулы -(СНе)n-NR2R3, где n=1-3; R2 и R3 -каждый С1-С4-алкил или вместе с атомом азота, с которым они связа-ны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо или R1-фенил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил, обладающих свойством успокаивать кашель. Цель изобретения - получение новых производных оксадиазолилалкилпурина, обла-дающих фармацевтическими преимуществами перед известными структурными аналога-ми и кодеином. Пример. 1,66 г 3-метил-ксантина суспендируют в 20 мл диметилформамида, добав-ляют 0,69 г карбоната калия и перемешивают реакционную смесь при 60-650С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода. Затем в течение часа прикапывают 1,36 г 3-хлор-метил-5-метил-1,2,4-оксидиазола и продолжают перемешивание при той же температуре 3 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток растворяют в 1 н. рас-творе гидроокиси натрия, осветляют активированным углем и фильтруют в раствор 10%-ной соляной кислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают обескислен-ной водой. Получают 1,78 г (68%) 3,7-дигидро-3-метил-7-/(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил/-1Н-пурин-2,6-диона. Ниже приводятся данные по фармакологической активности полученных соедине-ний.
Успокаивающее кашель действие полученных соединений определяли на морских свинках при пероральном назначении. Скрининговые испытания проводили наиболее простым методом, т.е. внутримышечно, на мышах. Кашель вызывали ингаляцией спрея с содержанием 15% лимонной кислоты. Величину ID50 (Inhibitory dose 50) определяли по дозе, которая могла продлить период времени до первого приступа кашля в три раза на 50% тестируемых животных. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Основной пери-од времени измеряли 24 часа перед экспериментами. Для математических расчетов ис-пользовали компьютер Литчфильда-Уилкоксона. В качестве контрольного средства, успо-каивающего кашель, использовали кодеин-гидрохлорид и 3,7-дигидро-1,3-диметил-7/5(метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил/-1Н-пурин-2,6-дион (СН170), содержащий пури-новоую структуру и кольцо оксадиазола, химически это соединение наиболее близко соединениям, полученным по изобретению. Токсичность определяли также на мышах i.p.-введением. Результаты испытаний приведены в таблице. В ней также даны точки плавления со-единений. Из таблицы видно, что два контрольных соединения в некоторых случаях оказывают одинаковое действие, успокаивающее кашель, в то время как большинство новых соеди-нений по изобретению оказывают гораздо более сильное противокашлевое действие. Сравнительные испытания новых производных пурина по примеру 3 (А = СН2, R = CH3) и химически очень близкого ему известного соединения СН170 дали совершенно неожи-данные результаты, позволяющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пуринового кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз. Усиление противокашлевого действия обусловлено тем, что теофилин и его произ-водные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказы-вают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производны (у которых атом азота пуринового кольца не имеет заместителей).

Arzneimittel-Forschung, 617-621 (1966).