КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ 3-МОРФОЛИНО-СИДНОНИМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ ЕГО ТАУТОМЕРНОГО ИЗОМЕРА С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ИЛИ ПРОИЗВОДНЫМ ЦИКЛОДЕКСТРИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОКАРДИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА.

Изобретение относится к комплексам включения 3-морфолино-сиднонимина или его со-лей, или его таутомерного изомера, способу их получения и фармацевтических компози-ций, их содержащих.
Комплексы включения 3-морфолино-сиднонимина или его солей с циклодекстрино-выми производными получают следующим образом.
а) проводят реакцию 3-морфолино-сиднонимина или его солей в водной среде с произ-водным циклодекстрина и комплекс выделяется из раствора путем дегидратации;
б) осуществляют очень энергичное размалывание 3-морфолино-сиднонимина или его соли и циклодекстринового производного.

Данное изобретение относится к комплексам включения 3-морфолино-сиднонимина (SIN 1), или его соли, или его таутомерная форма “А” с открытым кольцом (SIN 1A: N-нитрозо-N-морфолино-амино-ацетонитрил) с производными циклодекстрина, к способу их получе-ния, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ком-понента.
Форма с открытым кольцом “А” играет важную роль, ее образование преобладает при освобождении радикала NO (окись азота).
Молзидомин (N-этоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимин, SIN 10) является хорошо известным средством против стенокардии. В терапии он широко применяется для лечения и предупреждения ангиоспазмов в случае сердечной недостаточности, в состоянии ин-фаркта сердца. Терапевтический эффект Молзидомина можно приписать его первому ак-тивному метаболиту 3-морфолин-сиднонимина, который генерируется в основном в пече-ни в результате ферментативного гидролиза и последующего дейстия фермента декар-боксилазы. Таким образом, SIN 1 обладает терапевтическими преимуществами по сравне-нию также с Молзидомином, то есть его эффект наступает быстрее и является более опре-деленным.
Его недостатком является применение только в виде внутривенных инъекций.
Производные сиднонимина исключительно чувствительны к воздействию света. При облучении искусственным или естественным светом, даже в течение короткого промежут-ка времени, они быстро разлагаются. В процессе фотолиза образуются фармакологически неактивные, но безвредные продукты разложения, в частности, морфолин, аммиак, этило-вый спирт, двуокись углерода. Целью некоторых патентов является фотостабилизация производных сиднонимина путем введения различных добавок. (ЕПВ № 206219 и к патен-ту GFR № 3.346.638).
Отрицательного эффекта фоточувствительности можно избежать при хранении в соо-ветствующих условиях сухого вещества, а также растворов (в плотно закрытой темной колбе, обернутой черной бумагой).
Производные сиднонимина чувствительны к экстремальным значениям рН и быстро разлагаются. Конечным продуктом химического и метаболического разложения Молзидо-мина является SIN 1С (цианометиленаминоморфо-лин), неактивный метаболит. При ис-пользовании SIN 1 в качестве медикамента возникают проблемы химической стабильно-сти. Вещество быстро разлагается в нейтральном водном растворе, чувствительно к значе-нию рН и стабильно только в сильнокислой среде (рН 1-2). При рН выше 2 оно быстро разлагается до неактивного метаболита SIN 1С, что связано с потерей терапевтической активности. Трансформация SIN 1  SIN 1C является результатом катализируемого осно-ваниями каталитического разложения. Процесс сильно зависит от величины рН, т.е. для того, чтобы степень разложения достигла 10% (SIN 1С), необходимо 53 сек при рН=8, 15 часов при рН=6, 67 дней при рН=4 и 13 лет при рН=1-2. (Chem. Pharm. Bull. 19/6, 1079, 1971).
SIN 1 также разлагается в разбавленном водном растворе при хранении в рассеянном свете уже через 1-3 дня. Разложение можно проследить непосредственно по УФ-спектру. Максимум поглощения сдвигается постепенно с 2911 нм до 2781, тогда как величина поглощения возрастает непрерывно, что согласуется с литературными данными: величина max для SIN 1 cоставляет 2911 нм, удельный коэффициент поглощения А1% = 520, тогда как для SIN 1 max 2781 нм, его молярный коэффициент поглощения  = 17000 А1%1см=1220.
При пероральном введении SIN 1 неэффективен, при рН=1-2 находится в сильно иони-зованном состоянии, которое предпочтительно в смысле химической стабильности, но, с другой стороны, не благоприятствует ресорбции из желудочно-кишечного тракта. В свете вышеизложенных фактов SIN 1 при движении из кишечника при более высоких значениях рН быстро превращается в неактивный метаболит SIN 1С. Этому превращению благопри-ятствуют низкие дозы SIN 1, поскольку при низких концентрациях (порядка /мл) гидро-литическое разложение более явно выражено.
SIN 1 поступает на рынок в виде гидрохлорида, для внутривенного введения в виде ампул с лиофилизированным порошком, содержащих по 2 мг активного ингредиента и 40 мг сорбита. Содержимое ампулы нужно перед использованием растворить в 1 мл дистил-лированной воды.
Известно, что образование комплекса с декстрином является подходящим способом стабилизации различных агентов по отношению к действию тепла, света и к основному или кислотному гидролизу. (Srejtly: Cyclodextrin Technology, Kluwer, Dordrecht, 1988, pp.211-217).
Задачей данного изобретения является получение такого нового агента, с помощью которого можно затруднить трансформацию SIN 1 SIN 1С даже в нейтральном водном растворе и, соответственно, при физиологических значениях рН.
Поставленная задача достигается новым комплексом включения 3-морфолино-сиднонимина или его соли, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или произ-водным циклодекстрина, преимущественно -или -циклодекстрином, гидроксипропил--циклодекстрином, гептакис-2,6-диметил--циклодекстрином, гептакис-2,3,6-три-о-метил--циклодекстрином, ионным водорастворимым циклодекстриновым полимером (CDPSI) с молекулярным весом менее 10000.
Было определено, что циклодекстрины сами по себе эффективно стабилизируют раз-бавленные водные растворы, полученные из композиций для инъекций, содержащих SIN 1.
Новый комплекс включения получают взаимодействием 3-морфолино-сиднонимина или его соли, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или производным цикло-декстрина, преимущественно -циклодекстрином, гидроксипропил--циклодекстрином, гептакис-2,6-диметил--циклодекстрином, гептакис-2,3,6-три-о-метил--циклодекстрином, сооветственно, в водной среде с последующим выделением комплекса из раствора путем удаления воды.
Задачей настоящего изобретения также является создание новой стабильной фармацев-тической композиции на основе сиднонимина для стабильного применения в виде инъек-ций, перорально или местно.
Поставленная задача достигается фармацевтической композицией, содержащей ком-плекс включения 3-морфолино-сиднонимина или его соли, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или производным циклодекстрина, преимущественно -циклодекстрином, гидроксипропил--циклодекстрином, гептакис-2,3,6-три-о-метил--циклодекстрином, ионным водорастворимым циклодекстриновым полимером (CDPSI) с молекулярным весом менее 10000, в качестве активного компонента. Данная композиция получается путем смешивания комплекса включения с фармацевтически приемлемыми целевыми добавками.
Новая фармацевтическая композиция эффективна при лечении стенокардии и ишеми-ческой болезни человека, путем введения в организм комплекса включения в дозе 6-800 мг в день.
Наличие взаимодействия между SIN 1 и циклодекстринами доказано с помощью сле-дующей последовательности испытаний:
Из композиций для инъекций, содержащих SIN 1, готовят водный раствор концентра-ции около 10 г/мл и растворяют в полученных растворах при перемешивании 20-40 мг циклодекстрина или производного циклодекстрина.
Растворы хранят при комнатной температуре (20-22С) при рассеянном освещении и через определенные промежутки времени (ежедневно) снимают УФ-спектры растворов в интервале  220-350 нм. Для контроля используют, соответственно, только водный раствор 0,05 н раствор хлористоводородной кислоты. Проверяют рН растворов циклодекстринов - с целью определить, не изменяют ли существенно циклодекстрин и, соответственно, его производное, значения рН воды. Значения рН используемых растворов циклодекстринов большей концентрации отличаются от рН дистилированной воды только в пределах 0,2. Сдвиг спектра УФ подавляет добавление CDPSI, растворимого ионного полимера -циклодекстрина (средняя молекулярная масса 3500, содержание -CD 54%, содержание СОО¯: 4,2%) (патент Венгрии № 191.101). Сдвиг спектра не выявляется даже после хране-ния в течение 2 недель, тогда как сохранявшиеся в аналогичных условиях водные раство-ры превращались практически полностью в SIN 1С за 2-3 дня.
Явно выражен также замедляющий, затрудняющий разложение эффект Димеба (DIMEB = 2,6 - ди-о-метил--циклодекстрин). В присутствии 20 мг/мл Димеба на спектре раствора после хранения в продолжение 6 дней выявлен сдвиг всего лишь около 1 нм. Ис-следован также стабилизирующий эффект Тримеба (TRIMEB=2,3,6-три-о-метил--циклодекстрин), -CD, -CD и гидроксипропил--CD. Ряд эффективности, выведенный из величин сдвигов УФ-спектра, выглядит следующим образом:
CDPSI >> Димеб > Тримеб > -CO  HPCD.
Из оценки влияния, которое оказывают различные циклодекстрины на гидролитиче-ское разложение SIN 1 и, в частности, CDPSI, можно сделать вывод о наличии комплекс-ного взаимодействия.
В вышеописанной серии испытаний циклодекстрины и, соответственно, их производ-ные использовались в очень большом избытке (10 г/мл SIN 1 против ~ 20 мг/мл цикло-декстрина).
Последовательность испытаний повторяют в том же порядке, но CDPSI вводят только в 10-кратном, 20-кратном избытке, что соответствует весовому соотношению SIN 1 : CDPSI в комплексе, содержащем, соответственно, 10%, 5% активного ингредиента. Низкая терапевтическая доза SIN 1 позволяет использовать комплекс, содержащий менее 5% ак-тивного ингредиента, что соответствует молярному соотношению SIN 1 : CDPSI = 1:2. В таком диапазоне концентраций стехиометрическое измерение не дает описательной карти-ны, по этой причине степень разложения определяется тонкослойной хроматографией сле-дующим образом:
Порцию раствора 10 л добавляют по каплям на силикагелевую пластинку Kieselgel 60 F254 (10х10 см, фирма Merck). Подвижная смесь, циклогексан:этилацетат в отношении 1:1. Ванну со смесью растворителей выдерживают в течение 30 минут для насыщения. На пла-стинку добавляют также по каплям эталонный раствор. После нанесения пятна пластинку высушивают в токе холодного воздуха, защищая от света, и оставляют до подъема по-движной фазы на высоту 15 см. В это время ванна с растворителями находится в темном месте. После испарения растворителя пластинку визуально исследуют в УФ-свете с длиной волны 254 нм, SIN 1 проявляется при Rf 0,05, a SIN 1C - при Rf 0,36. В каждом случае об-наружено, что в растворах, содержащих CDPSI, интенсивность пятна SIN 1С визуально меньше, чем в водных растворах.
Поскольку превращение SIN 1 в неактивный метаболит в значительной степени зави-сит от величины рН, измерения проводятся в фосфатных буферах с рН 6,4, 7,0 и 7,6, со-гласно фармакопее. В каждом случае сравнивают буфер и буферные растворы, содержащие 20 мг/мл CDPSI, все они подвергаются УФ-спектрофотометрии после соответствующего разбавления водноспиртовой смесью, исследуют интенсивность продукта разложения SIN 1 с помощью тонкослойной хроматографии.
Результаты спектрофотометрических измерений сведены в таблице.

Таблица 1
Изменение max в зависимости от времени (1 мг/мл SIN 1 + 20 мг/мл CDPSI)

max
Время рН=6,4 рН=7,0 рН=7,6
(дни) бу-ферCDPSI
бу-ферCDPSI
бу-ферCDPSI

после при
готов-ле-ния
0 291,5 291,9 290,6 291,0 291,2 290,9
1 289,0 290,5 280,4 285,5 276,4 278,8
4 284,9 288,5 - - - -
6 279,8 283,9 277,3 278,8 277,6 277,9

Уменьшение максимального значения длины волны примерно на 13 нм (с 291 нм по 278 нм) соответствует полному разложению SIN 1 до SIN 1С.
В буфере с рН 6,4 в присутствии CDPSI даже через 6 дней  = 7 нм в противополож-ность контрольной величине  = 12 нм. Воспроизводимость УФ-максимума в данных условиях находится в пределах - 0,5 нм, и, таким образом, разницу можно считать значи-тельной. Через один день хранения разницу  все еще можно было измерить, напротив, при рН 7,6 стабилизирующий эффект CDPSI едва ли превалирует более длительный пери-од времени.
В подвергавшихся тестам растворах молярное отношение SIN 1 : CDPSI составляет около 1 : 2, что является необходимым минимумом для комплексообразования в растворе. Стабилизирующий эффект в растворе 10-кратного избытка (10 мг/мл) - соответствующего молярному отношению 1:1 - CDPSI едва имеет место. Степень разложения можно также проследить с помощью тонкослойной хроматографии. Интенсивность пятна SIN 1С, выяв-ленного при Rf 0,36 в буфере с рН=6,4, отличается заметно даже после хранения в продол-жение недели, в буфере с рН=7,0 и 7,6 после хранения в течение 1 дня наблюдается ощу-тимое различие в интексивности пятна SIN 1 при Rf 0,04. В буфере с рН=7,0 все еще заме-тен неизменный SIN 1, тогда как при рН=7,6 он практически не определялся.
Равновесие диссоциации комплекса в растворе можно сместить за счет добавления из-бытка циклодекстрина. При введении предельно большого избытка (1000, 2000-кратного) на спектре композиций для инъекций выявлен сдвиг всего  + 1 нм, - в дистиллирован-ной воде после хранения в течение 1 недели, в то время как контрольный раствор практи-чески разлагается.
Количественные изменения степени разложения проводятся также методом ЖХВР.
Условия разделения SIN 1 - SIN 1С методом ЖХВР
Оборудование: Модуль подачи растворителя
Bechman 114 M.
Детектор переменной длины
волны 165
Интегратор Hewlett-Packard 3396A.

Колонка: колонка для аналитических целей Ultrasphere ODS
4,6 х 150 нм.
5 
Элюент: 0,05М ацетат натрия 700 мл
ацетонитрил 300 мл
тетрагидрофуран 2 мл
скорость течения 1 мл/мин
давление 120 бар
длина волны измерения 278, 290 нм
объем образца 20 л
чувствительность 0,1 А
скорость движения бумаги 0,5 см/мин
время удерживания: tR SIN 1 : 2,9 мин
tR SIN 1C : 4,2 мин

Результаты:
1. Растворы SIN 1 концентрации 0,5 мг/мл в фосфатном буфере хранили, защищая от света, при комнатной температуре. Для образования комплекса вводят 50 мг/мл (100-кратное количество) CDPSI. После хранения в течение 5 недель снимают хроматограммы ЖХВР.

Анализ хроматограмм:


Активный ингре-диент содержание:
Контроль*
CDPSI-комплекс

SIN 1 0,016 0,17

SIN 1C 0,23 0,16

* Примечание: данные контрольных измерений
относятся к дистиллированной воде, а не к
буферу.
CDPSI, вводимый в 100-кратном весовом избытке (в молярном отношении около 10:1) в значительной степени затрудняет разложение SIN 1. Полученный результат находится в соответствии с результатами тонкослойной хроматографии.
2. Испытания проводятся также в фосфатном буфере с рН=7 с аналогичными концен-трациями (0,5 мг/мл SIN 1 и 50 мг/мл CDPSI).
Исследуют хроматограммы, полученные после хранения в течение 4 дней.

Анализ хроматограмм:


Активный ингре-диент содержание мг/мл
Контроль
CDPSI-комплекс

SIN 1 0,041 0,23

SIN 1C 0,125 0,064

Значения рН растворов после хранения:
Контроль: 6,57
CDPSI: 6,2

Можно считать доказанным, что в пределах применяемых концентраций CDPSI за-трудняет, даже при рН=7, превращение SIN 1 в SIN 1С, которое представляет собой неак-тивный метаболит.
Далее мы провели испытания на стабильность инъекций SIN 1 в разбавленном водном растворе.
Из ампулы, в которой содержится лиофилизированный порошок SIN 1, был приготов-лен водный раствор концентрации 50 г/мл, после чего было добавлено 20 мг/мл CDPSI. Растворы хранились при комнатной температуре, и время от времени в них определялось количество продукта разложения SIN 1С.
Анализируют хроматограммы, снятые через 1, 4, 11 дней.
Анализ хроматограммы:

содержание SIN 1С, г/мл

Время (дни)

Контроль
Комплекс с CDPSI
Исходный 0,1 0,1
1 день 0,8 0,6
4 дня 3,9 0,94
11 дней 5,6 1,8

Причем, комплексы SIN 1 с циклодекстринами, в частности, с CDPSI, комплекс после приготовления содержит значительные количества промежуточного продукта SIN 1А. Процесс превращения SIN 1SIN 1А SIN 1С в присутствии циклодекстринов исследо-вали также в 0,02 М ацетатном буфере при рН=5.5. Удивительно, но наиболее явно выра-женным оказался эффект -CD, более чем в 7 раз большее количество SIN 1А было обна-ружено в присутствии -CD, чем в контроле, (SIN 1А определяли с помощью ЖХВР).
Исследуя биологический эффект композиций согласно данному изобретению, обнару-живают, что в то время как SIN 1, вводимый перорально в дозе 1 мг/мл, не обладает актив-ностью, (кардиозащитная активность на крысах 11%), при пероральном введении, помимо этого активного ингредиента, SIN 1 - CDPSI кардиозащитная активность составляет 42,2%.
Хорошую биологическую активность комплекса SIN 1 - CDPSI в испытаниях на кар-диозащитную активность после перорального введения можно приписать присутствию в твердом комплексе SIN 1А. Образование А-формы, которая играет ключевую роль в воз-никновении биологического эффекта, невозможно при рН среды кишечника, она может возникнуть m-vitro из соединения SIN 1 в результате выдержки при щелочных рН. При растворении CDPSI - комплекса в дистиллированной воде в полученном растворе можно определить значительные количества SIN 1А.
По-видимому превращение SIN 1 - SIN 1А промотируется циклодекстринами, и в то же время очень неустойчивый, чувствительный к кислороду SIN 1А стабилизируется ком-плексообразованием, которое приводит к замедлению превращения SIN 1А SIN 1С. Бо-лее мягкое начало и большая продолжительность действия обусловлена замедленным вы-делением окиси азота из связанного в комплекс SIN 1.
В следующей таблице приводится содержание комплексов SIN 1 с различными декс-тринами, полученных согласно примеру 2, которое измеряется непосредственно после по-лучения с помощью ЖХВР. Как стандарт используют физическую смесь SIN 1 того же со-става, приготовленную таким же способом с лактозой.

Содержание SIN 1А, %
Комплекс (приводится в эквиваленте SIN 1С)

SIN 1 - CDPSI 1,27
SIN 1--CD 0,08
SIN 1 - Димеб 0,06
SIN 1 - HPCD 0,115
SIN 1 - лакто-законтроль -

Результаты и выводы:
Релаксирующие эффекты комплексов SIN 1-циклодекстрин и нормального SIN 1 ис-следуют при концентрации 1 или 2 М.
Все четыре комплекса релаксируют длительное сокращение деполяризованных калие-вых скоплений с максимальным эффектом 43-53%. SIN 1 (1 М) оказывается несколько более эффективным - релаксация 58%.
Максимальная релаксация зарегистрирована для комплексов SIN 1 в интервале от 23 до 32 минут после употребления, тогда как Т/max для SIN 1 наступает через 18 минут. Эта разница статистически значительна. Продолжительность действия, измеренная как Т/2, оказывается больше в случае комплексов с циклодекстрином (от 62 до 88 минут), чем для SIN 1 (47 минут). Эта разница оказывается также статистически заметной. Таким образом, комплексы SIN 1 - циклодекстрин демонстрируют более мягкое начало и большую про-должительность действия, чем нормальный SIN 1.
В связи с тем, что, как предполагают, релаксирующий эффект SIN 1 обусловлен выде-лением окиси азота в результате процесса окислительного разложения, можно сделать вы-вод о замедлении процесса разложения в результате образования комплексов SIN 1 с цик-лодекстринами. Таким образом, более мягкое начало и большая продолжительность дей-ствия обусловлены, по-видимому, замедленным выделением окиси азота из комплексов SIN 1 - циклодекстрин.
В качестве производного циклодекстрина комплексы включения до данному изобрете-нию содержат преимущественно ионный водорастворимый полимер циклодекстрина (CDPSI) (молекулярный вес < 10000), гептакис-2,6-диметил--циклодекстрин (Димеб), геп-такис -2,3,6-три-о-метил--циклодекстрин (Тримеб) и  - или -циклодекстрин.
Для получения твердого комплекса включения можно использовать также гидрокси-пропил--циклодекстрин.
Комплексы включения по данному изобретению получают по реакции взаимодействия 3-морфолино-сиднонимина или его солей, в растворителе, с производным циклодекстрина, и при желании комплекс выделяют из раствора путем удаления воды либо очень энергич-ным размалыванием смеси 3-морфолино-сиднонимина или его солей и производного цик-лодекстрина.
Выделять комплекс из раствора можно путем лиофилизации, сушкой с распылением, выпариванием под вакуумом при низких температурах и вакуумной сушкой.
Растворяют SIN 1 вместе с 1-40 ммолями CDPSI или Димеба в 1-500 мл дистиллиро-ванной воды, что рассчитывается на 1 ммоль активного ингредиента, после чего осуществ-ляют обезвоживание, как указывалось выше. Молярное отношение полимера CDPSI вы-числяется на -CD. Таким образом, при введении полимера с содержанием -CD 50% и средней молекулярной массой 3500 состав комплекса с соотношением 1:1 соответствует примерно 8%, а молярное отношение 2:1 - примерно 4,5%. Взаимодействие комплекса в растворе иллюстрируется тестом на проникновение через мембрану.
Используют целлофановую мембрану visking - типа (средний диаметр пор 24 Е). В до-норную ячейку помещают водный раствор SIN 1 концентрации 1 мг/мл, тогда как в при-емном отделении аппарата с мембраной находится дистиллированная вода. Растворы пе-ремешивают магнитной мешалкой и выдерживают при 371С. Через соответствующие промежутки времени отбирают пробы раствора и измеряют концентрацию SIN 1, проник-шего из донорной ячейки, с помощью УФ-спектроскопии.
Испытания повторяют в присутствии различных циклодекстринов при различных концентрациях в донорном отделении элемента.
Промежутки времени, необходимые для диффузии 50% SIN 1 в присутсвии CDPSI при различных концентрациях, перечислены в Таблице.
Полупериод диффузии SIN 1 в присутствии CDPSI

Т50% (час.)
SIN 1 отдельно 0,9
+ CDPSI 25 мл 3,5
50 мл 5,0

Комплексы включения, полученные согласно данному изобретению, могут использо-ваться в производстве фармацевтических композиций, соответственно, для стабильного применения в виде инъекций, перорально или местно.
Дозы комплексов включения согласно данному изобретению могут меняться в зависи-мости от возраста, веса тела и состояния субъекта, способа применения, количества прие-мов и т.п., но колебляются от 6 до 800 мг в день, предпочтительно составляют 10-400 мг в день.
Эффект замедленного выделения преобладает, в частности, в случае использования фармацевтической композиции в виде таблеток, предназначенных для приема один раз в день, микрокапсул и мазей, очень подходящих, соответственно, для введения через кожу. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению готовят обычным спосо-бом. Используют адъюванты и носители, применяемые обычно для изготовления фарма-цевтических препаратов.
Подробности предлагаемого изобретения иллюстрируют приведенные ныже примеры, которыми не ограничивается изобретение.

Примеры
1. Получение комплекса SIN 1-CDPSI в результате лиофилизации
Растворяют в 200 мл дистиллированной воды 15 г (6,6 ммолей) полимера CDPSI, после чего к раствору добавляют 1,1 г (5,3 ммоля) SIN 1 - HCI. Материалы растворяются почти мгновенно, получается чистый, прозрачный раствор, который немедленно замораживают и удаляют воду путем лиофилизации, следя, чтобы по ходу всех процессов вещество подвер-галось минимальному по возможности воздействию света.
Рекомендуется, следовательно, заворачивать перегонный куб в черную бумагу. Полу-ченный продукт представляет собой очень светлый, рыхлый порошок с содержанием ак-тивного ингредиента, по данным спектрофотометрии: 6,50,5%, что соответствует моляр-ному отношению около 1:1.
Тест, доказывающий факт комплексообразования: термогравиметрия (ТС), дифферен-циальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термический анализ (ТА) показали наличие характерных различий между SIN 1 в составе физических смесей SIN 1 - CDPSI и в ком-плексе SIN 1 - CDPSI. При температурах 60-100С из активного агента SIN 1 удаляется около 8% неорганического вещества, возможно, что это вода. Разложение при плавлении вещества начинается при температуре 170-180С, носит взрывной характер, и в очень уз-ком температурном интервале из системы удаляется 70% введенного агента.
В интервале температур 220-230С разложение замедляется, до 350С можно зареги-стрировать 87% потерю веса. Для идентификации активного ингредиента, не входящего в состав комплекса, можно использовать пик на кривой ДСК в интервале температур 190-200С и пик на кривой подъема температуры при 190С, вызывающий даже в атмосфере аргона экзотермическое изменение энтальпии.
Кривые термического анализа физической смеси SIN 1 - CDPSI, приготовленных непосредственно перед измерением, можно рассматривать как наложение кривых исход-ных вещества.
Кривые комплекса демонстрируют значительные расхождения по сравнению с выше-описанными, указанные пики разложения SIN 1 не проявляются, что означает, что дей-ствительно SIN 1 образует комплекс включения с CDPSI.

Рентгенограммы порошков
Согласно данным ренгеновской дифрактометрии структура комплекса SIN 1 - CDPSI аморфна. Характерные рефлексы SIN 1 исчезают. Известна аморфная структура CDPSI. Степень кристалличности SIN 1, подвергнутого аналогичной обработке, но без CDPSI, хотя и снижается, но переход к полностью аморфной структуре невозможен только в ре-зультате лиофилизации. В дифректограмме комплекса отсутствуют пики отражения 2 0, относящиеся к слабо кристаллизованной форме и характерные для свободного (не связан-ного в комплекс) SIN 1.

2. Получение комплекса SIN 1 - CDPSI путем лиофилизации
Растворяют в 200 мл дистиллированной воды 15 г полимера CDPSI (6,6 ммолей) (со-держание  - CD 53%, содержание СОО 4,2%). В полученном растворе растворяют 0,7 г (3,3 ммоля) SIN 1, после чего раствор подвергают обработке согласно методике примера 1.
Содержание активного ингредиента в полученном продукте составляет 4,50,2%, что соответствует молярному отношению приблизительно 1:2.

3. Получение комплекса SIN 1 - CDPSI с высоким и контролируемым содержанием SIN 1A
Полученный продукт подвергают второй сушке по методике, описанной в примере 2, с целью удаления связанной в комплекс воды. Продукт сушат при 60С под вакуумом в те-чение 3 часов (до постоянного веса). Потери при сушке: 4,50,2%.
В процессе нагрева содержание SIN 1A возрастает примерно в пять раз, оно увеличи-вается с 1,08% до 5,1%, причем отношение SIN 1A / SIN 1С также изменяется благоприят-но (с 10 до 17). Хранение высушенных комплексов при комнатной температуре в защи-щенном от света месте в течение более чем 3 месяцев не приведет практически к измене-нию содержания SIN 1A и отношения SIN 1A / SIN 1С.
В контрольном (не подвергнутом тепловой обработке) образце при хранении содержа-ние SIN 1A также возрастает с 1,08% до 1,9%, в то же время соотношение SIN 1A / SIN 1С упало (изменяется от 10 до 3).
Получение комплекса SIN 1 - CDPSI с высоким содержанием SIN 1A и контрлируе-мым составом возможно при кратковременной тепловой обработке лиофилизированного комплекса SIN 1 - CDPSI.

4. Получение комплекса SIN 1 - Димеб
Растворяют в 100 мл дистиллированной воды 14 г димеба (10,3 ммолей) (содержание влаги 2%). При перемешивании к раствору добавляют 1,03 г (5 ммолей) SIN 1. Получен-ный прозрачный раствор, защищенный от действия света, подвергают обработке, описан-ной в примере 1. Продукт представляет собой рыхлый белый порошок с содержанием ак-тивного ингредиента 6,50,2%, что соответствует молярному отношению SIN 1 : Димеб = 1 : 2.

5. Получение мази для применения через кожу с содержанием SIN 1 10 мг и мази - 1/2г
В 20 мл дистиллированной воды растворяют 151 мг комплекса SIN 1 - димеб, полу-ченного по методике примера 3 (содержание активного ингредиента 6,5%). К раствору, защищенному от действия света, добавляют при интенсивном перемешивании 50 мг KLUCHEL - HF (гидроксипропилцеллюлозы). Таким образом получают вязкий, с трудом перемешиваемый раствор, который выдерживают при комнатной температуре в течение одного дня.
В результате образуется прозрачный гель, в 2 г которого содержится 10 мг SIN 1.

6. Таблетки SIN 1 с содержанием активного ингредиента 2 мг на таблетку имеют сле-дующий состав:
80 мг комплекса SIN 1 - CDPSI, содержание активного ингредиента 2,5%
40 мг кукурузного крахмала
128 мг молочного сахара
2 мг стеарата магния
Общий вес таблетки: 250 мг
Таблетки готовят обычным способом, а именно, непосредственным прессованием.

ЕР, заявка № 0153999, кл. С 08 В 37/116, 1985. ЕР, заявка № 0127486, кл. А 61 К 33/535, 1984.