СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 22(R,S)-11ꞵ, 21-ДИГИДРОКСИ-16α, 17-БУТИЛИДЕНБИСОК-СИПРЕГНА-1,4-ДИЕН-3,20-ДИОНА

Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-11ꞵ, 21-дигидрокси-16α, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона, обладающего фармакологическим дей-ствием на живой организм. Цель - создание способа получения указанного продукта с же-лаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 11ꞵ, 16α, 17-тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-метиловый эфир, циклоортомуравьиной кислоты c н-бутиральдегидом при молярном соотношении 1:2, в среде тетрагидрофурана в при-сутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целе-вой продукт с соотношением 22R:S изомеров 1:1, чистотой до 96%.

Изобретение касается стероидов, в частности получения 11ꞵ, 21-дигидрокси-16α, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-3,20-диона с 22R/S будезонида в соотношении изомеров 1:1.
Известны 16-гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как естественные гормоны коркового слоя надпочеч-ника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задерживаю-щее натрий действие, которое оказывает влияние на содержание соли в организме, практи-чески не принимается во внимание.
Известные кортикоид-16, 17-циклоальдегидацетали, полученные из 16-гидроксикортикоиден, обладают противофлогистическим действием. Среди этих произ-водных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22 R,S)- 11ꞵ, 21-дигидрокси-16, 17-бутилиденбисокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое в терапии, представляет собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22R- и 22S-изомер.
Такая смесь изомеров необходима в фармацевтической промышленности.
Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому воз-можно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров.
Известно, что будезонид с эпимерным соотношением 1:1 может быть получен с по-мощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгоден для промышленных условий.
На первой стадии обычным образом ацетилируют 16-гидроксигидрокортизон в 21-положении. Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиат образует 1,2-двойную связь; по-лученное преднизолон-производное соединяют с бутиральдегидом и гидролизуют образо-ванный будезонид-21-ацетат.
Изобретение основывается на значениях того, что кеталь, полученный реакцией об-мена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содержит 22R- и 22S-эпимеры в соот-ношении 1:1. На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния последнее ацети-лирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена цикличе-ского ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеуказанный обмен, мож-но получать будезонид с эпимерным соотношением 1:1 и выходом 52%. В соответствии с изобретением 11ꞵ, 16, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается с бутиральдегидом в при-сутствии кислого катализатора и при необходимости в присутствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляется обычным путем в присутствии кислоты.
При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдеги-дацеталь ацетильная группа 21-гидроксигруппы и D-кольцо остаются не поврежденными, и R- и S-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 1:1.
В качестве кислого катализатора можно использовать кислоту, перхлоркислоту, толу-олсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, пиридинтозилат, лютидин-тозилат, колидинтозилат или серную кислоту, предпочтительнее перхлоркислоту, метан-сульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0,1 до 2 моль катализатора на моль 11ꞵ, 16, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-диен-16,17-циклоортометилформиата. Вещества употребляют, как правило, в эквимолярных количе-ствах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают при ис-пользовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии связывающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используют уксуснокислый ангид-рид или фосфорпентоксид.
Процесс обмена можно контролировать 10 с помощью тонкослойной хроматографии. Для выделения конечного продукта реакционную смесь выливают в 100-200-кратное ко-личество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира орто-муравьиной кислоты, причем вода может содержать основание в незначительном избытке, эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислый углекис-лый натрий или кислый углекислый 20 калий.
Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворите-лем, например, метиленхлоридом, хлороформом или этилацетатом или очищается обыч-ным путем.
Пример 1. 22(R,S)-21-ацетокси-11ꞵ-гидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
100 мл стабилизированного свободного от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2,0 мл (0,021 моль) 70% водного раствора перхлоркислоты и по каплям при охлаждении и помешивании добавляют 5,7 мл (0,06 моль) уксуснокислого ангидрида. Раствор взбалты-вают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфера азота добавляют 1,8 мл (0,02 моль) дистиллированного бутиральдегида. К раствору добавляют 4,63 г (0,01 моль) 11, 16, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-циклоортометилформиата ма-ленькими частями. Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяют в этилацетате, экстрагируют 5% водным раствором гидрогенкарбоната натрия и концентрируют. Т. пл. 168-171°С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97,1%. Эпимерное соотношение 53:47.
Пример 2. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
4,4 г 22(R,S)-21-ацетокси-11ꞵ-гидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион, полученного по примеру 1 в атмосфере азота, растворяют в 66 мл метанола, до-бавляют 4,40 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и оставляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, перемешивают 1 ч и фильтруют. Полученное сырое соеди-нение (3,98 г) растворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,62 г (90,25%) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242°С. = 99,8° (С=1%, метиленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:47,45. Чистота 98,2%.
Пример 3. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Проводят аналогично примеру 1, однако конечный продукт, содержащий осадок, вместо перекристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл мета-нола, растворяют 4,4 мл 70% водного раствора перхлоркислоты, смешивают и оставляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часа перемешивают м филь-труют. Полученное титульное соединение растворяют в метиленхлориде и по каплям при помешивании переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизо-вывают из безводного этанола, получают 3,68 г (91,74%) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242°С. = 99,8° (С = 1%, метиленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:48,46. Чистота 98,2%.
Пример 4. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетат. Смешивают 92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 70% водного раствора пер-хлоркислоты и 1,21 мл дистиллированного бутиральдегида в атмосфере азота при комнат-ной температуре. После 20 мин помешивания добавляют 4,0 г 16-гидрокси-гидрокортизон-21-ацетата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в тече-ние 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5% водного раствора гидрогенкарбо-ната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой до нейтральлого состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного масла (эпимерное соот-ношение 65:35) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (57,59%) чистого ти-тульного соединения с эпимерным соотношением 70:30.
Пример 5. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-21-ацетат.
Смешивают 70 мл бензола с 1,0 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетата, 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе, после охлаждения промывают водой и 5% водным рас-твором гидроксида натрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристал-лизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5, получают 0,6 г (60,26%) титульного-соединения в эпимерном соотношении 84:16, чистота 96%.
Пример 6. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион.
Смешивают 46 мл ацетонитрила, 1,21 мл (2,4 моль-экв) 70% водного раствора хлор-ной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2,0 г (0,0053
моль) 16-гидрокси-гидрокортизона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция про-текает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5% водного раствора гидро-генкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное масло (2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) из эфира. Таким образом получают 1,8 г (78,7%) чистого титульного соединения с т.пл. 191-1980С.
Пример 7. 22(R,S)-11ꞵ,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
80 мл бензола смешивают с 0,92 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11,16, 17, 21-тетрагидрокси-16, 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион (соединение по примеру 6 с эпимерным соотношением 70,7:29,3), 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в тече-ние 27 ч при рефлюксе. промывают водой при охлаждении, затем 5% водным раствором гидроксида натрия и опять водой. После концентрирования перекристаллизовывают мас-лянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5. Таким образом получают 0.54 г (58,97%) титульного соединения с эпимерным соотношением 85,5:13.5, чистота 94,2%. т. пл. 240-243°С (разложение).
Пример 8. 11ꞵ,16, 17, 21-тригидрокси-21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион-16,17-циклоортометилформиат.
5 г (0,0119моль) 16-гидрокси-гидркортизон-21-ацетата и 1,3 г (0,00582 моль) пири-динтозилата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по Карлу Фишеру 0,05%) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,3 мл триметилортоформиата и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь пере-ливают в 2 л 5% водного раствора гидрогенкарбоната натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают из безводного алкоголя с эфиром 2:5. Получают 5,95 г (90%) титульного соединения, т. пл. 110-114°С, чистота 95,03%.
Пример 9. 22(R,S)-21ацетокси-11ꞵ,16, 17-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-циклоортометилформиат.
300 мл бензола смешивают с 4,63 г (0,01 моль)22(R,S)-21-ацетокси-11,16-тригидроксипрегна-4-ен-3,20-дион-16,17-цикло-ортометилформиата, 3,02 г (0,0248 моль) бензойной кислоты и 3,13 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензокинона при комнатной тем-пературе. Реакционную смесь кипятят 14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают 3,18 г (69 %) диенового производного в качестве ти-тульного соединения.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требующимся соотношением изомеров и высоким выходом.

J.A.C.S, 1956, 78, 1909.
J.A.C.S, 1959, 81, 1689.
J.A.C.S, 1958, 80, 2338.
Thalen A. and R.Brattsand, Synthesis and Antilfiammatory Properties of Budesonide. A new: Non-halogenated Nucocorticoid with High Local Activity. - Arznel Forschung, 1979 29 (11), 1887.
Патент ФРГ №2323215, кл. С 07 J 5/00, 1973.
Патент США №3037914, кл. 195-51, 1962.