СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 8-ХЛОРХИНОЛОНА

Использование: в качестве препарата, обладающего противомикробной активностью. Сущность изобретения: способ получения производного 8-хлорхинолона ф-лы I. Где R1 R2 Х имеют соответствующие значения взаимодействием соединения ф-лы IIс хлорирующим агентом.
Структура соединений ф-лы I, II

Изобретение касается получения производного 8-хлорхинолона, обладающего потенциальной противомикробной активностью и высокой безопасностью и перспективного в качестве синтетического противомикробного препарата.
Производные 8-хлор-7-(замещенный)-1-(2-фторциклопропил)-4-хинолона, представленные формулой (II) или (III), приведенной ниже, являются приемлемыми для использования в качестве сильнодействующих противомикробных препаратов, как это описано в патентах ЕР-А-0341493 и JР-А-Неl-2-231475 (термин «JP-А» используется здесь для обозначения опубликованной японской патентной заявки),
Эти соединения готовили, начиная синтез с 3-хлор-2.4,5-трифторбензойной кислоты. Однако поскольку сравнительно трудно получить 3-хлор-2,4,5-трифторбензойную кислоту высокой степени чистоты из-за существования относительных трудностей, возникающих при проведении синтеза, способ с использованием этого вещества в качестве исходного соединения не представляется экономически оправданным.
Цель изобретения сводится к разработке способа получения производных 8-хлорхинолона посредством проведения простых и легких операций не достижением высокой экономической эффективности,
В результате проведения интенсивных исследований изобретатели нашли способ, посредством которого производное 8-хлорхинолона может быть получено просто и легко с достижением удовлетворительных выхода и чистоты.
Изобретение обеспечивает способ получения производного 8-хлорхинолона, представляемого формулой II






в которой Х представляет собой атом галогена, R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести или фенилалкильную группу, которая может содержать нитрогруппу, атом хлора или алкоксигруппу на фенильной части группы, и R1 представляет собой четырех-восьмичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может кроме того содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести на алкильной части группы, алкилкарбониламиногруппы с числом атомов углерода от ) двух до семи, алкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, галогенал кил карбонильной группы с числом атомов углерода от двух до семи галогеналкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, фенилалкилоксикарбониламиногруппы, которая может содержать нитрогруппу или атом хлора на фенильной половине группы, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовую группу с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атом галогена и алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие хинолонового соединения, представляемого формулой 1




которой группы X, R1 и R2 были определены выше, с хлорирующим веществом.
Изобретение дает способ получения производного 8-xлорхинолона, представляемого формулой III


в которой Х представляет собой атом галогена и Группа R3 представляет собой четырех-восьмичленную Насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диал-киламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести в ее алкильной части, алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовой группы с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атома галогена и алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие на соединение, представляемое формулой II, с целью удаления защитной группы и (одновременно или по отдельности) гидролиза эфирной группы.
В результате проведения широкого исследования разработан способ получения соединений формулы II посредством хлорирования соединения формулы I.
Хлорирующие вещества, которые могут быть использованы в изобретении, включают всебя хлористый сульфурил, гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид, хлор и сложный эфир хлорноватистой кислоты, представляемый формулой IV
R40Сl,
в которой R4 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, фенилалкильнуюгруппу или хлорфенилалкильную группу.
Среди хлорирующих веществ, указанных выше, предпочтительным является сложный эфир хлорноватистой кислоты, что обусловлено причинами, отмеченными ниже.
При хлорировании соединения с формулой I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R2 имеет место тенденция к протеканию побочных реакций, ведущих к понижению выхода и чистоты продукта, если только аминогруппа не является защищенной. При использовании соединения 1 с защищенной аминогруппой возникает необходимость в проведении двух дополнительных стадий; стадии введения защитной группы и стадии удаления защитной группы. Помимо роста числа стадий каждая операция по введению и удалению защитной группы характеризуется тенденцией к протеканию нежелательных побочных реакций, ведущих к дальнейшему понижению выхода и чистоты.
В ходе исследований по проведению экономичного и простого синтеза производных 8-хлорхинолона было установлено, что эта проблема может быть решена использованием сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV в качестве хлорирующего вещества. То есть, использование сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV делает возможным проведение хлорирования соединения с формулы I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R2 с образованием хлорированного соединения формулы II, с высоким выходом и высокой чистотой независимо от наличия или отсутствия защиты у аминогруппы.
К сложным эфирам хлорноватистой кислоты формулы IV относятся сложные алкильные эфиры, например, сложные пропильные эфиры (например, н-пропильный гипохлорит и изопропильный гипохлорит), сложные бутильные эфиры (например, н-бутильный гипохлорит, изобутильный гипохлорит. фтор-бутильный гипохлорит и трет-бутильный гипохлорит) и сложные бензильные эфиры, причем предпочтение следует отдать трет-бутильному гипохлориту.
Эти гипохлориты синтезируют обычным способом, т. е. получают, проводя взаимодействие спирта с солью хлорноватистой 1 кислоты или проводя взаимодействие спирта и гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия) с хлором.
В случае дальнейшего замещения заместителя R2 на аминогруппу эта аминогруппа I может быть защищена защитной группой. К защитным группам, которые могут быть использованы для защиты аминогруппы в положении R2, относятся алкилкарбонильная группа,алкилоксикарбонильная группа, галогеналкилкарбонильная группа, галогеналкилоксикарбонильная группа, фенилалкилоксикарбонильная группа и нитро- или хлорфенилалкилоксикарбонильная группа. Специфическими примерами защитных групп являются ацетильная, хлорацетильная, 2.2,2-трихлорэтилоксикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная и п-хлорбензилоксикарбонильная - группы.
В формулах I, II и III гетероциклическая группа, представляемая группой R2 или Rз является так называемой циклической аминогруппой, получаемой из циклического амина. Циклический амин представляет собой соединение, получаемое из алициклического соединения посредством замещения входящего в кольцо атома углерода азотным атомом. Желательно, чтобы циклическая аминогруппа Кг представляла собой четырех-семичленное кольцо и еще лучше пятиили шестичленное кольцо; и она, кроме того, может содержать в кольце атом кислорода, атом серы и (одновременно или по отдзльнести) еще один атом азота. Примерами таких циклических аминогрупп являются оксазолидин, морфолин, тиазолидин, тиоморфолин, имидазолидин, пиразолидин и пиперазин, причем особенно предпочтительными являются пирролидин и пиперазин.
Как отмечали выше/циклическая аминогруппа может содержать заместитель (заместители), такой как полярные группы (например, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная аминоалкильная группа, 5-(замещенная)-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильная группа и гидррксильная группа) и группы с прямой цепью, разветвленной цепью или кольцевого строения алкильного типа с числом атомов углерода от одного до шести. Из этих заместителей полярная группа может быть связана через алкильную цепь с числом атомов углерода до шести. Подходящими заместителями у упомянутой аминогруппы являются алкильная группа, ацильная группа и алкилоксикарбонильная группа. К предпочтительным полярным группам относятся незамещенная аминогруппа, аминометильная группа, 1-аминоэтильная группа и гидроксильная группа. Предпочтительной алкильной группой, играющей роль заместителя на циклической аминогруппе, является метильная, этильная, пропильная, гем-диметильная и гем-ди этильная группа. Также желательно, чтобы такой алкильный заместитель образовывал циклопропановое кольцо или циклобутановое кольцо,чтобы получалось спирокольцо в сочетании с циклической аминогруппой.Далее четырех-семичленная циклическая аминогруппа может быть прошита поперечными связями, идущими к циклической аминогруппе с образованием бициклической ) аминогруппы.
Надлежащие примеры таких циклических аминогрупп,особенно аминозамещенных циклических аминогрупп, показаны ниже.


Здесь каждая из групп R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, и R15 представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, и группы R14 и R15 могут быть соединены друг с другом с образованием метиленовой цепи, чтобы получалось трех-шестичленное кольцо, дающее спироциклическую кольцевую структуру.
Специфическими примерами этих азотсодержащих гетероциклических групп являются 3-аминопирролидинильная, 3-метиламинопирролидинильная, 3-диметиламинопирролидинильная, 3-этиламинопиррол и дин ильная, 3-пропила минопирролидинильная, 3-изопропиламинопирролидинильная, З-амино-4-метилпирролидинильная, 4-амино-2-метилпирролидинильная, 4-амино-2,3-диметилпирролидинильная, З-метиламино-4- метилпир- роли дин иль мая, 4-м етил амин о-2-метил) пирролидинильная, 4-метиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-диметиламино4- метилпирролидинильная, 4-диметиламино-2-метилпирролидинильная, 4-диметиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-метил-пиперазинильная, 4-метилпиперазинильная, 3,4-диметилпиперазинильная, 3,5-диметилпиперазинильная, 3,4,5-триметилпиперазинильная, 4-этил3,5-диметилпи.перазинильная, 4-изопропил-3,5- диметилпиперазинильная, 3-аминометилпирролидинильная, 3-метиламинометилпирролидинильная, 3-(1-амино)этилп ир рол и дин ильная, 3-(1-метиламино) этилпирролидинильная, 3-(1-этиламино) этил- пирролидинильная, 3-(1-амино)проп ил пир роли дин ильная, 3-(1-метиламино)пропилпирролидинильная, 3-аминопирролиди- нильная, 4-амино-З.З-диметил пирролидинильная, 7-амино-5-азаспиро(2,4]гептан-5-ильная, 8-амино-б-азаспиро [3,4]октан- 6-ильная, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ильная, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ильная, ,8-метил-3.8-диазабицикло [3,2,1]-октан-3-ильная и 8-этил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ильная группы.
Хлорирование соединения, представленного формулой I, может быть осуществлено обычным образом путем растворения соединения I в растворителе и добавления хлорирующего вещества к раствору при охлаждении.
Круг растворителей, пригодных для проведения хлорирования, не является особенно Ограниченным, они должны только растворять исходное соединение и быть неактивными в отношении хлорирующего вещества. К таким растворителям относятся галогенированные углеводороды, например, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан, алкилкарбоновые кислоты, например, уксусная кислота и муравьиная кислота. Кроме того, пригодными для использования являются также хлорсульфоновая кислота, спирты (например, метанол, этанол и пропанол), ацетонитрил, N,N-диметилформамид и этилацетат. С точки зрения растворяющей способности и ускоряющего воздействия на реакцию предпочтение следует отдать муравьиной кислоте и уксусной кислоте.
Хлорирование соединения формулы 1 проводят либо в растворе, либо в суспензии соединения 1 в растворителе; желательно это делать в растворе. Реакцию проводят при температуре, доходящей до температуры конденсации используемого растворителя в обратном холодильнике, обычно это делается при охлаждении льдом или при комнатной температуре (т.е. в области температур 0 - 30°С).
Хлорирующее вещество обычно берут в количестве, составляющем от одного до двух молярных эквивалентов по отношению к исходному соединению I. При использовании в качестве хлорирующего вещества хлора его можно брать, как это делается, в избытке.
Реакция хлорирования, проводимая согласно изобретению, идет быстро, завершаясь за промежуток времени примерно от 5 мин и примерно до 10 ч; обычно для ее протекания при охлаждении льдом требуется примерно от 5 мин и примерно до 2 ч.
Производное 8-хлорхинолона с формулой III может быть получено гидролизом образующегося хлорированного соединения формулы II, в которой R1 - алкильная группа,что осуществляется обычным образом, например, посредством проведения кислотного или щелочного гидролиза. Если группа R1 присутствующая в формуле 11, представляет собой фенилметильную группу, которая мо. жет быть замещена на алкоксигруппу (группы) с числом атомов углерода от одного до шести, нитрогруппа или атом^хлора на фенильной части группы, такой как эфирная группа, могут быть удалены либо путем проведения описанного гидролиза, либо проведением гидрогенолиза, осуществляемого известным способом.
Если группа R2 у хлорированного соединения формулы II обладает защищенной аминогруппой, защитная группа может быть удалена известными способами, такими как способ каталитического восстановления или способ кислотного или щелочного гидролиза.
Затем требуемое производное 8-хлорхинолона формулы III может быть выделено из реакционной смеси обычными химическими методами, такими как экстракция, промывка экстракта, разделение на силикагеле колонной хроматографией, перекристаллизация и пере осаждение.
Изобретение иллюстрируется более подробно посредством ссылочных примеров и примеров; но при этом следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только ими. Все проценты даются по массе, если не оговорено особо.
Ссылочный пример 1. Соединение 7-(3)-амино-5-азаспиро[2,4]гептандигидрохлорид.
Смесь, состоящую из 6,07 г 7-(5)-амино5-бензил-5-азаспиро[2,4]гептана, 7,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2,4 г 5%-ного палладиевого катализатора на углероде (50% по массе), находящегося в 200 мл метанола, встряхивали при атмосферном давлении в среде водорода в течение 20 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, получая 5,13 г названного соединения в виде порошка.
Температура плавления - 222 - 238°С (разложение).
А[D - -43,27° (с=0,537, Н20).
Вычислено, %; С 38,93; Н 7,62; N 15,13. С6Н12 N 2НСl.
Найдено, %; С 38,83; Н 7,88; N 14.67.
Данные ядерного магнитного резонанса для 1Н(D20): б-0.9-1,3 (4Н, мультиплет), 3,25 и 3,72 1Н. дублет, J= 12,2 Гц. каждый),
3,68 и 3.82 (1 Н, дублет из дублета, J= 12,2,2,9 Гц. каждый), 4.10(1H, дублет из дублета, J= 7,3, 6,4Гц).
Ссылочный пример 2. 7-(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-6-фтор-1-((1К, 23)-2-фтор-1-циклопропил]-1.4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота, моногидрохлорид.
К 85 мл ацетонитрила добавляли 4,25 г 6,7-дифтор-1-[(1 R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой kислоты, 3,33 г 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептандигидрохлорида и 10,5 мл триэтиламина, смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 2.5 ч. После охлаждения образовавшийся осадок собирали фильтрованием и суспендировалив 30 мл воды. К суспензии добавляли 2,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллическое вещество, находящееся в суспензии, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. получая 5.81 г названного соединения.
Температура плавления - 228 - 233°С (с разложением).
[а ]D - -23,93° (с= 0.449 г. 1 н. раствор NаОН).
Вычислено, %; С 54,22: H 5,03: N 9.98.
С13 H19N3F2O3 • НСl • 1/2 Н20
Найдено С53,88; Н 5,24; N 9,64
Данные ядерного магнитного резонанса для 1H(NaOD) : б -0.4-0,8 (4Н, мультиплет, 1,4-1.7 (2Н, мультиплет), 2,97 (1Н,широкий синглет), 3,10 и 3,53 (1Н, дублет, J= 10,3 Гц. каждый), 3,15-3,3 (2Н, мультиплет), 3,71 (1Н, широкий синглет). 5,05 (1Н,широкий дублет, J =64,0 Гц), 6,40 (1Н. дублет, J = 7,3 Гц). 7.51 (1 Н. дублет. J = 15.1 Гц), 8,28 (1Н. синглет).
Пример 1. 7-[7-(3)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]-гептан-5-ил1-8-хлор-6-фтор-1-[(1R. 2S)-2-фтор-1-циклопропил -1,4-дигйдро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота



. В 20 мл дихлорметана растворяли 120 мг 7-(7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-6-фтор-1[(1R, 2S)-
2-фтор-1-циклопропил1-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и туда при перемешивании с охлаждением в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 40 мг хлористого сульфурила в 5 мл дихлорметана. После капельного добавления перемешивание продолжали еще в течение 10 мин. После установления исчезновения исходного вещества посредством тонкослойной хроматографии реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия.
Дихлорметан удаляли из смеси при пониженном давлении. Остаток очищали, пропуская через колонку с набивкой из 10 г силикагеля при использовании в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом.
взятых в соотношении 9 : 1 (по объему), в результате чего получали 101 мг названного
соединения.
Температура плавления - 223 - 226°С.
[а]D - -211,15° (с = 0,771. хлороформ).
Вычислено, %; С 56,53; Н 5,14: N 8.24.
С24Н26СIF2Nз05
Найдено, %; С 56,67; Н 4,95; N 8,14.
Спектр ядерного магнитного резонанса для 1H у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.
Пример 2. 7-(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-((1Р,23)-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота




К хлорсульфоновой кислоте добавляли 120 мг 7-(7-(S)-третбутоксикарбониламино- 5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, делая это при перемешивании и охлаждении льдом, и затем туда добавляли следовые количества йода. В раствор в течение 10 мин подавали газообразный хлор и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом. Смесь сразу подщелачивали 1 н, раствором (водным) гидроксида натрия, и затем величину рН доводили до 7, подливая водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали тремя порциями хлороформа по 50 мл, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении,и остаток перекристаллизовывали из водного раствора этанола, получая 45 мг названного соединения.
Температура плавления - 127,3 -135 5°С
[а]D--179°(с= 1.12,1 н. раствор NаОН).
Вычислено, %: С 52,24;Н 4,85; N 9,61.
С19Н18СIF2NзОз • 3/2Н20.
Найдено, %; С 52,16; Н 4,70; N 9,53.
П р и м ер 3. 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил}-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.




В 15 мл муравьиной кислоты растворяли 3.09 г 7-7-[(S)-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-фтор-1-[(1 R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в виде гидрохлорида, и раствор охлаждали таким образом, чтобы температура раствора находилась в области 5 - 10°С. При указанных температурах к раствору медленно по каплям добавляли 1,25 г трет-бутилового гипохлорита. После добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 мин, выливали в холодную воду и нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидроксида натрия. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 3,02 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Температура плавления - 221 - 226°С (идет разложение).
[а]D - -209,7° (с - 0.631. 1 н.- раствор NаОН).
Вычислено, %: С 52,24: Н 4.85; N 9,61.
С19H18СIF2Nз05 -3/2Н20
Найдено, %: С 52.31; Н 4,52; N 9.60.
Спектр ядерного магнитного резонанса для 1 Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.
П р и м е р 4.7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2.41-гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинодин-3-карбоновая кислота


В 5 мл хлористого метилена растворяли 238 мг 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил -6-фтор-1-((1 R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, и туда при охлаждении льдом медленно по каплям добавляли 80 мг трет-бутилового гипохлорита. После добавления смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, и растворитель уделяли при пониженном давлении, получая 217 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления - 220 - 224°С.
[ а]D - -208-31° (с = 0,693, хлороформ).
Вычислено, %: С 56,53; Н 5,14: N 8.24.
С24Н26СIF2Nз05.
Найдено, %: С 56,21; Н 5,04; N 8,31.
Спектр ядерного магнитного резонанса для 1 Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.
Согласно изобретению, в котором производится хлорирование производных 8-незамещенного хинолона, производные 8-хлорхинолона могут быть получены с удовлетворительным выходом и высокой чистотой путем проведения простых и легких операций. В частности, если у исходного производного хинолона в молекуле в качестве заместителя содержится аминогруппа, то тогда, используя сложный эфирохлорноватистой кислоты в качестве хлорирующего вещества, можно осуществить хлорирование такого соединения, не прибегая к защите аминогруппы, причем при этом обеспечивается удовлетворительный выход и чистота продукта.

Европейский патент № ЕР-А-0341493, кл.С 07 D 401/004, 1989.