СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСЕЙ ИЗОМЕРОВ ЦИПЕРМЕТРИНА

Изобретение относится к способу получения смесей изомеров циперметрина формулы (I)

в которой атомы углерода, обозначенные 1,3 и  относятся к хиральному атому углерода, а волнистые линии указывают на цис или трансконфигурацию, относящуюся к циклопропа-новому кольцу.
Указанные смеси содержат из 8 теоретически возможных изомеров циперметрина, по меньшей мере, 95% IR транс S и IS транс R (Ib) пар изомеров или только смесь IR цис S и IS цис R (Ia) и пары изомеров (Ib) в соотношении (Ia):(Ib) = 55:45 - 25:75, полученных пу-тем асимметричного превращения 2-го порядка из исходной смеси изомеров циперметри-на, чистотой минимум 90%, которая содержит наряду с парой изомеров (Ib) цис- и другие трансизомеры или пару изомеров Ia + Ib в нежелательном соотношении.
Новым в способе является то, что превращение осуществляют непрерывно в 2-7 реак-торах, оборудованных холодильником, смесителем, подогревателем, установленных друг за другом, при этом в первый реактор вводят исходную смесь изомеров формулы (I) с до-бавлением одной весовой части конечного кристаллического циперметрина или смеси изомеров Ia и/или Ib в изопропаноле с добавлением триэтиламина, смесь перемешивают и часть реакционной смеси переводят в последующие реакторы, в которые дополнительно вводят изопропанол, при этом в первый реактор непрерывно или периодически добавляют исходный циперметрин, изопропанол и/или третичный амин, реакционная смесь вновь последовательно проходит через все реакторы, проходя вышеуказанную обработку, затем экстрагируют полученный кристаллический продукт и экстракт промывают водным рас-твором соли и/или кислоты.

Изобретение относится к способу получения смесей изомеров циперметрина (-циан-3-феноксибензил-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата), являющихся инсектицидами с благоприятными биологическими свойствами, а именно смесей энан-тиомеров формулы (I)

где углеродные атомы, обозначенные 1,3 и  относятся к хиральным атомам углерода, а волнистые линии указывают на цис- или трансконфигурацию относительно циклопропа-нового кольца.
В описании изобретения пространственная конфигурация замещающих атомов, отно-сящихся к хиральному атому углерода () характеризуется символами S и R. Термины “цис” и “транс” используются для обозначения положений атомов, замещающих третий атом углерода циклопропанового кольца, а абсолютная пространственная конфигурация атомов, замещающих первый атом углерода, условно обозначается 1R и 1S. Для обозначе-ния различных энантиомеров и их пар используют следующие сокращения.
Ia смесь 1R цис S и 1S цис R; альфаметрин
(Fastac)
Ib смесь 1R транс S и 1S транс R (Transmix)
Ic смесь 1R цис R и 1S цис S
Id смесь 1R транс R и 1S транс S
If 1R цис S
Ig 1R транс S
Ih 1S цис R
Ii 1S транс R
Ia+Ib асиметрин (Chinmix)
Известен способ получения смесей изомеров циперметрина, которые содержат из 8 теоретически возможных изомеров циперметрина, по меньшей мере, 95% транс S и 1S транс R (1b) пар изомеров или только смесь 1R цис S и 1S цис R (1а) и пар изомеров (1b) в соотношении 1а:1b = 55:45 - 25:75, путем асимметричного превращения второго порядка, осуществляемого в присутствии третичного амина и протонного растворителя при темпе-ратуре от 0 до +25С, из исходной смеси изомеров циперметрина с чистотой минимум 90%, которая содержит наряду с парой (Ib) цис- и другие транс-изомеры или пару изомеров 1а:1b в нежелательном соотношении.
Недостатком известного способа является значительное разложение циперметрина в условиях предложенной реакции, сопровождающееся в равной степени образованием про-изводных бензоина формулы (II).

Добавление молекулы-акцептора альдегида предотвращает только образование произ-водных бензоина, но не разложение циперметрина. Дальнейшее препятствие течению про-цесса создает выделение циана, как побочного продукта разложения. Обработка реакцион-ной смеси, состоящей из нескольких слоев, усложняет в дальнейшем надежное промыш-ленное осуществление данной критической реакции. Возрастающие трудности, связанные с использованием смесей, содержащих изомеры Ia и Ib, видны при получении пары изоме-ров Ia превращением смеси изомеров (Ia и Iс) в триэтиламине. Присуствие 6 или 10% при-месей транс-изомеров в исходном веществе сокращает выход Ia до 63 или 36%. В случае повышенного содержания транс-изомеров кристаллизации Ia происходить не будет.
Чистая смесь (Ia+Ib) может быть получена путем избирательной кристаллизации ци-перметрина достаточной чистоты при выборе соответствующих условий, подходящего растворителя, температуры и чистого затравочного кристалла. Процесс длится несколько недель. Таким образом, смесь Ia и Ib может быть получена с выходом 80%, рассчитанным на содержание пары изомера Ia и Ib исходного циперметрина. При этом другие менее био-логически ценные стереоизомеры циперметрина остаются неиспользованными.
Промышленное получение чистых продуктов изомеров (содержание активных компо-нентов выше 97%) до сих пор остается проблематичным. В частности, смеси, содержащие Ia, вызывают раздражение кожи человека, вызванное сильной аллергической реакцией.
Задачей данного изобретения является создание способа получения смесей изомеров циперметрина, обладающих инсектицидными свойствами, который бы позволил влиять на образование производных бензоина формулы (II), предотвратить гидролитическое разло-жение циперметрина, и тем самым улучшить биологические свойства таких смесей и поз-волить осуществлять промышленный процесс с получением стабильных чистых веществ с хорошим выходом.
Эта задача решается тем, что предложен способ получения смесей изомеров ципермет-рина, при котором превращение осуществляют непрерывно в 2-7 реакторах, оборудован-ных холодильником, смесителем, подогревателем, установленных друг за другом, с диапа-зоном вышеуказанной температуры с максимальной разницей температур в реакторах 10С, при этом в первый реактор вводят исходную смесь изомеров формулы (I) с чистотой, по меньшей мере, 90% с добавлением одной весовой части конечного кристаллического циперметрина или смеси изомеров Ia и/или Ib в изопропаноле в количестве 0,4 вес. части с добавлением триэтиламина в таком количестве, что его содержание составляет 0,4 в.ч., смесь перемешивают и часть реакционной смеси переводят во второй реактор, в который при необходимости добавляют третичный амин и изопропанол и затем в последующие реакторы, в которые дополнительно вводят изопропанол, при этом в первый реактор непрерывно или периодически добавляют в исходный циперметрин более 0,4 в.ч. изопро-панола и/или третичного амина, реакционная смесь вновь последовательно проходит че-рез все реакторы, проходя вышеуказанную обработку, из полученной при этом кристалли-ческой суспензии, при необходимости, выделяют кристаллы, и при необходимости нейтрализуют основание, содержащееся в извлеченной из последнего реактора реакцион-ной смеси или по поверхности кристаллического продукта и/или рекристаллизуют конеч-ный продукт из растворителя, содержащего кислоту, и/или расплавляют и вываривают суспензию кристаллов при 60-70С в присутствии кислоты, затем экстрагируют кристал-лический продукт при температуре от 0 до +70С и экстракт промывают водным раство-ром соли и/или кислоты, при необходимости добавляют альдегид как циан-связующий агент на одной из стадий выделения из кристаллической суспензии.
Целесообразно осуществлять загрузку или выгрузку непрерывно и/или порциями.
Можно использовать третичный амин, содержащий один или несколько атомов азота, предпочтительно триэтиламин.
Целесообразно кристаллическую суспензию, полученную в конце, фильтровать и для удаления загрязнений из отфильтрованных веществ использовать растворитель, выбран-ный из группы, состоящей из петролейного эфира, гептана, этанола, изопропанола, их сме-сей с такими кислотами как уксусная, фталевая, малеиновая, фумаровая, малоновая.
Можно использовать для экстрагирования кристаллической суспензии несмешиваю-щийся с водой органический растворитель - гептан, петролейный эфир, этилацетат, бен-зол, толуол, ксилол.
Целесообразно использовать для подкисления реакционной смеси или для выпарива-ния растворителей из кристаллической суспензии 0,1-5 вес. % водного растворителя, со-держащего фталевую кислоту, малоновую, малеиновую и/или алкилированную малоно-вую.
Целесообразно экстракт промывать водой, насыщенной хлоридом натрия, и/или вод-ным раствором минеральной или органической кислоты, по желанию содержащей циан-связующее вещество с концентрацией 0,1-5 вес. %, предпочтительно раствором такой кис-лоты, как хлористоводородная.
Целесообразно использовать формальдегид в качестве циан-связующего агента.
Целесообразно использовать для перекристаллизации вещества неполярный или про-тонный растворитель, предпочтительно гептан, петролейный эфир, метанол, изопропанол, содержащий такую кислоту как уксусная, малеиновая, малоновая и/или алкилированная малоновая.
В соответствии с настоящим изобретением, эпимеризация должна проводиться в си-стеме, содержащей более 0,5% влаги. Согласно нашим результатам, каталитическое коли-чество воды может уже оказывать влияние на образование производных бензоина со структурной формулой (II). В отличие от предыдущих способов по изобретению не связы-вают продукты разложения, но предотвращают гидролитическое разложение циперметри-на.
В соответствии с данным изобретением промышленный процесс может быть осу-ществлен с получением стабильных чистых веществ с хорошим выходом, а также он прост в осуществлении и экологически чист.
С точки зрения успешного проведения асимметричного превращения второго порядка, критическим для поддерживания скорости начавшихся процессов эпимеризации и кри-сталлизации является не только выбор соответствующего основания, но также и данное количество пропанола, которое должно быть добавлено одновременно с проведением ре-акции эпимеризации при соответствующей температуре. Было замечено, что если в смесь изомеров масляного циперметрина добавить растворитель в виде изопропанола для кри-сталлизации, то под действием циперметрина растворитель до некоторой степени разжи-жается и при достижении так называемого показателя насыщения или равновесия смесь неожиданно превращается в эмульсию. При дальнейшем добавлении растворителя образо-вавшаяся эмульсия постепенно переходит в истинный раствор. Такое же явление может наблюдаться в случае, если растворитель для кристаллизации также содержит основание. Асимметричное преобразование может быть проведено более быстро при достижении со-стояния насыщения или равновесия. Это наблюдение еще не было связано в публикациях с процессом асимметричного превращения. Скорость превращения уменьшается при увели-чении количества образующегося вещества, но может быть увеличена за счет дальнейшего добавления пропанола (пропанол избирательно активирует кристаллизацию Ia и Ib). Этот процесс активируется далее за счет охлаждения смеси.
Данное состояние равновесия или насыщения, однако, занимает узкий временной ин-тервал, и, поэтому, состав образующегося вещества уже подвержен влиянию малых откло-нений. В случае, если при приготовлении смеси с соотношением изомеров Ia:Ib=4:6 под-нять температуру от 14-15С до 20С, выход значительно сократится, и вместо ожидаемой пары энантиомеров Iа с более высокой температурой плавления (86С) будет наблюдаться обогащение пары энантиомеров Ib. То же самое может произойти при сознательном увели-чении количества растворителя. Данный способ по изобретению делает возможным полу-чение вещества, отличающегося от цис-транс-соединений исходного циперметрина даже на 30 вес.%. Продукт может быть выделен с желаемым соотношением концентраций изо-меров. В качестве исходного вещества может быть использована смесь изомеров масляного и кристаллического циперметрина.
При использовании кристаллического исходного вещества, реакции эпимеризации может быть проведена быстрее, даже если процесс ее проведения не будет непрерывным.
Получение некоторых пар изомеров Ia:Ib, имеющих важное значение, описано ниже.
Для того, чтобы получить смеси с отношением изомеров Ia:Ib=40:60, в качестве исход-ного используют смесь на основе циперметрина с соотношением изомеров (Ia+Ic)=35-45, (Ib:Id)=50-60 вес.%. Реакция длится 4-10 дней в зависимости от количества вещества при 3-16С, затем в течение 1-5 дней при 0С и соотношении циперметрина-триэтиламина-пропанола, равном 1 : 0,2-0,3 : 1-1,5. Пропанол целесообразно добавлять, начиная со второ-го дня и далее продолжать до наступления пятого дня.
Если смесь Ia:Ib=50:50 вес.%. получена, то смесь изомеров (Ib+Ic)=40-55, (Ib:Id)=45-55 вес.%. используют в качестве исходного вещества. Изомеризация длится в течение 1-10 дней.
Если смесь изомеров Ia:Ib=25-30 : 75-70 вес.% нужно приготовить, то смесь изомеров Ia+Ic = 35-45, = (Ib+Ic) = 50-60 вес.% используют в качестве исходного вещества. Асим-метричное превращение и выделение проводят в течение 1-5 дней при 25С.
В случае, если в качестве исходного вещества используют масляный циперметрин, ре-акционную смесь лучше охладить ниже 0С и предварительно кристаллизовать.
Небольшое количество пар изомеров (Ic:Id) в веществе может быть в дальнейшем вос-становлено благодаря промывке отфильтрованного кристаллического конечного вещества. В качестве растворителей для промывки могут быть использованы гексан, гептан, петро-лейный эфир, этанол и/или изопропанол или смеси этих растворителей с такими кислота-ми, как уксусная, фталевая, малеиновая, фумаровая, малоновая или алкилированная мало-новая кислоты.
Асимметричное превращение может быть осуществлено в присутствии изопропанола и н-пропанола.
Важная особенность способа заключается в том, что в течение последнего третьего пе-риода проводимой реакции реакционную смесь постепенно охлаждают ниже 0С, целесо-образно ниже -10-(-25) С.
Было установлено, что небольшое количество основания в виде примесей, содержащих азот, участвует в эпимеризации конечного продукта. Такая же эпимеризация может быть вызвана присутствием примесей в добавленном растворителе или любым из остаточных реагентов, участвующих в процессе подготовки, или присутствием примесей в веществах, добавляемых при получении препаратов. В таблицах, иллюстрирующих примеры, показа-но, как можно предотвратить нежелательную эпимеризацию путем своевременного добав-ления кислот (добавлением малых количеств триэтиламина) и как вещества можно стаби-лизировать.
Реакционная смесь может быть подкислена или кристаллическая суспензия может быть выварена с использованием 0,1-5 вес.% водного раствора кислоты, предпочтительно хло-ристоводородной, муравьиной, фталевой, малоновой, фумаровой или алкилированной ма-лоновой или малеиновой кислот, необязательно содержащих циансвязующее вещество.
Для экстракции кристаллической суспензии могут быть использованы водонераство-римые органические растворители, предпочтительно в виде гексана, циклогексана, петро-лейного эфира, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорида углерода, этилаце-тата, бензола, толуола или ксилола. Целесообразно, чтобы экстракт был промыт чистой водой или водой, насыщенной хлоридом натрия и/или 0,1 вес.% водным раствором мине-ральных или органических кислот, предпочтительно растворами хлористоводородной, ук-сусной, фталевой, малоновой, алкилированной малоновой, фумаровой или малеиновой кислот.
Для рекристаллизации вещества могут быть использованы неполярный и протонный растворители, предпочтительно гексан, гептан, петролейный эфир, метанол, этанол, изо-пропанол или смесь растворителей с такими кислотами, как уксусная, малеиновая, фума-ровая, малоновая или алкилированная малоновая кислоты.
В конце последовательного ряда операций вещество получают в виде кристаллов, рас-плава или раствора. Вещество содержит изомеры в стабильном соотношении и спустя 12 месяцев после получения.
В случае, если реакция проходит в безводных условиях, должно быть предотвращено разложение циперметрина, как указано выше. Подавление процесса разложения вызывает также уменьшение содержания циана в реакционной смеси.
Тем не менее, в процессе длительной обработки в промышленных условиях может иметь место незначительное разложение реакционной смеси, поэтому появление свобод-ного циана не вызовет проблем, связанных с безопасностью. Каждый раз, когда происхо-дит процесс образования малых количеств свободного циана в результате подкисления среды, в реакционную смесь добавляют альдегид в качестве стабильного циансвязующего вещества для предотвращения попадания циана в воздух. Предпочтительно использовать формальдегид. Таким образом полученный нитрил циангликолевой кислоты в остаточной смеси может быть гидролизован до гликолевой кислоты путем простого нагревания. Обра-ботка полученной смеси не представляет собой опасности.
Асимметричное превращение 2-го порядка является гетерогенной равновесной реакци-ей, состоящей из двух стадий. Определение кинетики данной реакции возможно только путем эксперимента. В данном случае процесс усложняется в связи с тем, что концентра-ция, изменяющаяся в процессе кристаллизации, подвергается затем изменению в результа-те процесса разбавления, и температура реакции эпимеризации может быть увеличена, а затем снижена в ходе процесса. С целью выяснения, позволяет ли кинетика реакции ис-пользование цепи реакторов теоретически, был определен порядок реакции. Реакция мо-жет быть описана как реакция с кажущейся кинетикой 2-го порядка, что означает возмож-ность возрастания производительности и степени превращения при использовании непре-рывной или наполовину непрерывной цепи реакторов, что может быть достигнуто, соот-ветственно за единицу времени.
Способ по изобретению основан на том, что кинетика реакции асимметричного пре-вращения циперметрина 2-го порядка, позволяет осуществлять процесс более благоприят-но при использовании непрерывной или наполовину непрерывной цепи реакторов. Реак-ция может идти непрерывно или квазинепрерывно. В первом случае вещества добавляют или извлекают непрерывно, в то время как во втором случае вещество подают по частям таким образом, чтобы цепь реакторов работала без перерыва. Несколько цепей реакторов могут быть образованы параллельно друг другу. В реакторной цепи предпочтительно ис-пользовать транссоединения, так как это способствует рециркуляции и возобновлению процесса. Преимущество метода состоит в том, что производительность может быть увели-чена за счет нескольких реакторов периодического действия, а также может быть улучшена степень превращения. Образующееся вещество может быть подвергнуто непрерывному процессу обработки, что позволит избежать разложения или агрегации, связанной с оста-новкой. Желаемая конверсия может быть достигнута за короткий промежуток времени в зависимости от единицы вещества, что уменьшит опасность разложения. Температура обо-рудования должна сохраняться постоянной во избежание потери энергии.
Настоящее изобретение обеспечивает получение стабильных артроподикальных ком-позиций, содержащих в качестве активного компонента смесь изомеров циперметрина формулы (I), которая содержит, по меньшей мере, 95 вес.% пары энантиомеров IR цис S и IS цис R (Ia) и энантиомер IR транс S и I транс R (Ib) в соотношении Ia:Ib = 55:45 - 25:75 или пару изомеров Ia или Ib и в качестве стабилизатора соединение, содержащее 0,001-0,1 вес.% в зависимости от активного компонента, кислоты или смеси кислот, предпочтитель-но нелетучих карбоксиловых кислот с рН=1-5, таких как фталевая, янтарная, винная, мале-иновая, фумаровая, малоновая или один или несколько раз алкилзамещенные производные этих кислот и/или щавелевой кислоты.
При осуществлении способа в соответствии с изобретением при непрерывной или пе-риодической подаче целесообразно использовать исходную реакционную смесь следую-щей концентрации: 50-80 вес.% циперметрина, 1-50 вес.% пропанола, 10-20 вес.% триэти-ламина или 0,0002-0,01 вес.% DBN или DBU.
Целесообразно также убедиться в том, что концентрации в конечной реакционной сме-си после завершения асимметричного превращения будут следующими: 25-45 вес.% ци-перметрина, 45-75 вес.% пропанола, 4-14 вес.% триэтиламина или 0,0002-0,004 вес.% DBN или DBU.
В непрерывном процессе скорость потока реакционной смеси составит 50-150 г/час/л полезного объема системы реакторов.
Стабилизированные растворы или вещества, содержащие изомеры циперметрина вме-сте со стабилизированными кислотами, что было определено выше, могут быть использо-ваны в смеси с добавками, используемыми в производстве пестицидов для сельского хо-зяйства, ветеринарии, в целях охраны здоровья людей и/или гигиены (ЕР 208, 758).
Использование добавок, которые могут противодействовать стабилизирующему дей-ствию кислот, особенно использование оснований, следует избегать или принимать в рас-чет при определении количества используемой кислоты. Также должны быть соответству-ющим образом подобраны растворители.
Дальнейшие подробности описания изобретения проиллюстрированы на следующих примерах.
Анализ используемых в выделенных веществах был сделан методом высокоэффектив-ной жидкостной хроматографии. См. “Аналитические методы Регуляторов Роста Растений и пестицидов”: XIII, изд. Цвейг и Шерма, Academic Press, 1984.
Там, где нет специальной ссылки, содержание воды в веществах составляет менее 0,1 вес.%.

Пример 1
В цепи соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованные холодильником и ме-шалкой. Первый реактор охлаждают до 0С, второй - до 8С и далее последовательно до 14, 15, 10, 0 и -10С. В реакторы добавляют 100 г изомеров IR цис S и IS цис R (Ia) и IR транс S и IS транс R (Ib) в соотношении (Ia) : (Ib) = 40:60 и 95% кристаллического -циан-(m-феноксибензил)-эфира 2,2-диметил-3-(2:2-дихлорвинил)-циклопропан-карбоксиловой кислоты (циперметрина). В первый и второй реакторы также добавляют 30 мл изопропа-нола и 30 мл триэтиламина и дополнительно в третий реактор - 40, в четвертый - 80, в пя-тый - 120, в шестой - 160 и в седьмой - 200 мл изопропанола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании. В первый реактор добавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все цис- и трансизомеры в соотношении 41:59, средней чистоты 94% и 30 мл изопропанола. Смесь непрерывно перемешивают и через 12 часов в первый реактор загру-жают 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной суспензии переходит в следующий ре-актор, и процесс добавления циперметрина и изопропанола в первый реактор повторяют снова. Через 12 часов смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина, и половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого перво-го реактора переходит во второй реактор. Затем 100 г циперметрина и 30 мл изопропило-вого спирта снова добавляют в первый реактор и после 12 час. перемешивания содержимое первого реактора разбавляют 30 мл триэтиламина, в третий реактор добавляют 40 мл изо-пропанола, и половина смеси переходит из третьего в четвертый реактор, из второго - в третий, а из первого - во второй реактор.
Повторив процесс подачи циперметрина и изопропанола после 12-часового перемеши-вания и прохождения веществ, в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в 3,4,5,6 и 7 реакторы добавляют по 40 мл изопропанола. Половина смеси из одного реактора пере-ходит в следующий, а вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит через фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждые 12 часов. Отфильтро-ванное вещество, содержащее 0,1 вес.% формальдегида, промывают изопропанолом, со-держащим 0,5% уксусной кислоты и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества.
Соотношение изопропанол: циперметрин по реакторам

реактор 1 2 3 4 5 6 7
изопропа-нол 3 3 7 11 15 21 23
ципермет-рин 10 10 10 10 10 10 10

Чистота: 97 вес.%, составляет 38,5% для пары изомеров Ia и 58,5% для пары изомеров Ib.
Температура плавления 63.
Выход относительно исходного вещества: 85%.

Пример 2
В цепь соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованных холодильником и мешалкой. Первый реактор охлаждают до 20С, второй - до 25С, третий - до 25С, четвер-тый - до 20С, остальные реакторы охлаждают до температуры на 5С ниже температуры предыдущего реактора. В реакторы добавляют 100 г пары изомеров (Ib), содержащей, по меньшей мере, 95% кристаллического конечного вещества. В первый и второй реакторы помещают 30 мл триэтиламина и 30 мл изопропанола. Дополнительно в третий реактор добавляют 40, в четвертый - 80, в пятый - 120, в шестой 180 и в седьмой - 200 мл изопропа-нола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании и затем в первый реактор до-бавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все трансизомеры средней чистоты 94%, или расплав циперметрина и 30 мл изопропанола. Через 12 часов после перемешива-ния в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной смеси пере-ходит в следующий реактор, и процесс добавления циперметрина повторяют. Через 12 ча-сов смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина. Половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого третьего реактора пере-ходит в четвертый. Затем в первый реактор снова добавляют 100 г циперметрина и 30 мл изопропилового спирта. Через 12 часов после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в третий - 40 мл изопропанола. Половина содержимого из третьего реактора переходит в четвертый реактор и из второго реактора - в третий, затем из первого реактора - во второй. После повторения процессов добавления циперметрина и изопропа-нола, через 12 часов после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтилами-на, в 3,4,5,6 и 7 реакторы - 40 мл изопропанола. Половина содержимого реактора перехо-дит в следующий реактор и вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит че-рез фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждый 12 часов. Отфиль-трованное вещество, содержащее 0,05 вес.% формальдегида, промывают с помощью изо-пропанола, содержащего 0,5 фталевой кислоты и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества, содержащего 98% пары изомеров Ia.
Соотношение изопропанол: циперметин по реакторам

реактор 1 2 3 4 5 6 7
изопропа-нол 3 3 7 11 15 21 23
ципермет-рин 10 10 10 10 10 10 10
Температура плавления: 80С.

Пример 3
Процесс происходит так, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют циперметрин, содержащий цистрансизомеры в соотноше-нии 1:1, а в качестве затравочного кристалла берут кристалл, содержащий изомеры Ia и Ib в соотношении 1:1 с концентрацией, по меньшей мере, 95%. Получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношения в реакторах те же, что и в примере 1.
Чистота: 97 вес.%.
Соотношение изомеров Ia:Ib = 48:49
Температура плавления: 65С.

Пример 4
Процесс происходит так, как описано в примерах 1-4, за исключением того, что веще-ство, полученное в конце реакторной цепи, содержащее 0,2 вес.% формальдегида, окисля-ют с помощью 0,2 вес.% водного раствора хлористоводородной кислоты, экстрагируют при нагревании до 65С с использованием 500 мл гептана и промывают горячим способом с помощью 50 мл 1% раствора хлористоводородной кислоты, 100 мл воды и 100 мл раство-ра хлористоводородной кислоты, 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь кристаллизуют при постоянном охлаждении до -5С. Осажденное вещество отфильтровывают и высушивают. Каждый раз получают 87 г белого кристаллического продукта. Соотношения изопропанол: циперметрин те же, что и в примерах 1 и 2.
Чистота 98,5 вес.%.
Соотношение изомеров Ia:Ib = 39,0:59,5
Температура плавления: 65С.

Пример 5
Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что вещество, полученное в конце цепи реакторов, содержащее 0,3 вес.% формальдегида, окисляют с по-мощью 0,2 вес.% хлористоводородной кислоты. Смеси экстрагируют дихлорэтаном, ор-ганический слой промывают с помощью 50 мл 1 вес.% водного раствора хлористоводо-родной кислоты и дважды с помощью 100 мл воды выпаривают и растворяют в двойном количестве метанола. Кристаллизация происходит при постепенном охлаждении до -5С. Каждый раз получают 86 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношения изо-пропанол: циперметрин те же, что и в примере 1.
Чистота 98 вес.%.
Соотношение изомеров: Ia:Ib = 39:59
Температура плавления: 63С.

Пример 6
Процесс происходит так же, как описано в 1 примере, за исключением того, что веще-ство, полученное на конце реакторной цепи, нейтрализуют с помощью 2 вес.% хлористо-водородной кислоты, экстрагируют этилацетатом и промывают органический слой 5 раз с применением 50 мл 0,5 вес.% водного раствора фталевой кислоты, содержащего 0,1 вес.% формальдегида. После выпаривания его растворяют в двойном объеме 2 вес.% раствора фталевой кислоты и метанола. Кристаллизация происходит при постепенном охлаждении до -5С. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 86 г снежно-белого кри-сталлического вещества.
Соотношения изопропанол: циперметрин те же, что и в примере 1.
Чистота 98 вес.%.
Соотношение изомеров: Ia:Ib = 39:59
Соотношение изомеров остается неизменным по прошествии срока годности - через 12 месяцев.
Температура плавления: 63С.

Пример 7
Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что после начала процесса в цепь реакторов добавляют кристаллический циперметрин чистоты 99,5%, содержащий цис- и трансизомеры в соотношении 4:6. Каждые 24 часа происходит перенос вещества. В конце цепи реакторов полученную суспензию окисляют водным рас-твором, содержащим 0,4 вес.% формальдегида и 2 вес.% хлористоводородной кислоты, экстрагируют с помощью 500 мл (433 г) ксилена и промывают 50 мл 2 вес.% водного рас-твора фталевой кислоты и 100 мл (1%) раствора малеиновой кислоты. Таким образом по-лучают 535 г раствора Chinmix, содержащего 6,9% пары изомеров Ia, 10,6% пары изомеров Ib, 0,35% пары изомеров Ic и 0,28% пары изомеров Id.
Соотношения изопропанол: циперметрин те же, что и в примере 1.

Пример 8
Процесс происходит так, как описано в 1 примере за исключением того, что получен-ное в конце реакторной смеси вещество окисляют с помощью водного раствора, содержа-щего 0,2 вес.% хлористоводородной кислоты и 0,4 вес.% формальдегида. Смесь экстраги-руют с использованием 400 мл петролейного эфира (100-120) при нагревании до 60С, огранический слой промывают водным раствором, содержащим 0,1 вес.% формальдегида и 0,1 вес.% хлористоводородной кислоты, а затем 50 мл раствора, содержащего 1 вес.% хлористоводородной кислоты и 0,1 вес.% формалина, 50 мл воды и 50 мл водного раство-ра, содержащщего 5 вес.% диэтилмалоновой кислоты. Органический слой отделяют, и рас-твор кристаллизуют при медленном охлаждении. После фильтрования и высушивания по-лучают 88 г снежно-белой кристаллической смеси изомеров Ia:Ib = 39,0:59,5.
Соотношения изопропанол: циперметрин те же, что и в примере 1.
Чистота 98%.
Температура плавления: 65С.

Пример 9
Процесс происходит так, как описано в примере 8, за исключением того, что после промывания раствором малоновой кислоты на последнем этапе работы используют 50 мл воды и отделяют органический слой. В раствор добавляют 0,2 мл пропанола, содержащего 0,04 г малоновой кислоты. Смесь кристаллизуют при медленном охлаждении. После филь-трования и высушивания получают 87 г белого кристаллического вещества, которое пред-ставляет собой смесь изомеров Ia:Ib = 39,0:59,5.
Соотношения изопропанол: циперметрин те же, что и в примере 1.
Чистота 98,5%.
Температура плавления: 64-66С.
Соотношение изомеров остается неизменным по истечении срока годности через 12 месяцев.

Пример 10
Испытание на устойчивость. 1 г вещества, полученного способом, описанным в при-мере 18, растворяют в 2 мл толуола и раствор разбавляют 8 мл безводного этанола, до-бавляют 10 об.% раствора триэтиламина. Растворы выдерживают одну неделю при ком-натной температуре и затем исследуют изомерный состав вещества.
X = Ic + Id
Y = Ia + Ib

Изомер Количество раствора триэти-ламина (мл.)
0 0.01 0.02 0.05 0.1 0.2
Х (%) 2 2 2 20 48 47
Y (%) 96 96 96 78 49,5 48

Пример 11
200 г реакционной смеси, содержащей кристаллическое вещество, полученное спосо-бом, приведенным в примере 1, помещают в устройство, оборудованное нагревателем, ме-шалкой и разгружаемое через дно. Смесь окисляют при постоянном перемешивании вод-ным раствором, содержащим 2 вес.% хлористоводородной кислоты и 0,2 вес.% формальде-гида, до рН=2. После перемешивания в течение 15 мин. рН раствора проверяют и расплав-ляют кристаллическую суспензию до эмульсии путем нагревания до 60С. После 15 мин. перемешивания масляный циперметрин осаждают и отделяют. Тепловое вещество добав-ляют в 150 мл изопропанола, содержащего 1 вес.% малеиновой кислоты, кристаллизуют после медленного охлаждения и вычевают. Выпавшие снежно-белые кристаллы отфиль-тровывают, промывают 50 мл ледяного изопропанола, содержащего 1 вес.% малеиновой кислоты, и высушивают. Таким образом получают 56 г снежно-белого кристаллического вещества.
Температура плавления: 62,5-63С.
Чистота: 97%.
Соотношение изомеров: Ia:Ib = 38,5:58,5.
Выход относительно количества исходного вещества составляет 88%.

Пример 12
Процесс происходит в соответствии с описанием, данным в примере 1, но в 1000 раз большем объеме. Загрузка и выход вещества происходит непрерывно.
Используют следующие потоки вещества.

Поток вещества (кг/час) в реактор Поток
По-ря-док ци-пер-
мет-рин преды-ду-щий триэ-тано- изоф-тале- ве-щест-ва из
ре-ак-то-ров реактор ла-мин вая кис-ло-та реак-то-ров (кг/час)

1 8,33 0 1,83 2,0 12,16
2 0 12,16 0 0 12,16
3 0 12,16 0 2,6 14,76
4 0 14,76 0 2,6 17,36
5 0 17,76 0 2,6 19,96
6 0 19,96 0 2,6 22,56
7 0 22,56 0 2,6 25,16

В среднем ежедневно получают 171 кг вещества способом, описанным в примере 1.

Пример 13
Процесс проводят в соответствии с описанием примера 12, но в качестве исходного вещества берут масляный трансциперметрин, и в каждый реактор загружают кристалличе-ское вещество, содержащее 93% изомеров Ib. Смесь выдерживают при температуре в соот-ветствии с данными примера 2. Затем триэтиламин со скоростью потока 1,83 кг/час пере-ходит во второй реактор, что повышает кристаллообразующую способность вещества в первом реакторе. Таким образом получают 173,2 кг снежно-белого кристаллического веще-ства, содержащего пару изомеров Ib в 98,1%, с температурой плавления 80,5С.

ЕР ¹ 215010, A 01 N 53/00, 1986.
EP ¹ 208758, A 01 N 53/00, 1986.
WO 88/20249, кл. C 07 C 121/75, 1988