СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 3,3-ДИАРИЛАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Данное изобретение касается способа получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты общей формулы (I), в которой А, В и Q - такие, как определено в описании, путем конденсации соединения формулы (II) с соединением формулы СН3-СО-Q, в которой Q имеет приведенное выше значение, в растворителе в присутствии гидроокиси щелочного металла, причем растворитель выбирается из углеводородов, циклических углеводородов или их смесей.

Изобретение относится к новому способу получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты общей формулы I



где А означает 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-метил-4-метилфенил, 3-этил-4-метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-амино-4-метоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3-метокси-4-метилфенил;
В означает 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси) фенил;
Q означает морфолиногруппу.
Соединения формулы I являются фунгицидно-активными и, в частности, полезными в борьбе с фитопатогенными грибами, особенно с плазмопарой, живущей на винограднике (Plasmopara viticola) и возбудителями заболевания фитофторой (Phytophthora infes). В этом отношении наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых А представляет 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3-этил-4-метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-амино-4-метоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3-метокси-4-метилфенилгруппу и, из них, наиболее предпочтительно, 3,4-диметоксифенил, и В представляет 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси)фенил. Предпочти-тельно, чтобы Q представлял морфолиногруппу. Особенно предпочтительными соединения-ми общей формулы I являются морфолид (3-(4-хлор-фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты и морфолид 3-[4-(4-хлорфеноксифенил]-3-(3,4-диметоксифенил) акриловой кислоты.
Соединения общей формулы I, равно как способы их получения, описаны в Европейских патентных заявках ЕР № 120 321 и ЕР № 219 756.
Наиболее эффективный способ получения соединений общей формулы I раскрыт в Ев-ропейской патентной заявке ЕР № 294 907. В этой заявке описана конденсация замещенного бензофенона и соответствующего ацетамида в присутствии сильного основания такого, как трет-бутилат калия, гидроокись или карбонат щелочного металла, трет-бутиллития. Однако, эти способы позволяют получить целевой продукт с выходом менее 50% из-за разложения исходных материалов и/или конечного продукта под действием основания. Кроме того, ино-гда образуются промежуточные продукты, подвергающиеся превращению на второй стадии.
Европейская патентная заявка ЕР № 329 256 показывает, что выход в приведенной выше реакции конденсации значительно улучшается при использовании в качестве основания тре-тичного алкоголята натрия. Такие алкоголяты легко взаимодействуют с водой, образующей-ся в процессе реакции, давая соответствующий спирт и гидроокись натрия. Эта гидроокись, вместе со спиртом, в свою очередь, расщепляет чувствительные к основаниям реагенты, осо-бенно ацетамид, или желаемый продукт, часто в значительной степени, и снижает таким об-разом выход. Чтобы избежать этого, используют значительный избыток, обычно трехкрат-ный или даже больший, реагирующего ацетамида. Однако, использование дорогостоящего третичного алкоголята натрия, который получают взаимодействием натрия или гидрида натрия и третичного спирта в относительно опасной реакции, и использование больших ко-личеств ацетамида, все же оставляют возможность дальнейшего усовершенствования реак-ции.
В Европейской патентной заявке ЕР №343 743 предложено подавлять реакцию расщеп-ления ацетамидных соединений путем добавления к реакционной смеси моноалкил карбона-та щелочного металла, что снижает, таким образом, необходимость использования в избытке ацетамидного реагента только до небольшого избытка и увеличивает чистоту продукта по-чти до 100%.
Однако, существует необходимость усовершенствования синтеза соединений общей формулы I, поскольку основание, используемое в способе согласно Европейской патентной заявке ЕР №343 743, является дорогостоящим в плане обеспечения безопасности измерений, производимых во время получения третичных спиртов, кроме того, добавляемый моноалкил карбонат щелочного металла увеличивает стоимость реакции.
Задачей настоящей заявки является получение соединений формулы I с высоким выхо-дом и высокой степенью чистоты.
Поставленная задача решается настоящим способом, который включает конденсацию соединения общей формулы II







в которой А и В имеют значения, указанные выше, с соединением общей формулы III

CH3-CO-Q (III)

в которой Q имеет приведенное выше значение, в растворителе в присутствии гидроокиси щелочного металла, причем в качестве растворителя выбирают углеводороды, циклические углеводороды или их смесь.
Использование коммерчески доступной гидроокиси натрия позволяет избежать возмож-ного риска при приготовлении упомянутых выше третичных алкоголятов щелочного метал-ла.
Подходящими углеводородами и циклическими углеводородами для способа данного изобретения являются углеводороды или циклические углеводороды, содержащие от 5 до 16 атомов углерода, особенно углеводороды или циклические углеводороды, содержащие от 6 до 12 углеродных атомов или их смеси. Предпочтительно, углеводород или циклический углеводород содержит от 7 до 8 углеродных атомов, и, наиболее предпочтительно, углево-дород является н-гептаном или н-октаном. Подходящими углеводородами являются также углеводородные фракции перегонки с определенными пределами температуры кипения. Подходящим циклическим углеводородом является циклогексан.
Способ по изобретению удобно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия или ка-лия, предпочтительно гидроокиси натрия. Гидроокись щелочного металла удобно использо-вать в виде порошка. Можно также исходить из водного раствора гидроокиси натрия сов-местно с органическим растворителем, дающим азеотроп с водой, из этого водного раствора вода удаляется в виде азеотропа. Подходящим является количество гидроокиси щелочного металла в пределах от 0.1 до 3 эквивалентов в расчете на исходный бензофенон, предпочти-тельно между 0.7 и 1.8 эквивалентами.
Способ согласно данному изобретению удобно выполнять при температуре от комнат-ной до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно, реакционная темпера-тура находится между 80С и 160С, наиболее предпочтительно между 100С и 150С. Реак-ционное время обычно составляет 1 - 48 часов в зависимости от температуры реакции.
Согласно данному изобретению количество ацетамида в реакции составляет между 1 и 6 эквивалентами в расчете на исходное бензофеноновое соединение, предпочтительно между 1.5 и 5, наиболее желательно между 2.0 и 4.
Подходящий объем растворителя находится между одной четвертой от объема исходных продуктов до 100-кратного объема исходных продуктов, хотя большее или меньшее количе-ство также возможно.
В предпочтительном варианте выполнения способа вода, которая образуется во время реакции, удаляется из реакционной смеси в виде азеотропа. В случае очень высокой темпе-ратуры кипения углеводородов или циклических углеводородов вода может быть удалена проведением реакции при пониженном давлении.
В тех случаях, когда выгодно получать раствор конечного продукта в ароматическом соединении (для дальнейшей обработки и/или переработки), желательно добавлять опреде-ленное количество этого ароматического соединения к реакционной смеси. Перегонка угле-водорода или циклического углеводорода дает целевой продукт в ароматическом соедине-нии. Поэтому другой аспект способа по изобретению составляет добавление ароматического соединения к реакционной смеси, соответственно до 60% об/об в отношении объема углево-дородного растворителя, желательно до 40% об./об., наиболее предпочтительно до 20% об./об. Подходящими ароматическими соединениями являются толуол, ксилол, мезитилен и их смеси, являющиеся коммерчески доступными смесями ароматических соединений.
Соединения формулы II и формулы III являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений по известным методикам.
Способ по данному изобретению иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем.

Пример 1
Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты
4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (27.67г; 0.1 моля), ацетилморфолид (38.75 г; 0.3 моля) и гидроокись натрия (4.00 г; 0.1 моля) в н-октане (80 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. В дальнейшем, часть растворителя (65 мл) удаляют перегонкой, добавляют толуол (160 мл), смесь нагревают до 80С и образу-ющийся раствор дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют, высушивают и дополняют до 500 мл. Содержание морфолида 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметокси-фенил)-акриловой кислоты в неочищенном продукте опреде-лено аналитически и составляет 12.77 г. Дополнительно найдено содержание исходного материала (кетона) (16.92 г; 61.3%). Выход: 85% названного в заглавии соединения (в расчете на превращенный материал).

Пример 2
Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты
4-Хлор-3, 4-диметоксибензофенон (27.67 г; 0.1 моля), ацетилморфолид (38.75, г; 0.3 мо-ля) и гидроокись натрия (4.00 г; 0.1 моля) в смеси н-октана (40 мл) и мезитилена (40 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, пропускают через колонку, заполнен-ную молекулярными ситами (4А; 10 г). В дальнейшем, часть растворителя (20 мл) удаляют на роторном испарителе, оставшуюся смесь разбавляют до 100 мл толуолом, нагревают до 80 С и дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют и высу-шивают путем азеотропной перегонки части растворителя (50 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют при перемешивании петролейный эфир (100 мл; т.кип. 58-63С) и смесь перемешивают еще один час при комнатной температуре. Кристаллы собирают ваку-умной фильтрацией, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1 : 3; 100 мл) и высуши-вают. Выход 28.2 г (72.7%). Чистота: 98.4%. Т.пл.: 128-147С. Маточный раствор содержит дополнительно 2.31 г соединения, таким образом, общий выход очищенного соединения со-ставляет 77.5%.

Пример 3
Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты
4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (27.67г; 0.1 моля), ацетилморфолид (38.75 г; 0.3 моля) и гидроокись натрия (4.00 г; 0.1 моля) в н-октане нагревают до кипения с обратным холо-дильником в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, пропус-кают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А, 10 г могут быть заменены смесью безводного сульфата натрия и морского песка). В дальнейшем, н-октан (30 мл) отго-няют и добавляют толуол (150 мл). Смесь нагревают до 80С и дважды экстрагируют водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют, и высушивают азеотропной перегон-кой части растворителя (70 мл). Раствор поддерживают при 40С и добавляют в течение 15 мин при перемешивании петролейный эфир (100 мл; т;кип. 58-63С), смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают еще один час. Кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1 : 3; 100 мл) и высушивают. Выход: 30.35 г (78.2%). Чистота: 100%. Т.пл.: 137-154С. Маточный раствор дополнительно содержит 1.35 г соединения, таким образом, общий выход очищен-ного соединения составляет 81.7% от теоретического.

Пример 4
Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты
4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (276.7г; 1 моль), N-ацетилморфолин (387.6 г; 3 моля) и порошкообразную гидроокись натрия (40.0 г; 1 моль) в н-октане (600 мл) нагревают до кипе-ния с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов при внутренней температуре ректификационной колонки 127С. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, (3 л/ч), пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А, 150 г). В дальнейшем, н-октан (450 мл) отгоняют и добавляют толуол (1 л). Смесь нагревают до 80С и однократно экстрагируют 500 мл воды и дважды 250 мл воды. Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (125 мл) при понижен-ном давлении. По охлаждении до комнатной температуры уже начинается кристаллизация. Продолжая перемешивание, добавляют в течение 30 минут 750 мл петролейного эфира (т.кип. 58-63С). После выдерживания в течение ночи кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1 : 3; 400 мл) и высу-шивают. Выход: 268 г (69.1%). Т.пл.: 140-152С. Продукт имеет 98.1% чистоты и содержит 0.9% исходного кетона. Маточный раствор содержит дополнительно 25.2 г названного в за-главии соединения и 42.2 г исходного кетона. Промывные воды содержат 207 г - 1.6 моля N-ацетилморфолина.

Пример 5
Морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты
4-Хлор-3,4-диметоксибензофенон (6.92 г; 25 ммолей), ацетилморфолид (11.3 г; 87.5 ммолей) и гидроокись натрия (1.65 г; 25 ммолей; чистота (85%) в циклогексане (40 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 часов. Конденсат, полученный при нагревании до температуры кипения, пропускают через колон-ку, заполненную молекулярными ситами (4А; 10 г). Циклогексан удаляют, используя ротор-ный испаритель, добавляют толуол (50 мл), смесь нагревают до 80С и экстрагируют водой (40 мл каждая порция) дважды. Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (27 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют пет-ролейный эфир (40 мл; т.кип. 58-63С), после чего кристаллизуется морфолид 3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты. Через 1 час осадок собирают филь-трацией при пониженном давлении промывают смесью толуол/петролейный эфир (1 : 3; 20 мл) и высушивают. Выход: 7.6 г (78.48% от теоретич.) Чистота: 97.2%. Т.пл.: 139-157С. Ма-точный раствор содержит дополнительно 0.25 г соединения, таким образом, общий выход чистого соединения составляет 78.8% от теоретического.

ЕР, заявка 01203211, С 07 D 295/18, 1984.
ЕР, заявка 0219756, С 07 D 295/18, 1987.
ЕР, заявка 0294907, С 07 D 295/18, 1988.
ЕР, заявка 0329256, С 07 D 295/18, 1989.
ЕР, заявка 0343743, С 07 D 295/18, 1989.