СМЕШАННЫЕ АНГИДРИДЫ ХИНОЛИН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БОРНОЙ КИСЛОТЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНИЛ-З-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных пипера-зинил-З-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.
Сущность изобретения: продукт общей формулы



где R1 – циклопропил, группа общей формулы СН2СR5R6R7, где R5-R7 - водород, гало-ген, фенил. 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенил или 3.4-дигалогенфенил; R1 и R2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода: R3 – хлор или фтор; R4 - водород или фтор.
Реагент 1: продукт общей формулы



где R1, R3, R4, имеют указанные значения; R8 - водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода.
Реагент II: тетрафторборная кислота НВF4 или тригалоидный бор ВХ3, где X - фтор, хлор или бром или его эфирный комплекс или триацилоксиборатное производное общей формулы В(ОСОR9)3, где R9 – алкил, содержащий 1-5 атомов углерода и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов углерода.

Изобретение относится к новым производным смешанных ангидридов хинолин-карбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы I



где R1 - циклопропил или группа общей формулы -СН2СR5R6R7 в которой R5 , R6 и R7 - водород, или галоген, или фенил, или 4-галогенфенил. или 2,4-дигалогенфенил. или 3,4-дигалогенфенил;
R1 и R2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа. содержащая 2-6 атомов уг-левода:
R3 - хлор или фтор;
R4 - водород или фтор, которые являются промежуточными продуктами для полу-чения производных пиреразинил-З-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих анти-бактериальной активностью.
Последние соединения могут быть получены из этилового эфира 1-п-фторфенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в две стадии. 1-п-Фторфенил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота может быть получена путем взаимодействия 1-п-фторфенил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (получа-ется путем гидролиза сложного эфира) с 1-метилпиперазином в присутствии раство-рителя при 1000С в течение 20 ч.
Цель изобретения – получение новых промежуточных продуктов для получения производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, позволяющих получить их более простым путем.
Соединение общей формулы I, в которой R1, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как установлено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы



в которой R1, R3 и R4 являются такими, как установлено выше, а R8 – водород или С1-С4-алкил, и тетрафторборной кислоты формулы HBF4 или тригалоидного бора общей формулы ВХ3 в которой Х – фтор, хлор или бром, или его эфирного комплекса или триациклоксиборатного производного общей формулы В(ОСОR9)3 в которой R9 – С1-С5 и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов угле-рода.

Пример 1. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешива-нии. Прозрачный раствор получается при 80°С. К прозрачному раствору добавля5 ют при 100°С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксус-ной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 1100С в течение 2 ч, затем охлаждается до 10°С и разбавляется 10 мл воды. Полученная таким образом суспензия перемешивается при 100С 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы кремового цвета филь-труются, промываются водой и этанолом и высушиваются. Таким образом получаются 4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04)-дис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 254-2560С.
Вычислено, %: С 49,86; Н 3,45; N 3,42.
С17Н14О7NBClF:
Найдено, %: С 50,03; Н 3,41; N 3,50.

Пример 2. В 15 мл 50 вес/об.%-ном водном растворе тетрафторборной кислоты перемешиваются 3,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой при 80-900С в течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходит после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной темпера-туры и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в оса-док кристаллы фильтруются и промываются водой и метанолом. После высушивания получают 3,1 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигдро-4-оксохинолин-3-карбоксила-03,04)-дифторбора. Продукт реакции разлагается при 2890С.
Вычислено, %: С 45,18; Н 2,21; N 4,40.
С12Н7BF5NО3:
Найдено, %: С 45,26; Н 2,18; N 4,32.

Пример 3. Смесь 0,93 г борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95-1000С в течение 30 мин, к реакционной смеси при стабилизи-рованном нагревании добавляется раствор 3,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 12 мл теплой пропио-новой кислоты. Полученный таким образом красный раствор перемешивается при 1100С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Таким образом получаются 4,1 г смешанного ангидрида борной кислоты –(1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04)-бис(пропионато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 195-1960С.
Вычислено, %: С 50,61; Н 4,01; N 3,29.
С18Н17BF3NО7:
Найдено, %: С 50,72; Н 4,11; N 3,31.

Пример 4. К смеси 1.85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается, в то время как темпе-ратура смеси поднимается до 80°С. а затем понижается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 1100С, после чего по каплям добавляется раствор 6,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты. Реакционная смесь пере-мешивается при 1100С в течение 2 ч и охлаждается до комнатной температуры. К ре-акционной смеси добавляется 150 мл воды и полученная таким образом суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Таким образом по-лучаются 7,7 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04)-бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 211°С.
Вычислено, %: С 48,15; Н 3,28; N 3,52.
С16Н13BF3NО7:
Найдено, %: С 48,12; Н 3,28; N 3,54.

Пример 5. К 30 мл 50 вес/об.%-ному водному раствору тетрафторборной кислоты при перемешивании добавляются 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, после чего реакци-онная смесь нагревается до 110°С. Полученный таким образом раствор перемешивает-ся при 110°С в течение 2 ч, за это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Вы-падающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл метанола. Таким образом получаются 3,66 г [1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03, 04]-дифторбора в виде белых кристаллов. т.пл. 324-326°С.
Вычислено, %: С 50,11; Н 1,84; N 3,65.
С16Н7NО3BF4Cl:
Найдено, %: С 50,12; Н 1,92; N 3,68.

Пример 6. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют-ся 4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при переме-шивании. Прозрачный раствор получается при 80°С. Раствор 3.64 г (0,01 моль) этило-вого эфира 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигиидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 20 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100°С. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 3 ч, охлаждается и разбавляется 10 мл воды. Смесь кристаллизу-ется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл этанола. Таким образом получаются 4.54 г кристаллического [1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04]-бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 248-250°С.
Вычислено, %: С 51,82; Н 2,83; N 3,02.
С20Н13NО7BF2Cl:
Найдено, %: С 52,01; Н 2,92; N 3,07.

Пример 7. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 97 вес/об.%-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензия нагре-вается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90°С. К раствору добавляются 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и реакционная смесь пере-мешивается при 1100С в течение получаса, затем охлаждается и разбавляется 6 мл во-ды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются 5 мл воды и 5 мл этанола. Таким обра-зом получаются 4,72 г кристаллического [1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилат-03, 04]-дифторбора. Продукт реакции разлагается при 278-280°С.
Вычислено, %: С 53,75; Н 3,49; N 2,85.
С22Н17NО7BF2Cl:
Найдено, %: С 53,71; Н 3,39; N 2,79.

Пример 8. 1.06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04)-бис(пропионато-0)-борона подвергали взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получали 0,79 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпиперазино)-хинолин-З-карбоновой кислоты. т.пл. 239-240°С.
Рассчитано, %: С 58,10; Н 5,45; N 11,91.
С17Н19F2N3О3:
Найдено, %: С 57,95; Н 5,37; N 11,90.

Пример 9. 0,46 г 1-{4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохиноин-3-карбоксилат-03, 04)-бис(ацетат-0)-борона подвергали взаимодействие с 0,6 г N-метилпиперазина в 5 мл диметилсульфоксида при 110°С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 10 мл 5%-ного (мас.%) водного раствора гидрокарбона-та натрия и кипятили ее в течение 2 ч с обратным холодильником, после чего с помо-щью 96%-ной (мас. %) уксусной кислоты, устанавливали ее рН равным 7. Реакцион-ную смесь затем охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой. В результате получали 3,54 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 282-284°С. Полученную карбоновую кислоту растворяли при нагревании в разбавленном растворе соляной кислоты, раствор упаривали в вакууме, получая в результате хлори-стоводородную соль 1-(4-фторфенил(-6-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагался при температуре выше 270°С.
Рассчитано, %: С 63,15; Н 4,79; N 10,52.
С21Н19F2N3О3:
Найдено, %: С 63,27; Н 4,89; N 10,35.

Пример 10. 4,1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксила-03, 04)-бис(ацето-0)-борона и 2,8 г ангидрида пиперазина нагревали при перемешивании в 16 мл диметилсульфоксида до 110°С. К красно-коричневому рас-твору добавляли 40 мл 3%-нога (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и кипя-тили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтровали и устанавливали его рН равным 7 путем добавления 1.8 мл 96%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и метано-лом и высушивали. Сырой продукт подвергали очистке путем кипячения в 10 мл во-ды. В результате получали 2,99 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагался при 255°С.
Рассчитано, %: С 62,61; Н 5,48; N 12,68.
С17Н18N3О3:
Найдено, %: С 61,58; Н 5,50; N 12,61.

Пример 11. 1.99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03, 04)-бис(диацетато-0)-борона подвергали взаимодействию с 1,29 г пи-перазина в 8 мл диметилсульфоксида при 110°С в течение 2 ч. После этого к реакци-онной смес добавляли 20 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия, кипятили ее в течение 1 ч с обратным холодильником и устанавливали рН равным 7, добавляли к ней 96%-ную (мас.%) уксусную кислоту. После охлаждения и разбавле-ния 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывали и высушивали. В результа-те получали 1,59 г бледно-коричневого желтого цвета 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 234°С.
Рассчитано, %: С 56,90; Н 5,07; N 12,45.
С16Н17F2N3О3:
Найдено, %: С 57,03; Н 5,11; N 12,51.

Пример 12. 1,06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03, 04)-бис(пропионато-0)-борона подвергали взаимодействию с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида. После этого добавляли 6,3 мл 6%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь в тече-ние 1 ч с обратными холодильником. После фильтрации рН раствора устанавливали равным 7 с помощью 96%-ной (мас.%) уксусной кислоты, добавляли 10 мл воды и охлаждали смесь в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывали, промы-вали водой и высушивали. В результате получали 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 232 -236°С.
Рассчитано, %: С 56,90; Н 5,07; N 12,45.
С16Н17F2N3О3:
Найдено, %: С 56,85; Н 5,00; N 12,39.

Пример 13. 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03, 04)-бис(ацетато-0)-борона подвергали взаимодействию с 1,5 г 1-метилпипперазина. В результате получали 1,5 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпиреразино)-хинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл.238-240°С.
Рассчитано, %: С 58,10; Н 5,45; N 11,91.
С17Н19F2N3О3:
Найдено, %: С 58,19; Н 5,53; N 11,87.

Пример 14. 4,1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03, 04)-бис(ацетато-0)-борона и 3,7 этилпиперазина нагревали в 16 мл ди-метилсульфоксида при перемешивании до 90°С: Через 10 мин добавляли 40 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь кипятили в течение 1 с с обратным холодильником. Горячий раствор фильтровали и устанавлива-ли его рН с помощью 96%-ной уксусной кислоты равным 7. Реакционную смесь охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали водой. В резуль-тате получали 3,3 г 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 183-185°С.

Европейский патент №131839, кл. С07D 215/56,1980