СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 22(R,S)-11β, 21-ДИГИДРОКСИ-16α, 17-БУТИЛИДЕНБИСОКСИ-ПРЕГНА -1,4-ДИЕН-3,20-ДИОНА

Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-11β, 21-дигидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона, обладающего фармакологиче-ским действием на живой организм. Цель - созданием способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 11β, 16α, 17-тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-метиловый эфир, циклоор-томуравьиной кислоты с н-бутиральдегидом при молярном соотношении 1:2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22R:S изомеров 1:1, чистотой до 96%.

Изобретение касается стероидов, в частности получения 11β, 21-дигидрокси-16α, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-диона, с 22R/S будезонида в соотношении изомеров 1:1.
Известны 16α-гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как естественные гормоны коркового слоя надпо-чечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задер-живающее натрий действие, которое оказывает влияние на содержание соли в орга-низме, практически не принимается во внимание.
Известные кортикоид-16, 17-циклоальде-гидацетали, полученные из 16α-гидрокси-кортикоиден, обладают противофлогистическим действием. Среди этих производных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22R,S)-11β, 21-дигидрокси-16α, 17-бутилиденбисоксипрег-на-1,4-диен-3,20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое в терапии, представляет собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22R- и 22S-изомер.
Такая смесь изомеров необходима в фармацевтической промышленности.
Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому воз-можно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров.
Известно, что будезонид с эпимерным соотношением 1:1 может быть получен с помощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгоден для промыш-ленных условий.
На первой стадии обычным образом ацетилируют 16 α-гидроксигидрокортизон в 21-положении. Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиат образует 1,2-двойную связь: полученное преднизолон-производное соединяют с бутилальдегидом и гидроли-зуют образованный будезонид-21-ацетат.
Изобретение основывается на значениях того, что кеталь, полученный реакцией обмена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содежит 22R- и 22S-эпимерное соотношении 1:1. На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния послед-нее ацетилирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция об-мена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеука-занный обмен, можно получать будезонид с эпимерным соотношением 1:1 и выходом 52%. В соответствии с изобретением 11β,16α,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается с бутиральдегидом в присутствии кислого катализатора и при необходимости в присут-ствии связующего воду средств в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляется обычным путем в присутствии кислоты.
При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдеги-дацеталь ацетильная группа 21-гидроксигруппы и D-кольцо остаются не поврежден-ными, и R и S-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 1:1.
В качестве кислого катализатора можно использовать кислоту, перхлоркислоту, толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, пиридинтозилат, лю-тидинтозилат, колидинтозилат или серную кислоту, предпочтительнее перхлоркисло-ту, метансульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0,1 до 2 моль катализатора на моль 11β, 16α, 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-диен-16,17-циклоортометилформиата. Вещества употребляют, как правило, в эквимолярных коли-чествах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии связы-вающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используют уксусно-кислый ангидрид или фосфорпентоксид.
Процесс обмена можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии. Для выделения конечного продукта реакционную смесь выливают в 100-200-кратное количество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира орто-муравьиной кислоты, причем вода может содержать основание в незначительном из-бытке, эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислый углекислый натрий или кислый углекислый калий.
Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворите-лем, например, метиленхлоридом, хлороформом или этилацетатом или очищается обычным путем.
Пример 1. 22(R,S)-21-ацетокси-11β-гидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
100 мл стабилизированного свободного от пероксида тетрагидрофурана смешива-ют с 2,0 мл (0,021 моль) 70% водного раствора перхлоркислоты и по каплям при охла-ждении и помешивании добавляют 5,7 мл (0,06 моль) уксуснокислого ангидрида. Рас-твор взбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 1,8 мл (0,02 моль) дистиллированного буриральдегида. К раствору добавляют 4,63 г (001 моль) 11β-гидрокси-16α,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-циклоортометилформиата маленькими частями. Реакционную смесь перемеши-вают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении. Мас-лянистый осадок растворяют в этилацетате, экстрагируют 5% водным раствором гид-рогенкарбоната натрия и концентрируют. Т.пл. 168-1710С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97,1%. Эпимерное соотношение 53:47.
Пример 2. 22(R,S)-11β-гидрокси-16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
4,4 г 22(R,S)-21-ацетокси-11β-гидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрена-1,4-диен-3,20-диона, полученного по примеру 1 в атмосфере азота, растворяют в 66 мл метанола, добавляют 4,40 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и оставляют на 8 ч. Реакци-онную смесь выливают в 880 мл воды, перемешивают 1 ч и фильтруют. Полученное сырое соединение (3,98 г) оастворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,62 г (90,25%) чистого титульного соединения, . Пл. 239-2420С. = 99,80 (С=1%, метиленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:47,45. Чистота 98,2%.
Пример 3. 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Проводят аналогично примеру 1, однако конечный продукт, содержащий осадок вместо перекристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл метанола, растворяют 4,4 мл 70% водного раствора перхлоркислоты, смешивают и оставляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часа пере-мешивают и фильтруют. Полученное титульное соединение растворяют в метиленхло-риде и по каплям при помешивании переливают в н-гексан. Выпавший очишенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,68 г (91,74%) чи-стого титульного соединения, т.пл. 239-2420С. =99,80 (С=1%, метиленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:48,46. Чистота 98,2%.
Пример 4. 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетат.
Смешивают 92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл дистиллированного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной темпера-туре. После 20 мин помешивания добавляют 4,0 г 16 α-гидрокси-гидрокортизон-21-ацетата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в течение 30 мин. Ре-акционную смесь смешивают с 50 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой до нейтраль-ного состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пони-женном давлении. После перекристаллизации полученного масла (эпимерное соотно-шение 65:35) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (57,59%) чистого ти-тульного соединения с эпимерным соотношением 70:30.
Пример 5. 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-21-ацетат.
Смешивают 70 мл бензола с 10 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21-ацетата, 0,64 г бен-зойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при комнатной тем-пературе. Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе, после охлаждения промы-вают водой и 5% водным раствором гидроксида натрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5, получают 0,6 г (60,26%) титульного соединения в эпимерном соотношении 84:16 чистота 96%.
Пример 6. 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-дион.
Смешивают 46 мл ацетонитрила, 1,21 мл (2,4 моль-экв) 70% водного раствора хлорной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2,0 г (0,0053 моль) 16α-гидрокси-гидрокортизона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отго-няют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное масло (2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) из эфира. Таким образом получают 1,8 г (78,7%) чи-стого титульного соединения с т.пл. 191-1980С.
Пример 7. 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
80 мл бензола смешивают с 0,92 г (0,0021 моль) 22(R,S)-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-16α,17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-3,20-диона (соединение по при-меру 6 с эпимерным соотношением 70,7:29,3), 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе, промывают водой при охлаждении, затем 5% водным раствором гидроксида натрия и опять водой. После концентрирования пере-кристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5. Таким обра-зом получают 0,54 г (58,97%) титульного соединения с эпимерном соотношением 86,5:13,5, чистота 94,2%, т.пл. 240-2430С (разложение).
Пример 8. 11β,16α,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион-16,17-циклоортометилформиат.
5 г (0,0119 моль) 16α-гидрокси-гидрокортизон-21-ацетата и 1,3 г (0,00582 моль) пи-ридинтозилата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по Карлу Фишеру 0,05%) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. До-бавляют 5,3 мл триметилортоформиата и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реак-ционную смесь переливают в 2 л 5% водного раствора гидрогенкарбоната натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают из без-водного алкоголя с эфиром 2:5. Получают 5,95 г (90%) титульного соединения, т.пл. 110-1140С, чистота 95,03%.
Пример 9. 22(R,S)-21-ацетокси-11β,16α,17-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16α,17-циклоортометилформиат.
300 мл бензола смешивают с 4,63 г (0,01 моль) 22(R,S)-21-ацетокси-11β,16α,17-тригидроксипрегна-4-ен-3,20-дион-16α,17-циклоортометилформиата, 3,02 г (0,0248 моль) бензойной кислоты и 3,13 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона при ком-натной температуре. Реакционную смесь кипятят 14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают 3,18 г (69%) диенового производного в качестве титульного соединения.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требующим-ся соотношением изомеров и высоким выходом.

J.A.C.S, 1956, 78, 1909.
J.A.C.S, 1959, 81, 1689.
J.A,C.S, 1958, 80, 2338.
Thalen A. and R. Brattsand. Synthesis and Antiiflammatory Properties of Budesonide. A new Non-halogenated Nucocorticoid with High Local Activity. - Arznel Forschung, 1979 29 (11), 1887.
Патент ФРГ № 2323215, кл. С 07 J 5/00, 1973.
Патент США № 3037914, кл. 195-51, 1962.