ПРОИЗВОДНОЕ N1 -(1,2-ЦИС-2-ГАЛОГЕНОЦИКЛОПРОПИЛ)-ЗАМЕЩЕННОЙ ПИРИДОН КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Использование в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения продукт - производное N1-(1,2-цис-2-галогеноциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты формулы I, приведенной в формуле изобретения, где R1-аминогруппа, водород, R2-пирролидинил, который может быть замещен С1-С6, аминогруппой, азаспиро -(2,4)-гептанил, А = С-Х3 или атом азота, Х1 и Х2 - атом галогена, Х3 - атом водорода или галоген 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение касается антимикробного соединения, полезного в качестве ле-карственного средства для человека и животных, лекарства для рыб, сельскохозяйственно-го химикалия и антисептиков.
Производные хинолона, которые являются синтетическими противомикробными сред-ствами, имеющие скелет конденсированной пиридонкарбоной кислоты, известны как по-тенциальные противомикробные соединения при замещении их 1-положения циклопро-пиловой группой.
Далее известно, что производные I-циклопропилхинолина, имеющие введенный во 2-положение циклопропиловой группы атом фтора в цис-конфигурации с частью молекулы пиридонкарбоновой кислоты, также проявляют противомикробную активность, как опи-сано в заявке на патент Япония А-62-12760 (термин “JP-А”, использованный в описании, означает “не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии”). Полагают, что они обладают не только высокой противомикробной активностью, но и повышенной безопасностью. Пример производных хинолона, имеющих цис-фторциклопропиловую группу в I-положении, представлен ниже:



Производные хинолона, имеющие цис-галоидоциклопропиловую группу, включая и цис-фторциклопропиловую группу, в I-положении , как утверждалось выше, обладают отличными свойствами, касающимися противомикробной активности и надежности. В этих соединениях с заместителем в 7-положении части молекул пиридонкарбоновой кис-лоты, не проявляющих изомеризма, само галоидоциклопропановое кольцо образует два энантиомера, восходящих к стерическому родству между составляющей пиридонкарбоно-вую кислоту и атомом галогена по отношению к циклопропановому кольцу, как показано ниже:




в которых R1, R2, A, X1 и X2 будут определены ниже. Эти производные хинолона находят применение в качестве лекарственных средств постольку, поскольку они являются ра-цематами. С другой стороны, если имеет место изомеризм заместителя в 7-положении ча-сти молекулы пиридонкарбоновой кислоты, то такие производные хинолона имеют четыре вида стереоизомеров, включающие диастереомеры и энантиомеры. При получении смеси диастереомеров имеются трудности в определении полезных соединений и применении в качестве лекарственных средств.
В свете изложенной выше ситуации изобретатели предприняли широкие исследования с целью получения отдельного изомера производных 1(1,2-цис-2-фторциклопропил)-замещенного хинолона, содержащих диастереомеры и добились успеха в получении каж-дого энантиомера цис-2-фторциклопропиламина в виде чистого изомера. В результате дальнейших исследований им также удалось синтезировать каждый из изомеров-энантиомеров производного хинолона, которые определяются только пространственной конфигурацией фторциклопропанового кольца, используя упомянутый выше амин как исходное соединение.
Успех в получении изомера 2-фторциклопропиламина, полезного в качестве промежу-точного соединения, сделал возможным синтез оптически активного производного хино-лона, содержащего отдельный единственный диастереомер, путем взаимодействия с от-дельным изомером амина для введения циклической аминогруппы в 7-положении. Каж-дый из этих диастереомеров проявлял более сильную антимикробную активность в срав-нении с соответствующими производными хинолона, замещенными простой циклопропи-ловой группой, и в дополнение к этому имел высокую безопасность с заметно улучшенной избирательной токсичностью. Настоящее изобретение создано на базе этих находок.
Это изобретение касается производного N1-(1,2-цис-2-галоидоциклопропил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты, представленного формулой (I):


в которой R1 обозначает аминогруппу, или атом водорода, R2 представляет пирролидинил, который может иметь более одного заместителя, выбранного из группы, включающей С1-6 алкил, аминогруппу, амино-замещенный алкил С1-6; азаспиро /2,4/ гептанил, который мо-жет иметь заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и гидроксиль-ную группу; азаспиро / 3,4 / октанил, который может иметь в качестве заместителя амино группу; или пиперазинил; А обозначает С-Х3 или атом азота; Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает атом галогена; и Х3 обозначает атом галогена, атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ал-кокси группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; при условии, что случай, при котором R1 обозначает атом водорода R2 является пиперазином или 4-алкил-замещенным пиперази-новым остатком, исключается; или его хлористоводородная соль.
Конкретные соединения формулы I представляют собой:
7-[3-(S)-амино-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-[3-(S)-амино-1-пирролидинил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; 7-[7-амино-5-азаспиро[2,4]-гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; 5-амино-7-[3-(S)-амино-1-пирролидинил]-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 7-[4-(S)-амино-2-(S)-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту; 7-[3-(R)-[1-(S)-аминоэтил]-1-пирролидинил]-8-хлор-6-фтор-1(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту; 7-[4-(S)-амино-2-(S)-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 5-амино-7-[7-амино-5-азаспиро [2,4]гептан-5-ил]-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту,
7-[8-амино-6-азаспиро [3,4]октан-6-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту;
7-[4-амино-3,3-диметил-1-пирролидинил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту;
7-[4-(S)-амино-2-(S)-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту 7-[7-амино-5-азаспиро [2,4]-гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или соль этих соединений.
Производные пиридонкарбоновой кислоты согласно настоящему изобретению вклю-чают соответствующие свободные кислоты, кислотно-аддитивные соли включают соли неорганической кислоты, т.е. гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, гидроио-диды и фосфаты, и соли органических кислот, т.е. ацетаты, метансульфонаты, бензолсуль-фонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.
Соли при карбоксильной группе могут быть органическими или неорганическими и включают соли щелочных металлов, т.е. соли лития, соли натрия и соли калия; соли ще-лочноземельных металлов, т.е. соли магния, и соли кальция; соли аммония, N - метилглю-каматы и соли трис-(оксиметил)-амино-метана.
Некоторые из этих свободных кислот и солей существуют в гидратной форме.
Этерификация части молекулы карбоновой кислоты производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) дает соединения, полезные в качестве промежуточных соединений для синтеза или пролекарста. Например, сложные алкиловые эфиры, сложные бензиловые эфиры, сложные алкоксикарбонильные эфиры и фениловые эфиры полезны как промежу-точные соединения для синтеза. Сложные эфиры, которые легко отщепляются в организме с образованием свободных карбоновых кислот полезны в качестве пролекарств. Примера-ми таких сложных эфиров являются ацетоксиметиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбонилоксиэфиры, холиновые эфиры, диметиламиноэтиловые эфиры, 5-индалиловые эфиры, фталидиниловые эфиры, 5-инданиловые эфиры, фталидиниловые эфиры и оксоалиловые эфиры (т.е. 5-замещенные-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловые слож-ные эфиры и 3-ацетокси-2-оксобутиловые сложные эфиры).
Способ синтезирования производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) пред-ставлен ниже на примере получения соединения, в котором А = С-Н, R1 = H; X1 = X2 = F и R3 = эт (этильная группа, в дальнейшем то же):


где R4 имеет такие же значения, что и R2 или является циклической аминогруппой, имею-щей такое же строение, что и R2, но защищенной.
Оптически активный этиловый эфир 1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 6а или 6в) гидролизуют в кис-лых или щелочных условиях с получением производного свободной карбоновой кислоты формулы 7 или 7. Свободная кислота (7) или (7) взаимодействует с циклическим амином R4-Н с получением желаемого соединения (IIIa) или (IIIb). Если необходимо, то защитную группу удаляют из полученного соединения при подходящих условиях, вы-бранных в зависимости от защитной группы, и получают соединение (IVa) или (IVb).
Реакция замещения циклическим амином может быть проведена в растворителе (т.е. диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, 3-метокси-бутанол) при температуре от ком-натной температуры до 150°С, предпочтительно от 40 до 120°С в течение времени от 0,5 до 5 часов, обычно от 0,5 до 2 часов.
По выбору соединение (6a) или (6b) подвергают взаимодействию с циклическим ами-ном при тех же условиях, что и перечисленные выше, и полученное соединение (IIa) или (IIb) гидролизуют затем в кислотных или щелочных условиях и, если необходимо, удаляют защитную группу, чтобы получить желаемое соединение (IIIa) (IIIb) или (IVa) или (IVb).
Оптически активный цис-фторцик-лопропиламин можно синтезировать следующим образом. 2-фторцикло-пропанкарбоновую кислоту подвергают реакции с (R)-(+)-  - ме-тилбензиламином с получением N-/1-(R)-фенилэтил/-1,2-цис-2-фторциклопропанкарбоксамида. Реакция может быть проведена в тетрагидрофуране в при-сутствии N, N-карбонилдиими-дазола. Реакция может быть также осуществлена в соответ-ствии с процессом использования смешанного ангидрида кислоты, при котором карбоно-вую кислоту растворяют в апротонном растворителе и подвергают взаимодействию со сложным эфиром галоидомуравьиной кислоты в присутствии основания при низких тем-пературах и затем взаимодействию с бензиламином для получения карбоксамида. Полу-ченный карбоксамид может быть разделен на каждый энантиомер методом хроматографии.
Апротонный растворитель, используемый в процессе получения смешанного ангидри-да кислоты, особенно не ограничен и включает простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметок-сиэтан; гелоге-низированные углеводороды, т.е. дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетра-хлорэтан; ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, и ксилол и алифатиче-ские углеводороды, например, пентан, гексан, гептан и циклогексан. Из них обычно ис-пользуют тетрагидрофуран или хлороформ. Воду, содержащуюся в используемом раство-рителе, обычно удаляют заранее.
Галогеном в сложном эфире галоидомуравьиной кислоты нормально является атом хлора. Сложный эфир галоидомуравьиной кислоты включает метиловый, этиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, фениловый, пара-нитрофениловый и бензиловый эфиры.
Используемое основание может быть либо органическим, либо неорганическим. Неор-ганическое основание включает гидроокись щелочного металла, карбонаты или кислые карбонаты, т.е. гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, кислый карбонат натрия и кислый карбонат калия. Орга-ническое основание включает триалкиламины, например, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, N, N-диизопро-пилэтиламин; диалкиланилины, например, диэтиланилин и диметиланилин и ароматические соединения, например, N-метилморфолин, пиридин и N, N-диметиламинопиридин.
Разделение карбоксамида на оптические изомеры может быть осуществлено известны-ми методами, такими как хроматография на силикагеле при нормальном давлении или при пониженном давлении, препаративная тонкослойная хроматография и высокопроизводи-тельная жидкостная хроматография. Разделение на оптические изомеры может быть также проведено другими методами разделения, обычно применяемые при этом, такими как пе-рекристаллизация, переосаждение.
Разделенный таким образом оптически активный карбоксамид может быть введен в оптически активную цис-2-фторциклопропан-карбоновую кислоту тепловой обработкой в кислых условиях. Реакция может быть проведена растворением карбоксамида, например, в концентрированной хлористоводородной кислоте с последующим нагреванием. Хлори-стоводородная кислота может быть заменена серной кислотой или азотной кислотой. Мо-жет быть использован растворитель, такой как уксусная кислота и низший спирт.
Полученная карбоновая кислота может быть защищена сразу реакцией Курциуса в присутствии трет-бутанола с получением цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана. Реакция может быть проведена традиционно с использованием дифе-нилфосфорплазида, но синтез промежуточного азидного соединения не ограничивается этим методом и могут быть применены общие методы синтеза.
Полученное производное оптически активного цис-2-фторцикло-пропиламина может быть далее использовано для получения хинолинового производного, имеющего цис-фторциклопропиловую группу в 1-положении как единственного изомера. Производное хинолона согласно настоящему изобретению затем может быть получено взаимодействием этого изомера с циклическим амином, как описано выше.
Производные пиридонкарбоновой кислоты согласно изобретению проявляют потенци-альную противомикробную активность и таким образом могут быть использованы в каче-стве лечебных средств в медицине и ветеринарии, для лечения рыб, в качестве сельскохо-зяйственных химикатов и в консервации продуктов питания.
Доза производных пиридонкарбоновой кислоты для использования в лечебных целях составляет от 50 мг до 1,0 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг в день для взрослого че-ловека. Доза для использования в лечебных целях в ветеринарии составляет от 1 мг до 200 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг на кг веса тела в день, хотя возможно большее или меньшее варьирование в зависимости от цели введения (терапевтическое или профилакти-ческое использование и так далее), вида и размера животного, вида патогенных организ-мов и симптомов. Дневная доза, указанная выше, может быть разделена на 2-4 дозы в день. Если необходимо, то дневная доза иногда может отклоняться от указанного интервала.
Производные пиридонкарбоновой кислоты согласно изобретению активны против разнообразных микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, и могут излечивать или смягчать боли и/или предотвращать болезни, вызванные этими пато-генами.
Наглядными примерами бактерий или похожих на бактерий микроорганизмов, против которых производные пиридонкарбоновой кислоты эффективны, являются Staphylococus sp., Strepfococus pyogenes, Streptococus haemolyticus, entrococci, Streptococcus pneumoniae, Petrostreptococcus sp., Neisseria gonorihoeae, Eschesichia coli, Citobacter spp., Slugella sp., Klebsiella pneumoniae, Enferobacter sp., Serroctia sp., Pirofeus sp., Pseudomonas aeryginosa, Hemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. и Chlamidiae.
Примеры заболеваний, вызванных этими патогенными микроорганизмами, являются: фолликулиты, фурункул, карбункул, рожистое воспаление, флегмона, лимфанги-ит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечки пальцев, подкожный абсцесс, гидраценит, шаровидные угри, инфекционная атерома, внутрианальный абсцесс, мастит, поверхност-ные вторичные инфекции после травмы, ожоговая или хирургическая травма, фаринголя-рингит, острый бронхит, тонзиллит, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный пан-бронхиолит, вторичные инфекции после хронических респираторных заболеваний, пнев-мония, гидронефрит, киста, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, негонококко-вый уретрит, холецистит, холангит, бактериальная дизентерия, энтерит, аднексит, внутри-маточная инфекция, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, изъязвление роговицы, воспаление среднего уха, синусит, парадентит, эндокардит, заражение крови, менингит и кожные инфекции.
Примеры подверженных воздействию микроорганизмов, вызывающих болезни инфек-ционные животных, включая заболевания домашней птицы, включают такие микроорга-низмы, как Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Kalmophilus sp., Bordetella sp., Staphyloccocus sp., и Mycoplasma sp.
Конкретные примеры ветеринарных заболеваний, вызванных этими микроорганизма-ми, включают коли-бактериоз, заболевание цыплят, птичий паратиф, холеру домашней птицы, инфекционный ринит, стафилококковые инфекции, микаплазменные инфекции; болезни крупного рогатого скота, такие как коли-бактериоз, сальмонеллез, заражение кро-ви, микоплазменные болезни, инфекционная плевропневмония коров и мастит коров; ин-фекционные болезни свиней, такие как колибактериоз, сальмонеллез, геморрагическая септицемия, гемофильная инфекция, атрофический ринит, эксудативный эпидермит и ми-коплазменные болезни; инфекционные болезни собак, такие как заражение бактериями, относящимися к кишечной группе, сальмонеллез, геморрагическая септицемия, пиометра и цистит; инфекционные болезни кошек, такие как геморрагический плеврит, цистит, хро-нический ринит, гемофильная инфекция, диарея котят, и микоплазменные болезни.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть приготовлено в виде про-тивомикробных препаратов в подходящей дозной форме в соответствии с путем введения, выбранным при традиционных методах приготовления лекарственных препаратов. Дозная форма для перорального введения включает таблетки, порошки, гранулы, капсулы, раство-ры, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии. Инъекции могут содержать в дополнение к активному ингредиенту стабилизаторы, антисептики и повышающие рас-творимость агенты. Раствор, который может содержать такие наполнители, помещают в контейнер и далее раствор может быть подвергнут лиофилизации или подобному воздей-ствию для получения твердых препаратов, которые могут быть растворены перед исполь-зованием. Контейнер может содержать либо разовую дозу, или несколько доз.
Дозированная форма для наружного употребления включает растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны и аэрозоли.
При приготовлении твердых препаратов активный ингредиент может быть смешан с подходяще выбранными фармацевтически приемлемыми носителями, такими как напол-нители, добавками, связующими, диспергирующими средствами, ускорителями растворе-ния, смачивающими агентами и смазками.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать наполнители, такие как стабилизаторы суспензии и эмульгаторы.
Соединение согласно изобретению может быть введено животным через рот либо как таковое или в смеси с кормом, или его раствор может быть введен непосредственно или смешан с питьевой водой или кормом. Соединение может быть введено также и не перо-рально, а, например, инъекцией. Соединение согласно изобретению может быть приготов-лено в качестве препаратов для животных, таких как порошки, мелкие гранулы, растворя-ющиеся порошки, сиропы, растворы и инъекции в соответствии с обычными методами приготовления лекарственных форм. Ссылочные примеры описывают синтез оптически активных скелетов из оптически активной цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты.
Противомикробную активность оптически активных соединений, полученных в при-мерах, оценивали стандартным методом, установленным Nippon kapakeviyoho Jakkai и ре-зультаты выражены в единицах минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мик-рограмм/мл) и представлены в табл. 1 и 2.
Используемыми сравнительными соединениями являются: Европатент №0268053: ци-профлаксацин (СРFХ) и метилципрофлоксацин (Ме-СРFХ). (В данной ссылке хотя и опи-сан этилципрофлоксацин, Ме-СРFХ используют вместо него),
Европатент № 0153163: соединение примера 44 и соединение примера 46. Европатент № 0132845: соединение примера 1 данной ссылки.
Из прилагаемых сравнительных данных можно видеть, что:
(1) СРFХ и Ме- СРFХ Европатента № 0268053 являются более лучшими в отношении противобактериальной активности против грамположительных бактерий.
(2) Соединение примера 44 и соединение примера 46 Европатента № 0153163 являются более лучшими в отношении противобактериальной активности против Ser или Ps.
(3) Соединение (пример 1) Европатента № 0132845 является более лучшим в отноше-нии противобактериальной активности против грамположительной бактерии.
С другой стороны, соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, соединения 13a, 13b, 18a, 18b, 26bb и 56b, проявляют высокую противобактериальную ак-тивность.
Как указывалось ранее, структурный признак соединения в соответствии с настоящим изобретением заключается в наличии 1,2-цис-2-фторциклопропила в качестве заместителя в положении 1. Доказано, что, согласно структурному признаку, соединение настоящего изобретения, кроме сильной антимикробной активности, обладает слабой цитотоксично-стью и, следовательно, имеет другое замечательное и неожиданное свойство, о котором не говорится и не предполагается в ссылке.
Известно, что хинолоны подавляют гиразу ДНК бактерий так же, как и топоизомеразу II. Обнаружено также, что сила подавления топоизомеразы II и сила цитотоксичности со-поставимы и что хинолоны, обладающие большой силой подавления топоизомеразы II, имеют сильную цитотоксичность.
Считается, что хинолоны демонстрируют свою антимикробную активность на основе их избирательной цитотоксичности и, с этой точки зрения, специалистам данной области может быть ясно, что соединение с меньшей цитотоксичностью более желательно для ме-дицины.
Как показано в табл. 3, сила ингибирования топоизомеразы II соединения 26 bb (DU-6859) составляет не менее, чем 1600 мкг/мл в ИК50, тогда как сила ингибирования соедине-ния (DU-6688), которое имеет тот же заместитель и позиция 1, которого представлена про-сто циклопропильной группой, составляет 434 мкг/мл, то есть налицо почти четырехкрат-ная разница. Более того, в соединении, где 2-аминопирролидин является заместителем в позиции 7, сила подавления составляет 973 или 729 мкг/мл с фторциклопропиловой груп-пой в положении 1, тогда как сила подавления соединения с циклопропильной группой в положении 1 равна 230 мкг/мл, что составляет разницу в 3,2 - 4,2 раза. Очевидно также, что избирательность СРFХ ниже по сравнению с соединением изобретения. Следовательно, соединение настоящего изобретения отличается слабой цитотоксичностью в отличии от самого близкого соединения ссылки, само собой разумеется, что эти замечательные свой-ства обусловлены заместителем в положении 1.



Изобретение иллюстрируется более детально с помощью следующих ниже примеров и ссылочных примеров.
Ссылочный пример 1
N-[1-(R)-фенилэтил]-1,2-цис-2-фторцикло-пропанкарбоксамид, соединение (2a, 2b):
1-1. Карбонилдиимидазольный метод
Один грамм цис-2-фторциклопропан-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл тетра-гидрофурана и к раствору добавляют 1,78 г N, N-карбонилдиимидазола, и смесь переме-шивают при комнатной температуре один час. К раствору добавляли 1,45 г (R)-(+)--метилбензиламина и перемешивание продолжали два часа. Растворитель удаляли при по-ниженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали водным раствором 10%-ной лимонной кислоты и водой и сушили над безвод-ным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Из остаточного маслянистого взякого вещества выделяли каждый стереоизомер методом высокопроизво-дительной жидкостной хроматографии при условиях, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизовывали из диизопропилового эфира для получения целевого соединения (2а) или (2b), указанного в названии примера.
Условия проведения жидкостной хроматографии высокого давления: колонка-нуклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр и длина 250 мм) (Senshu Pack SSC Silica, 182-IN поставлена Senshu Kayaku); растворитель: смесь этилацетата и тетрагидрофурана в соот-ношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин; время удерживания: 11 минут для соединения (2а), 13 минут для соединения (2b).
Соединение (2a): точка плавления 108С
Элементный анализ для С12Н14FNO;
Вычислено: С 69,55; Н 6,81; N 6,76 (%);
Hайдено: С 69,31; Н 7,01; N 6,65 (%).
//D: +61,96 (с = 0,965, хлороформ)
ЯМР-спектр на 1Н (СDСI3)  млн.доли: 1,50 (3Н,д,J = 7Гц), 1,50 - 1,96 (1Н, м), 4,68 (1Н, дм, J = 64 Гц), 5,14 (1Н, м,), 7,40 (5Н, с).
Физико-химические свойства соединения (2b): точка плавления: 102С;
Элементный анализ для С12Н14FNO:
Вычислено: С 69,55; Н 6,81; N 6,76 (%);
Найдено: С 69,45; Н 6,86; N 6,70 (%).
//D +143,61 (с = 0,830, хлороформ);
1Н-ЯМР (СDСI3)  мл.доли: 0,98-1,34 (2Н, м), 1,52 (3Н, д, J = 7 Гц), 1,64-1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, J = 6 Гц), 5,24 (1Н, м), 7,40 (5Н, м).

1-2. Метод смешанного ангидрида
В 50 мл тетрагидрофурана растворяли 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до -10С. К этому раствору добавляли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидро-фурана и смесь перемешивали 10 минут. К раствору добавляли по каплям раствор 4,88 г (R)-(+)--метилбензиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь пере-мешивали при комнатной температуре 15 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и экстрагировали бензолом. Экстрактпоследовательно промывали водным рас-твором 10%-ной лимонной кислоты, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давле-нии и оставшееся бледно-желтое маслянистое вещество очищали на колонке силикагеля хроматографическим методом, используя смесь растворителей бензол-этилацетат в каче-стве элюента и получали каждое из целевых соединений (2a) и (2b).
Ссылочный пример 2
(+)-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота (3a)
В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 530 мг амидно-го соединения формулы (2А), полученного по примеру для ссылки 1, и раствор нагревали при 100 - 110С пять часов при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натрия и водный экстракт промывали этилацетатом. Концентрирован-ной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5,0 и экстрагиро-вали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения целевого соединения формулы (3) в виде бледно-желтого масла.
/ /D : -23,13 (с = 1,020, хлороформ);
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн.доли: 1,0 - 1,42 (1Н, м), 1,60 - 2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, J = 65 Гц), 12,0 (1Н, с),
Ссылочный пример 3
(-)-цис-2-фторциклопропанкарбоновая кислота формулы (3b)
В 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 1,65 г амидного соединения формулы (2b), полученного по ссылочному примеру 1, и раствор нагревали при 100 - 110С пять часов при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали меж-ду 8,0 и 9,0 кислым карбонатом натрия и затем промывали хлороформом. Концентриро-ванной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 4,0 и экструдирова-ли этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаля-ли при пониженном давлении и получали целевое соединение (3b) в виде бледно-желтого масла.
/ /D : +21,56 (с = 1,113, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн.доли: 1,0 - 1,42 (1Н, м), 1,56 - 1,98 (2Н, м), 4,76 (1Н, дм, J = 66 Гц), 11,32 (1Н, с),
Ссылочный пример 4
(+)-цис-1-(трет-бутоксикарбонил-амино)-2-фторциклопропан, соединение формулы (4a)
В 5 мл трет-бутанола растворяли 200 мг карбоновой кислоты формулы (3a), получен-ной в ссылочном примере 2, 603 мг дифенилфосфорилазида и 203 мг триэтиламина и рас-твор нагревали с обратным холодильником 4,5 часа. После удаления растворителя при по-ниженном давлении остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель уда-ляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографии на колонке силикаге-ля, используя хлороформ в качестве элюента и получали целевое соединение (4a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления 73С: //D: +65,75 (с = 0,610, хлороформ); 1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  мл.доли: 0,6 - 1,3 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,48 - 2,74 (1Н, м), 4,62 (1Н, дм, J = 65 Гц), 4,6 - 5,1 (1Н, широкий сигнал).
Ссылочный пример 5
(-)-цис-1-(трет-Бутоксикарбонил-амино)-2-фторциклопропан, соединение формулы (4b)
6 мл трет-бутанола добавляли 265 мг карбоновой кислоты формулы (3b), полученной в ссылочном примере 3, 800 мг дифенилфосфорилазида и 270 мг триэтиламина. Раствор оставляли для взаимодействия и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном при-мере 4 и получали целевое соединение (4b).
Точка плавления: 63С.
//D: -60,27 (с = 0,740, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн.доли: 0,66 - 1,3 (2Н, м), 1,46 (96, с) 2,48 - 2,74 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, J = 65 Гц), 4,6 - 5,1 (1Н, широкий сигнал).
Ccылочный пример 6
(-)-Этиловый эфир 2-[(1,1-цис-2-фторциклопропан-1-ил)-аминометилен]-3-оксо-(2,4,5-трифторфенил)-пропионовой кислоты, соединение формулы (5a)
Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоил-уксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфи-ра орто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-120С два часа при помешивании. Растворитель удаляли при пониженном давле-нии и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
Соединение (4a), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 минут и кон-центрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифторацетат амина ис-пользовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл цихлорметана и охлаждали до -10С. В раствор по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл трихлорметана. По-сле добавления по каплям приготовленного выше дихлорметанового раствора в смесь, ее оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпари-вали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удаления растворителя получали желтое маслянистое вещество. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 5a) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 69 - 70С.
//D: -10,29 (с = 1,088, хлороформ).
Ссылочный пример 7
(+)-Этиловый эфир 2-[(1,2-цис-фторциклопропан-1-ил)-аминометилен]-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)-пропионовой кислоты, соединение формулы (5b)
Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоил-уксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфи-ра ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-120С два часа при перемешивании. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана. Соединение формулы (4b), полученное в ссы-лочном примере 5, (240 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь переме-шивали при комнатной температуре один час с последующим концентрированием при пониженном давлении (трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток раство-ряли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10С. В него по каплям добавляли рас-твор 230 мг триэтиламина в 10 мл дихлорметана с последующим оставлением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пони-женном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удаления растворителя из элюента получали желтое маслянистое вещество. Пере-кристаллизация из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан давали целевое соединение (5b) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 69-70С.
//D: -12,09 (с = 0,645, хлороформ).
Ссылочный пример 8
(+)-6,7-Дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат, соединение формулы (6а)
В 15 мл безводного диоксана растворяли 180 мг соединения (5а), полученного в ссы-лочном пример 6, и 200 мг 60%-ного гидрида натрия добавляли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь добавляли к 10%-ному водному раствору лимонной кислоты с последующим концентри-рованием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давле-нии. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с ис-пользованием смеси бензол-этилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляю-щего растворителя и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 231 - 232С.
//D: +27,20 (с = 0,610, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн. доли: 1,20 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,6 - 1,9 (2Н, м), 3,28 - 3,56 (1Н, м), 4,42 (2Н, кв, J = 7 Гц), 5,11 (1Н, д, J = 6 Гц), 7,60 (1Н, дд, J = 11 и 7 Гц), 8,28 (1Н, дд, J = 10 Гц и 11 Гц), 8,58 (1Н, с).
Ссылочный пример 9
(-)-Этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6b)
В 15 мл безводного диоксана растворяли 267 мг соединения (5b), полученного в ссы-лочном примере 7, и туда добавляли 200 мг 60%-ного гидрида натрия и смесь перемешива-ли при комнатной температуре два дня. Реакционную смесь добавляли к 10%-ному водно-му раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое со-единение формулы (6b) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 226 - 227С.
//D: -31,36 (с = 0,610, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн. доли: 1,22 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,5 - 1,9 (2Н, м), 3,26 - 3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, кв, J = 7 Гц), 5,10 (1Н, м, J = 63 Гц), 7,58 (1Н, дд, J = 11 и 7 Гц), 8,26 (1Н, дд, J = 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1Н, дд, J = 10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).
Ссылочный пример 10
(+)-6,7-Дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (7a)
В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 106 мг сложно-го эфира (соединение формулы 6) полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100-110С два часа при помешивании. К реакционной смеси добав-ляли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7a) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 265 - 270С.
//D: +3,66 (с = 0,383, уксусная кислота).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн. доли: 1,75 - 1,95 (2Н, м), 3,58 (1Н, м), 5,18 (1Н, дм, J = 64 Гц), 7,82 (1Н, дд, J = 12 Гц и 7, Гц), 8,37 (1Н, дд, J = 18 и 8 Гц), 8,94 (1Н, с).
Ссылочный пример 11
(-)-6,7-Дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-циклопро-пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (7b)
В 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 150 мг сложно-го эфира формулы (6b), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110С два часа при помешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и рас-творитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали целевое соединение формулы (7b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления 261-264С.
//D: -4,08 (с = 0,343, уксусная кислота).
1Н-ЯМР спектр (СДСI)3  млн.доли: 1,75 - 1,95 (2Н, м), 3,58 (1Н, м), 5,18 (1Н, дм, J = 64 Гц), 7,82 (1Н, дд, J = 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н, с).
Пример 1
7-/3-(S)-трет-Бутоксикарбонил-амино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторцикло-пропил)-4-оксо-1,4-ди-гидрохинолин-3-карбоно-вая кислота, соединение формулы (8a)
70 мг карбоновой кислоты (соединение 7a), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-пирролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацето-нитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 10%-ный водный раствор ли-монной кислоты с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов. Точка плавления 236 - 239С.
//D: +1,0 (с = 0,200, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (СDСI3)  млн.доли: 1,2 - 1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7 - 1,9 (1Н, м), 2,0 - 2,36 (1Н, м), 3,3 - 4,0 (5Н, м), 4,2 - 4,4 (1Н, м), 5,06 (1Н, дм, J = 68 Гц), 6,68 (1Н, д, J = 7 Гц), 7,84 (1Н, д J = 14 Гц), 8,46 (1Н, с).
Пример 2
7-/3-(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторцикло-пропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно-вая кислота (соединение 8b)
112 мг карбоновой кислоты, полученной по примеру для ссылки II (соединение фор-мулы 7b), 200 мг (S)-3-(трет-бутоксикарбоксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 часа. Рас-творитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 10%-ный водный рас-твор лимонной кислоты с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8) в виде желтых кристаллов. Точка плавления: 242 - 245С.
//D: -4,0 (с = 0,448, хлороформ).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,0 - 1,7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,68 - 1,8 (1Н, м), 1,9 - 2,1 (1Н, м), 3,3 - 3,9 (5Н, м), 4,2 - 4,5 (1Н, м), 5,00 (1Н, дм, J = 68 Гц), 6,58 (1Н, д, J = 7 Гц), 7,72 (1Н, д, J = 14 Гц), 8,32 (1Н, с).
Пример 3
7-/3-(S)-Амино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, (соеди-нение формулы 9a)
В 10 мл трифторуксусной кислоты растворяли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8a), полученной по примеру 1. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли 5 мл воды и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. С помо-щью хлористоводородной кислоты (1 н. НСI) устанавливали рН водного слоя 7,5 с после-дующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии примера, в виде бесцвет-ных кристаллов. Точка плавления 248-252С.
/  /D: -31,35 (с = 0,370, в водном растворе 1 н. NaOH).
Cпектр 1Н-ЯМР (СДСI3)  млн.доли: 1,52 - 1,68 (2Н, м), 1,68 - 1,80 (1Н, м), 2,05 - 2,15 (1Н, м), 3,13 - 3,22 (1Н, м), 3,25 - 3,45 (2Н, м), 3,45 - 3,65 (3Н, м), 5,12 (1Н, дм, J = 65 Гц), 6,58 (1Н, д, J = 7Гц), 7,58 (1Н, д, J = 14 Гц), 8,29 (1Н, с).
Пример 4
7-/3-(S)-Амино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (соеди-нение формулы 9b)
К 10 мл трифторуксусной кислоты добавляли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8b), полученной по примеру 2. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл воды и далее добавляли 1 н. водный раствор гидроокси натрия для растворения остатка. рН водно-го слоя устанавливали 7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагирова-ли хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель уда-ляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целе-вое соединение (9b) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 236 - 240С.
//D: +23,72 (с = 0,413, 1 н. водный раствор NaOH).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,55 - 1,69 (2Н, м), 1,69 - 1,77 (1Н, м), 2,07 - 2,15 (1Н, м), 3,15 - 3,22 (1Н, м), 3,37 - 3,47 (2Н, м), 3,52 - 3,58 (2Н, м), 3,58 - 3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, J = 65 Гц), 6,62 (1Н, д, J = 7Гц), 7,61 (1Н, д, J = 14 Гц), 8,30 (1Н, с).
Ссылочный пример 12
(-)-Этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3-оксо-(3-хлор,-2,4,5-трифторфенил)-пропионовой кислоты (соединение формулы 10a)
Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110-120С полтора часа при помешивании. Реакционную смесь концентрировали до-суха при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл дихлорметана.
7 мл Трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 480 мг (+)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана (соединение 4a). Раствор перемешива-ли при комнатной температуре 20 минут с последующим выпариванием досуха при пони-женном давлении. Остаток суспендировали в 10 мл дихлорметана и туда добавляли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 20 минут приго-товленный выше дихлорметановый раствор добавляли к первому раствору и смесь пере-мешивали 1 час. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элемента смесь растворителя бензол-этилацетат в coотношении 5:1 по объему. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 10).
Точка плавления 98 - 100С.
//D: -6,66 (с = 0,998, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н12СIF4NO:
Вычислено: С 49,26; Н 3,31; N 3,83 (%);
Найдено: С 49,39; Н 3,22; N 3,86 (%).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,95, 1,08 (3Н, 1:2,5 каждый т, J = 7Гц), 1,0 - 1,5 (2Н, м), 2,8 - 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5 каждый дв, J = 7Гц), 4,78 (1Н, дм, J = 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд, J = 5,9 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый д, J = 14 Гц).
Ссылочный пример 13
(+)-2-// (1,2-цис-2-фтор-1-цикло-пропил)-амино/-метилен/-3-оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифтор-фенил)-пропионат (10b)
Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110 - 120С полтора часа при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
10 мл Трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,12 r (-) -цис-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикло-пропана (соединение 4b). После перемешива-ния в течение 20 минут при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пони-женном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавля-ли 2,0 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавляли приготовленный ра-нее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в каче-стве элюента смесь растворителей бензол-этилацетат в coотношении 4:1 по объему. Рас-творитель элюента удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью ди-изопропиловый эфир-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии при-мера (соединение формулы 10b) (1,74 г) в виде кристаллов. Точка плавления: 99 - 100С.
//D: +6,70 (с = 0,895, хлороформ)
Элементный анализ для С15Н12CIF4NO3:
Вычислено: С 49,26; Н 3,31; N 3,38 (%);
Найдено: С 49,41; Н 3,60; N 4,06 (%).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  мл.доли: 0,95, 1,08 (3Н, 1:2,5 каждый т, J = 7Гц), 1,0 - 1,5 (2Н, м), 2,8 - 3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый кв, J = 7Гц), 4,78 (1Н, дм, J = 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд, J = 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5 каждый дублет, J = 14 Гц).
Ссылочный пример 14
(+)-Этиловый эфир 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 11a)
В 7 мл безводного диоксана растворяли 620 мг соединения (10a), полученного в ссы-лочном примере 12, и к раствору добавляли 80 мг 60%-го гидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре один час. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и раство-ритель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 551 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 11а) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 181 - 184С.
//D: +45,1 (с = 1,18, хлороформ)
Элементный анализ для С15Н11CIF3 NO3:
Bычислено (%): С 52,12; Н 3,21; N 4,05;
Hайдено: (%): С 52,09; Н 3,33; N 4,01.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,40 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,4 - 1,9 (2Н, м), 4,08 (1Н, м), 4,39 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, J = 65 Гц), 8,24 (1Н, дд, J = 10 и 11 Гц).
Ссылочный пример 15
(-)-Этиловый эфир 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 11b)
В 10 мл безводного диоксана суспендировали 560 мг 60%-ного гидрида натрия, два-жды промытого безводным н-гексаном. Суспензию добавляли к раствору 1,70 г соедине-ния (10b) в 20мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре два часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добав-ляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали филь-трацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при понижен-ном давлении и получали указанное в названии примера соединение (11b) (1,44 г) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 174С.
//D: -45,3 (с = 1,05, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н11F3CINO3:
Вычислено (%): С 52,12; Н 3,21; N 4,05;
Найдено (%): C 51,80; H 3,45; N 4,15.
Cпектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,40 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,4 - 1,9 (2Н, м), 4,08 (1Н, м), 4,39 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, J = 65 Гц), 8,24 (1Н, дд, J = 10 и 11 Гц).
ИК-спектр (КВг): макс см-1: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.
Ссылочный пример 16
(+)-8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12a)
Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11a), 5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120 - 130С два часа при помешивании. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадок кри-сталлы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединения формулы (12) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 170 - 171С.
/  /D: +30,4 (с = 0,54, хлороформ).
Элементный анализ для С13Н7CIF3NO3:
Вычислено: (%): С 49,16; Н 2,22; N 4,41;
Найдено (%): C 49,21; H 2,49; N 4,27.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,3 - 2,0 (2Н, м), 4,12 - 4,34 (1Н, дм, J = 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, J = 8 и 8 Гц), 8,87 8,89 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1).
Ссылочный пример 17
(-)-8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (12b)
Сложный эфир формулы (11b) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлори-стоводородной кислотой и смесь нагревали при 110С два с половиной часа при помеши-вании. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собира-ли фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном дав-лении и получали 1,16 г целевого соединения (12b), указанного в названии примера в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 177 - 182С.
//D: -26,8 (с = 0,90, хлороформ).
Элементный анализ для С13Н7CIF3NO3:
Вычислено (%): C 49,16; H 2,22; N 4,41;
Найдено (%): C 49,28; H 2,40; N 4,66.
Cпектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,3 - 2,0 (2Н, м), 4,12 - 4,34 (1Н, м), 4,95 (1Н, дм, J = 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, J = 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с, расщепл., 1:1).
Пример 5
(+)-7-/3-(S)-Амино-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 13a)
5 мл Трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-пирролидина с последующим по-мешиванием в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выпари-вали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила. К рас-твору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12) и 400 мг триэтиламина с по-следующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 часов. Реакционную смесь выпа-ривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом. РН водного слоя устанавливали 12,0 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и промывали хлороформом. pН водного слоя еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпари-вали. Остаток перекристаллизовывали из смеси водного аммиак-этанола и получали 138 мг целевого соединения формулы (13a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 214 - 217С (с разложением).
//D: +120,8 (с = 0,475, 0,1 н. водный раствор NaOH).
Элементный анализ для С17Н16СIF2N3O3. 1/2H2O:
Вычислено: (%): С 51,98; Н 4,36; N 10,70;
Найдено (%): С 52,07; Н 4,71; N 10,72.
Спектр 1Н-ЯМР (NaOH)  млн.доли: 1,28 (1Н, дм, J = 27 Гц), 1,69 - 1,78 (2Н, м), 3,39 - 3,41 (1Н, м), 3,51 - 3,61 (3Н, м), 3,69 - 3,72 (1Н, м), 4,13 - 4,17 (1Н, м), 4,99 (1Н, дм, J = 70 Гц), 7,72 (1Н, д, J = 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1).
Пример 6
(-)-7-/ 3-(S)-Амино-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил) -4-оксо
-1,4-дигидрохинолин-карбоновая кислота формулы (13a)
5 мл Трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-пиридина с последующим перемешива-нием при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12 ) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильником 6,5 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н. водного раствора гидроокиси натрия устанав-ливали рН водного слоя равным 12,0, а затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлори-стоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из водного аммиака-этанола и получали 158 мг целевого соединения формулы (13 ) в виде бесцвет-ных кристаллов.
Точка плавления: 247 - 252С (разлагается).
//D: -94,7 (с = 0,378, 0,1 н. водный раствор NaOH).
Элементный анализ для С17Н16CIF2 N3O3 H2O:
Вычислено (%): C 50,82; H 4,52; N 10,46;
Найдено (%): C 50,97; H 5,14; N 10,42.
Спектр 1Н-ЯМР (NaOH)  млн.доли: 1,32 (1Н, дм, J = 27 Гц), 1-73 - 1,80 (2Н, м), 2,15 - 2,19 (1Н, м), 3,19 - 3,22 (1Н, м), 3,45 - 3,50 (1Н, м), 3,58 - 3,62 (1Н, м), 3,85 - 3,88 (2Н, м), 4,16 - 4,20 (1Н, м), 4,99 (1Н, дм, J = 63 Гц), 7,76 (1Н, д, J = 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, рас-щепл. 1:1).
Ссылочный пример 18
(-)-Этиловый эфир 2-/ / (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3-оксо-3-(2,3,4,5-тетрафтор-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты (соединение 14a)
1,5 г Этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор-6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этило-вого эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангида смешивали и смесь нагре-вали при 120С два часа. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворя-ли в 10 мл дихлорметана.
10 мл Трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,1 г (+)-цис-1-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана. Раствор перемешивали при комнатной тем-пературе 20 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 2,0 г триэтиламина при охла-ждении льдом с последующим перемешиванием 20 минут.
Затем добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали во-дой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном дав-лении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента. Фракции соединения 14a объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,57 г кристаллов целевого соедине-ния, указанного в названии примера (соединение 14).
Точка плавления: 99 - 100С.
//D: -10,3 (с = 1,25, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н11F5 N2O5:
Вычислено (%): С 45,70; Н 2,81; N 7,10;
Найдено (%): С 45,60; Н 3,01; N 7,03.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,10 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,2 - 1,55 (2Н, м), 2,88 - 3,16 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,45 (1Н, дм, J = 63 Гц), 8,29 (1Н, д, J = 14 Гц).
ИК-спектр (КВг):  КВгмакс см-1: 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.
Ссылочный пример 19
(+)-Этиловый эфир 2-[[(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-амино]-метилен]-3-оксо-3-(2,3,4,5-тетрафтор-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты, соединение (14b)
1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор-6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этило-вого эфира муравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангридрида смешивали и смесь нагре-вали при 110 - 120С один час при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,10 г (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана (соединение 4b) с последующим пере-мешиванием при комнатной температуре 10 минут. Реакционную смесь выпаривали досу-ха при пониженном давлении и остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана. К суспен-зии добавляли 1,8 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешивани-ем 20 минут. К смеси добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор с последу-ющим перемешиванием два часа. Реакционную смесь промывали водой и сушили над без-водным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента. Фракции продукта (14b) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,50 г кристаллов целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 14b). Точка плавления: 98 - 100С.
//D: +10,1 (с = 2,09, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н11F3 N2O5:
Вычислено (%): С 45,70; Н 2,81; N 7,10;
Найдено (%): I 45,77; H 3,38; N 7,18.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,10 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,2 - 1,5 (2Н, м), 2,88 - 3,12 (1Н, м), 4,09 (2Н кв,  = 7 Гц), 4,45 (1Н, дм,  = 63 Гц), 8,30 (1Н, д,  = 14 Гц).
Спектр ИК (КВг): макс см-1: 3454, 1695, 1638, 1554, 1515.
Ссылочный пример 20
(+)-Этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение 15a)
В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60%-ного гидрида натрия, два-жды промытого н-гексаном и суспензию добавляли к раствору 1,90 г соединения (14a) в 20 мл безводного диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре один час и рас-творитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Образовавшиеся при этом кристаллы собирали филь-трацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при понижен-ном давлении и получали 1,65 г целевого соединения (15a), указанного в названии приме-ра в виде бесцветных кристаллов, Точка плавления: 172 - 176С.
//D: +10,7 (с = 1,12, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н10F4 N2O5:
Вычислено: С 48,14; Н 2,69; N 7,49 (%);
Найдено: С 48,29; Н 2,78; N 7,20 (%).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,36 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,4 - 1,92 (2Н, м), 3,80 - 4,08 (1Н, м), 4,34 (2Н, кв,  = 7 Гц), 4,99 (1Н, дм,  = 63 Гц), 8,55 (1Н, м).
ИК-спектр (КВГ): макс см1: 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

(-)-Этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (15b)
В 10 мл безводного диоксана суспендировали 440 мг 60%-го гидрида натрия, дважды промытого н-гексаном. Суспензию добавляли к раствору 1,45 г соединения (14b) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 ми-нут. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту, образовавшиеся кристаллы собирали филь-трацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при понижен-ном давлении и получали 1,18 г целевого соединения (15) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 171 - 175С.
//D: -11,1 (с = 0,27, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н10F4 N2O5:
Вычислено (%): С 48,14; Н 2,69; N 7,49;
Найдено: (%): С 48,44; Н 3,17; N 7,48.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,36 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,4-1,92 (2Н, м), 3,74-4,02 (1Н, м), 4,36 (2Н, кв,  = 7 Гц), 4,94 (1Н, дм,  = 62 Гц), 6,54 (1Н, с).
ИК-спектр (КВг): макс см -1: 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275.
Ссылочный пример 22
(+)-Этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение формулы 16a)
Нитросоединение формулы (15a) (1,60 г), 6 мл никеля Ренея и 200 мл этанола смешива-ли и смесь взбалтывали 2,5 часа в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16a) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 16a) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления: 190 - 191С.
//D: +26,0 (с = 0,76, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н12F4 N2O3:
Вычислено (%): C 52,33; H 3,51; N 8,14;
Найдено (%): C 52,13; H 3,95; N 8,13.
Спектр 1Н-ЯМР (СДСI3)  млн.доли: 1,39 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,4 - 1,8 (2Н, м), 3,60 - 3,88 (1Н, м), 4,38 (2Н, кв,  = 7 Гц), 4,87 (1Н, дм,  = 63 Гц), 6,8 - 7,1 (2H, м), 8,37 (1Н, с).
ИК-спектр (КВг ): макс см -1: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 1284.
Ссылочный пример 23
(-)-Этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение формулы 16b)
1,60 г Нитросоединения формулы (15b), 3 мл никеля Ренея и 120 мл этанола смешивали и смесь встряхивали 4,5 часа в атмосфере водорода. Кристаллы удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хро-матографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16b) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединения (16b) в виде бледно-желтых кристаллов. Точка плавления: 191 - 193С.
//D: -25,9 (с = 0,65, хлороформ).
Элементный анализ для С15Н12F4 N2O3:
Вычислено (%): C 52,33; H 3,51; N 8,14;
Найдено (%): C 52,16; H 3,54; N 8,08.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,39 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,4 - 1,8 (2Н, м), 3,60 - 3,68 (1Н, м), 4,38 (2Н, кв,  = 7 Гц), 4,87 (1Н, дм,  = 63 Гц), 6,8 - 7,1 (2H, ), 8,38 (1Н, с).
ИК-спектр макс см -1: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 1284.
Ссылочный пример 24
5-Амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17a)
750 мг Сложного эфира формулы (16a) смешивали с 10 мл концентрированной хлори-стоводородной кислоты и смесь нагревали при 100С два часа при помешивании. К реак-ционной смеси добавляли 20 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтраци-ей и получали 610 мг целевого соединения (17a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 297 - 300С.
Элементный анализ для С13Н8F4 N2O3
Вычислено (%): C 49,38; H 2,55; N 8,86;
Найдено (%): C 49,43; H 2,91; N 8,84.
Спектр 1Н-ЯМР (DMСO-d6)  млн.доли: 1,4 - 2,1 (2Н, м), 3,9 - 4,2 (1Н, м), 5,08 (1Н, дм,  = 65 Гц),7,72 (1H, c), 8,62 (1Н, с).
ИК-спектр макс см-1: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1516.
Ccылочный пример 25
5-Амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17b)
Сложный эфир формулы (16b) (588 мг) и 10 мл концентрированной хлористоводород-ной кислоты смешивали и смесь нагревали при 100 - 110С два часа при перемешивании. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Получали 514 мг целевого соединения формулы (17b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 295 - 300С.
Элементный анализ для С13Н8F4 N2O3
Вычислено (%): C 49,38; H 2,55; N 8,86;
Найдено (%): C 49,41; H 2,81; N 8,88.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,4 - 2,1 (2Н, м), 3,9 - 4,2 (1Н, м), 5,08 (1Н, дм, J = 65 Гц), 7,72 (1H, c), 8,62 (1Н, с).
ИК-спектр макс см -1: 3448, 3334, 1725, 1725, 1656, 1596, 1566, 1518.
Пример 7
(-)-5-Амино-7-/3-(S)-амино-1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение формулы (18a)
Пять миллилитров трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1-третбутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-пирролидина с последу-ющим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 25 мл ацето-нитрила. К раствору добавляли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17a) и 400 мг три-этиламина и смесь нагревали с обратным холодильником 12 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводо-родную кислоту. После промывания смеси хлороформом рН водного слоя устанавливали 12,0 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующим промыванием хлороформом. Затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфа-том натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизо-вывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 128 мг целевого соединения (18a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 224 - 230С.
//D: -4,72 (с = 0,888, 0,1 н. NaOH, водный раствор).
Элементный анализ для С17Н17F3 N4O3
Вычислено (%): C 53,40; H 4,48; N 14,65;
Найдено (%): C 53,28; H 4,08; N 14,54.
Спектр 1Н-ЯМР (NaOD)  млн.доли: 1,47 - 1,58 (1Н, м), 1,67 - 1,78 (2Н, м), 2,07 - 2,11 (1Н, м), 3,28 - 3,44 (1Н, м), 3,48 - 3,52 (2Н, м), 3,60 - 3,66 (1Н, м), 3,71 - 3,78 (2Н, м), 4,92 (1Н, дм, J = 72 Гц), 8,18 (1H, c).
ИК-спектр макс см -1: 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.
Пример 8
(+)-5-Амино-7-/3-(S)-амино-1-пирролиди-нил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопро-пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 18b)
Пять миллилитров трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-пирролидина с последу-ющим перемешиванием при комнатной температуре 30 минут. Реакционную смесь выпа-ривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 25 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17b) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильником 12 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кисло-ту. После промывки смеси хлороформом рН водного слоя устанавливали 12,0 посредством 1 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующей промывкой хлороформом. Хло-ристоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 7,6 с последующей экстракци-ей хлороформом. Экстракт сушили над безводным натрия и растворитель удаляли при по-ниженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 68 мг целевого соединения (18b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 214 - 217С.
//D: +31,3 (с = 0,268, 0,1 н. водный раствор NaOH).
Элементный анализ для С17Н17F3N4O3  1/2 H2O:
Вычислено (%): C 52,18; H 4,64; N 14,32;
Найдено (%): C 52,22; H 4,93; N 14,23.
Спектр 1Н-ЯМР (NaOH)  млн.доли: 1,48 - 1,56 (1Н, м), 1,66 - 1,79 (2Н, м), 2,06 - 2,12 (1Н, м), 3,29 - 3,32 (1Н, м), 3,48 - 3,52 (1Н, м), 3,60 - 3,64 (1Н, м), 3,70 - 3,78 (2Н, м), 4,92 (1Н, дм,  = 72 Гц), 8,19 (1H, c).
ИК-спектр, макс см -1: 3490, 1716, 1635, 1621, 1437, 1356, 1305.
Ссылочный пример 26
Синтез оптически активного 7-амино-5-азаспиро-/ 2,4 /-гептана
1) 5-/(IR)-фенилэтил-4,7-диоксо-5-азаспиро-/ 2,4 - гептана, соединения формулы (19).
К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты добавляли 15 г 1,2-дибромэтана, 23 г карбоната калия и 150 мл N, N-диметилформамида (ДМФ) и смесь перемешивали при ком-натной температуре два дня. Все нерастворенные вещества удаляли фильтраций и филь-трат выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экс-трагировали хлороформом. Хлороформовый экстракт сушили над безводным сульфатом натрия в растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое маслянистое вещество подвергали перегонке при пониженном давлении и получали 7,5 г этилового эфира 1-ацетил-1-циклопропанкарбоновой кислоты, имеющего точку кипения 70 - 71С (2-3 мм Нg).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,30 (3Н, т,  = 7 Гц), 1,48 (4Н, с), 2,49 (3Н, с), 4,24 (2Н, кв,  = 7 Гц).
В 200 мл этанола растворяли 35,7 г полученного выше соединения и в раствор при комнатной температуре по каплям добавляли 40 г брома при помешивании. После этого перемешивание продолжали при комнатной температуре два часа, избыток брома и рас-творитель удаляли при пониженном давлении и получали этиловый эфир 1-бромацетил-1-циклопропан-карбоновой кислоты, который затем без дальнейшей очистки растворяли в 200 мл этанола. К раствору одновременно добавляли по каплям 33 г R-(+)-1-фенилэтиламина и 27 г триэтиламина в течение одного часа при охлаждении льдом и по-мешивании. По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали до ком-натной и перемешивание продолжали при комнатной температуре два дня. Все нераство-рившиеся вещества удаляли фильтрацией и этанол удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в таком порядке. Органиче-ский слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при понижен-ном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагеля, элюируя 2%-м метаноловым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 98 - 100С.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,62 (3Н, д,  = 7,2 Гц), 3,5 (1Н, д,  = 18 Гц), 3,9 (1Н, д,  = 18 Гц), 5,82 (1Н, кв,  = 7,2 Гц), 7,36 (5H, c).
2) 5-[(IR)-фенилэтил]-7-оксиамино-4-оксо-5-азаспиро-[2,4]-гептан (соединение форму-лы 20)
К 3,39 г соединения (19) добавляли 1,6 г гидроксиламина солянокислого, 2,3 г триэти-ламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Рас-творитель удаляли при пониженном давлении к остатку добавляли хлороформ. Смесь по-следовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили над безводным сульфа-том натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединения формулы (20) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 188 - 194С.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,2 - 1,4 (2Н, м), 1,53 (3Н, д, J = 7 Гц), и 2Н, м), 3,8 (1Н, д,  = 18 Гц), 4,16 (1Н, д, J = 18 Гц), 5,63 (1Н, кв,  = 7 Гц), 7,32 (5H, c).
3) 7-Амино-4-оксо-5-[(IR)-фенилэтил]-5-азас-пиро-[2,4]-гептен (соединение формул 21a, 21b)
К 150 мл метанола добавляли 3,5 г соединения (20) и 7,5 мл никеля Ренея и каталитиче-ское восстановление проводили при комнатной температуре в течение 12 часов. После этого катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли из фильтрата при пони-женном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке со 100 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем 5%-ном метанолом в хлороформе и получали 1,0 г целевого соединения формулы (21b) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединения формулы (21) из более поздней фракции, каждое соединение в виде маслянистого веще-ства без цвета.
Соединение (21b):
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,8 - 1,4 (4Н, м), 1,52 (3Н, д, J = 7 Гц), 2,87 (1Н, дд, J = 10 и 3 Гц), 3,3 - 3,9 (2Н, м), 4,27 (2Н, широкий с), 5,42 (1Н, кв, = 7 Гц), 7,29 (5H, c).
Соединение (21a):
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,6 - 1,3 (4Н, м), 1,40 (2Н, с), 1,53 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 2,99 (1Н, дд, J = 12,8 и 7,2 Гц), 3,15 - 3,45 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,30 (5H, c).
4) 7-Амино-5-[(IR)-фенилэтил]-5-азаспиро-[2,4]-гептан (соединения 22a, 22b)
К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 1,0 г соединения (21b) и 500 мг алюмогидрида лития и смесь нагревали с обратным холодильником 17 часов. После охла-ждения в реакционную смесь последовательно добавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды в таком порядке, с последующим пере-мешиванием при комнатной температуре 30 минут. Все нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жид-кость смешивали и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 940 мг целевого соединения формулы (22b), указанного в названии примера, в виде блед-но-желтого вещества маслянистого. Таким же образом получали 755 мг целевого соедине-ния формулы (22a) на 800 мг соединения (21a):
Соединение (22b)
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,2 - 0,8 (4Н, м), 1,35 (3Н, д, J = 6,6 Гц), 1,6 - 2,0 (2Н, шир. м), 2,2 - 3,1 (4Н, м), 3,24 (1Н, кв, J = 6,6 Гц), 3,6 - 3,9 (1Н, м), 7,28 (5H, широкий cинглет).
Соединение (22a)
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,3 - 0,9 (4Н, м), 1,36 (3Н, д, J = 6,7 Гц), 1,8 - 2,2 (2Н, м), 2,2 - 3,2 (4Н, м), 3,24 (1Н, кв, J = 6,7 Гц), 3,5 - 3,9 (1Н, м), 7,28 (5H, шир. c).
5) 7-(трет-бутоксикарбониламино)-5-[(IR)-фенилэтил]-5-азаспиро-[2,4]-гептан соедине-ния формул (23a), (24b)
К 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 764 мг соединения (22b) и 1,3 г Вос-ОN (2(трет-бутоксикарбонилоксиамино-2-фенилацетонитрил,

)
и смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и один раз водой с последующим экстрагированием 10%-ным водным раствором лимонной кис-лоты. Водный экстракт промывали один раз этилацетатом и к водному слою при охлажде-нии добавляли 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия, чтобы сделать среду щелоч-ной. Смесь три раза экстрагировали хлороформом, органический слой промывали насы-щенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Растворитель удаляли при пони-женном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля (силикагель 20 г; элюат-смесь хлороформметанол в отношении 20:1, 10:1). Получали 690 мг целевого соединения (23b). Это соединение выдерживали для кристаллизации с последующей про-мывкой н-гексаном. Целевое соединение (23a) получали аналогичным образом.
Соединение (23b), бесцветные кристаллы:
точка плавления 103 - 105С; //D: -15,2 (с = 1,475, хлороформ).
Cпектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,4 - 0,9 (4Н, м), 1,36 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 2,42 (2Н, АБ кв, J = 10,2 Гц), 2,79 (2Н, д, J = 5,6 Гц), 3,24 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 3,6 - 4,0 (1Н, м), 4,6 - 5,1(1H, шир. д), 7,28 (5Н, с).
Элементный анализ для С19Н28N2O2:
Вычислено (%): C 72,12; H 8,92; N 8,85;
Найдено (%): C 71,63; H 9,07; N 8,64.
Соединение (23a), бесцветные кристаллы:
точка плавления 94-97С; //D: +47,6 (с = 0,89, хлороформ).
Cпектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,4 - 0,9 (4Н, м), 1,33 (3Н, д, J = 6,6 Гц), 1,40 (9Н, с), 2,29 (1Н, д, J = 9 Гц), 2,44 (1Н, дд, J = 10,8 и 3,6 Гц), 2,77 (1Н, д, J = 9 Гц), 2,88 (1Н, дд, J = 10,8 и 5,3 Гц), 3,22 (1Н, кв, J = 6,6 Гц), 3,6 - 3,9 (1Н, м), 4,7 - 5,2 (1H, шир. д), 7,27 (5Н, с);
Элементный анализ для С19Н28N2О2:
вычислено (%): С 71,86; Н 9,36; N 8,68;
найдено (%): С 72,12; Н 8,92; N 8,85.
6) 7-трет-Бутоксикарбониламино-5-азаспиро [2,4]-гептан, соединение (24a) и (24b)
К 30 мл этанола добавляли 650 мг соединения (23b) и 500 мг 50% гидратированного паллация на угле и каталитическое восстановление проводили при нагревании и давлении 4,2 атм. Через 4 часа катализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли при пони-женном давлении. К маслянистому остатку добавляли этилацетат с последующей двукрат-ной экстракцией 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Водный экстракт под-шелачивали 15%-ным водным раствором гидроокиси натрия и затем два раза экстрагиро-вали хлороформом. Хлороформовый слой промывали водой и сушили. Растворитель уда-ляли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединения (24b) в виде не-очищенного продукта. Целевое соединение (24a) получали аналогично описанному выше. Спектры ЯМР соединений (24b) и (24a) были в хорошем согласии друг с другом.
Соединение 24
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,4 - 1,0 (4Н, м), 1,42 (9Н, с), 2,71 (1Н, д, J = 10,2 Гц), 2,91 (1Н, дд, J = 10,8 и 3,6 Гц), 3,01 (1Н, д, J = 10,2 Гц), 3,33 (1Н, дд, J = 10,8 и 5,4 Гц), 3,5 - 3,9 (1Н, м), 5,0 - 5,4 (1Н, шир. д).
Пример 9
7-(7-трет-Бутоксикарбониламино-5-азас-пиро [2,4]-гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохино-лин-3-карбоновой кислоты (соедине-ние формулы (25bb).
В 0,5 мл ацетонитрила растворяли 160 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-дихлорпро-пил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12b), 150 мг аминового соединения (24b) и 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревали с обратным холодильником 5 часов. После охлаждения выпавшие в осадок бесцветные кристаллы со-бирали фильтрацией. Растворитель маточного раствора удаляли при пониженном давле-нии, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, ис-пользуя проявляющий растворитель хлороформ-метанол в отношении 5:1 по объему. Очи-щенный продукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединения формулы (25bb). Точка плавления 213 - 218С.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,6 - 1,0 (6Н, м), 1,45 (9Н, с), 7,99 (1Н, д, J = 13,1 Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).
Пример 10
(-)-7-(7-Амино-5-азаспиро [2,4]-гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота (соединение формулы 26bb)
К 255 мл Воссоединения формулы (25bb), полученного в примере 9, добавляли 0,5 г анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали 30 минут. Растворитель удаляли при пони-женном давлении и к остатку добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия, устанав-ливая рН 11,0 - 12,0. Водный щелочной раствор дважды промывали хлороформом. Кон-центрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м водным раствором лимонной кислоты устанавливали рН водного слоя около 7,0 и три раза экстрагировали хлорофор-мом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовыва-ли из смеси этанол-концентрированного водного аммиака. Получали 142 мг целевого со-единения формулы (26bb) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 127 - 140С (с разложением).
/  /Д: -199,2 (с = 0,24, 1 н. NaOH)
Элементный анализ для С19Н18N3О3F2CI. 1/4 H2O:
Вычислено (%): С 55,08; Н 4,50; N 10,14;
Найдено (%): С 54,86; Н 4,80; N 10,03.
Пример 11
Синтез соединения формулы (26ab)
Соединение формулы (26ab) получали из соединения формулы (12a) и соединения формулы (24b) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.
Точка плавления: 123-128С (с разложением).
//D: +21,5 (с = 0,195, 1 н. NaOH)
Элементный анализ для С19Н18N3О3F2CI. 1/2 H2O:
Вычислено (%): С 54,49; Н 4,57; N 10,03;
Найдено (%): С 54,33; Н 4,73; N 9,81.
Пример 12
Синтез соединения формулы (26a)
Соединение (26a) синтезировали из соединения (12b) и соединения (24a) таким же об-разом, как описано в примерах 9 и 10. Точка плавления: 121 - 127С (с разложением).
/  /Д: -21,1 (с = 0,275, 1 н. NaOH)
Элементный анализ для С19Н18N3F2CI•1/2 H2O:
Вычислено (%): С 54,49; Н 4,57; N 10,03;
Найдено (%): С 54,77; Н 4,43; N 9,86.
Пример 13
Синтез соединения формулы (26aa)
Соединение (26aa) синтезировали из соединения (12a) и соединения (24a) таким же об-разом, как и в примерах 9 и 10.
Точка плавления: 126 - 145С (с разложением).
//D: +186,6 (с = 0,228, 1 н. NaOH)
Элементный анализ для С19Н18N3О3F2CI. 3/4 H2O:
Вычислено (%): С 53,91; Н 4,64; N 9,93;
Найдено (%): С 53,80; Н 4,47; N 9,82.
Ссылочный пример 27
(-)-Этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгидрин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 29a)
Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5-фторникотиноуксусной кислоты (соединение 2Т), 3 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120С один час при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пони-женном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
10 миллилитров трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 750 мг (+)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана формулы (4a). Раствор пере-мешивали при комнатной температуре 20 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием при ком-натной температуре 30 минут.
Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Рас-творитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хромато-графии используя 50 г силикагеля и в качестве элюента-хлороформ. Получали 1,29 г эти-лового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (соединение 28a) в виде бесцветного масла.
Спектр ЯМР на 1Н (СDСI3)  млн.доли: 1,06 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,1 - 1,6 (2Н, м), 2,86 - 3,18 (1Н, м), 4,05 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, J = 63 Гц), 7,36 (1Н, д, J = 7 Гц), 8,31 (д, J = 14 Гц).
1,29 г соединения (28a) растворяли в 25 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-го гидрида натрия с последующим перемешиванием один час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,1 н. хлористо-водородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и последо-вательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 860 мг целевого соединения (29a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 184 - 185С.
//D: -1,26 (с = 0,793, хлороформ)
Элементный анализ для С14Н11F2N2О3:
Вычислено (%): С 15,16; Н 3,37; N 8,52;
Найдено (%): С 51,12; Н 3,26; N 8,52.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,41 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,4 - 1,84 (2Н, м), 3,50 (1Н, м), 4,40 (2Н, кв, J = 7 Гц), 5,02 (1Н, дм, J = 65 Гц), 8,43 (1Н, д, J = 7 Гц), 8,66 (1Н, с).
Ссылочный пример 28
(+)-Этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгидрин-3-карбоновой кислоты (соединение 29b)
Смесь 1,0 г этилового эфира 2,6-дихлор-5-фторникотиноилуксусной кислоты (соеди-нение 27), 3 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120С полтора часа при помешивании. Реакционную смесь выпаривали до-суха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
Десять миллилитров трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 750 мг (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропана (соединение 4b). Рас-твор перемешивали при комнатной температуре 20 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 30 мл дихлорметана и к сус-пензии добавляли 2,0 г триэтиламина при охлаждении льдом. Далее к суспензии добавляли ранее приготовленный дихлорметановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут.
Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Рас-творитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Получали 1,29 г этилового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (соединение 28) в виде бесцветного масла.
Соединение (28b) (1,29 г) подвергали реакции таким же образом, что и соединение (28a) и получали 936 мг целевого соединения (29b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 183 - 185С.
//D: +1,12 (с = 1,07, хлороформ)
Элементный анализ для С14Н11CIF2N2О3:
Вычислено (%): С 51,16; Н 3,37; N 8,52;
Найдено (%): С 51,39; Н 3,24; N 8,49.
Ссылочный пример 29
(-)-8-Хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло-пропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгидрин-3-карбоновая кислота, соединение (30a).
Смесь 800 мг соединения (29a) и 15 мл концентрированной хлористоводородной кис-лоты нагревали при 100С полтора часа при помешивании. К реакционной смеси добавля-ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединения (30a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 215 - 219С.
//D: -20,65 (с = 0,910, хлороформ).
Ссылочный пример 30
(+)-8-Хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгид-рин-3-карбоновая кислота, соединение (30b)
Смесь 870 мг соединения (29b) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кис-лоты нагревали при 100С два часа при помешивании. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединения (30b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 218 - 220С.
//D: +22,34 (с = 0,555, хлороформ).
Пример 14
7-[4-(S)-Амино-2-(S)-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгидрин-3-карбоновая кислота (соединение 31a)
В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 300 мг 4-(S)-амино-1-трет-бутокси-карбонил-2-(S)-метилпирролидина (соединение 32) (см. J. Med. Chem, том 31, стр. 1598, 1988 г.) и раствор перемешивали при комнатной температуре 20 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл ацетонит-рила и в раствор добавляли 150 мг соединения (30a) и 2 мл триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 30 минут. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли хлористоводородную кислоту. Смесь промы-вали хлороформом. РН водного слоя устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси водного аммиак-этанола получали 150 мг целевого соединения (31a) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 255 - 258С.
//D: -14,52 (с = 0,413, 0,1 н. NaOH).
Элементный анализ для С17Н18F2N4О3. 1/4 Н2О:
Вычислено (%): С 55,36; Н 5,06; N 15,19;
Найдено (%): С 55,09; Н 5,40; N 15,04.
Пример 15
(-)-7-/3-(R)-/1-(S)-Аминоэтил/-1-пирролинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, соединение (34b)
Смесь 159 мг (-)-8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-оксо-1,4-дигидрохи-нолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12b), 160 мг 3-(R)-/1-(S)-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил/-пирролидина (см. заявку на патент Японии № А-61-311992), 400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником 12 ча-сов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворя-ли в хлороформе. Органический раствор последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Раство-ритель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат - изопропило-вый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(R)-/1-(S)-трет-бутоксикарбониламиноэтил/-1-пирролидинил/-8-хлор-6-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-кар-боновой кислоты (33).
Точка плавления: 189 - 193С.
//D: -205 (с = 0,985, хлороформ).
Элементный анализ для С24Н26 CIF2N3О5:
Вычислено (%): С 56,31; Н 5,51; N 8,21;
Найдено (%): С 56,16; Н 5,48; N 8,21.
В 10 мл трифторуксусной кислоты растворяли 200 мг соединения (33b-) и раствор пе-ремешивали 30 минут. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и промывали хлорофор-мом. Устанавливали рН водного слоя 7,4 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и раствори-тель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из водного аммиака-этанола и получали 140 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединения 34) в виде бес-цветных кристаллов.
Точка плавления: 204 - 207О.
//D: -160,0 (с = 0,605, 0,1 н. NaOH).
Элементный анализ для С19Н20 CIF2N3О3. Н2О :
Вычислено (%): С 53,09; Н 5,38; N 9,77;
Найдено (%): С 53,20; Н 5,17; N 9,66.
Ссылочный пример 31
Этиловый эфир 2-(3-ацетокси-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты, соединение (36b)
Смесь 1,0 г этилового эфира 3-ацетокси-2,4,5-трифторбензоил-уксусной кислоты (со-единение формулы 35) (см. заявку на патент Японии № А-62-175485), 6 мл этилового эфи-ра ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120С три часа при помешивании. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и оста-ток растворяли в 10 мл дихлорметана.
В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 467 г (-)-цис-1-трет-бутоксикарбониламино-2-фторциклопропана (соединение 4b) и раствор перемешивали 20 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен-дировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по каплям добавляли дихлорметановый рас-твор, содержащий 500 мг триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемеши-ванием в течение 10 минут. К раствору добавляли ранее приготовленный дихлорметано-вый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Реакционную смесь последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с последующим выпарива-нием при пониженном давлении и получали 1,25 г целевого соединения (36b).
Ссылочный пример 32
(-)-Этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение 37b).
В 40 мл диоксана растворяли 1,25 г соединения (36b) и в раствор добавляли 440 мг кар-боната калия и 10 мл воды, с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 часов. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислоты, концентри-ровали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 40 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-го гидрида натрия и 1 мл иодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфа-том натрия. Растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из изопропилово-го эфира и получали 235 мг целевого соединения формулы (37b) в виде бесцветных кри-сталлов.
Точка плавления: 163 - 164С.
//D: -22,9 (с = 0,490, хлороформ).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,40 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,3 - 1,8 (2Н, м), 3,7 - 4,0 (1Н, м), 4,10 (3Н, д, J = 2 Гц), 4,33 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,35 (1Н, дм, J = 63 Гц), 6,02 (1Н, дд, J = 9 и 8,5 Гц), 8,55 (1Н, с).
Элементный анализ для С16Н14 F3N О4:
Вычислено (%): С 56,31; Н 4,13; N 4,10;
Найдено (%): С 56,62; Н 4,18; N 4,11.
Ссылочный пример 33-1
(+)-цис-4-Амино-1-бензил-3-метил-2-оксо-пирролидин (45)
Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил-3-метил-2-оксо-3-пирроли-динкарбоновой кис-лоты (формулы 42) (см. заявку на патент Японии № А-62-4284), 40 мл 50%-го этанола и 2 г гидроокиси натрия перемешивали при комнатной температуре 42 часа. К реакционной смеси добавляли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализо-вали хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (+)-1-бензил-2-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты формулы (43) в виде бесцветных кристаллов.
Соединение (43) (3,40 г), 4,45 г дифенилфосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл трет-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ча-сов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворя-ли в хлороформе. Раствор последовательно промывали 10%-ным водным раствором ли-монной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на ко-лонке силикагеля, используя смесь хлороформ-метанол в отношении 97,5 : 2,5 по объему в качестве элюента. Получали 1,76 г (+)-цис-1-бензил-4-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-4-оксо-пирролидин (соединение 44) в виде бесцветного масла.
В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 1,76 г соединения (44). Через один час раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл воды и смесь промывали бензолом. Гидроокисью натрия устанавливали рН водного слоя 12,0 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и получали целевое соединение (45) в виде бесцветного масла.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,25 (3Н, д, J = 7 Гц), 1,44 (2Н, с), 2,16 (1Н, дт, J = 7 Гц), 2,83 (1Н, дд, J = 7 и 8 Гц), 3,14 (1Н, м,), 3,38 (1Н, дд, J = 7 Гц и 8 Гц), 4,48 (2Н, с), 7,28 (5Н, с).
Ссылочный пример 33-2
Получение оптических изомеров цис-4-амино-1-бензил-3-метил-2-оксопирролидина (45).
В 40 мл дихлорметана растворяли 4,17 г соединения (45) и 3,3 г пиридина и в этот рас-твор добавляли по каплям 7,7 г хлористого (S)-N-пара-толуолсульфонила с последующим перемешиванием 4 часа.
Реакционную смесь последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой, и сушили над безвод-ным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента для выделения изомеров. Каждый из изомеров перекристаллизовывали из этила-цетата и получали 3,3 г и 3,6 г цис-1-бензил-3-метил-4-/(S)-N-пара-толуолсуль-фонилпропиламино/-2-оксопирролидина (46a) и (46b) соответственно.
Соединение формулы (46a)
Rf (тонкослойная хроматография на силикагеле: этилацетат);
точка плавления: 162С;
//D: -87,3 (с = 0,735, хлороформ).
Соединение (46b)
Rf (тонкослойная хроматография на силикагеле; этилацетат) 0,61;
точка плавления: 175 - 177С;
//D: -148,6 (с = 0,665, хлороформ).
Ссылочный пример 33-3
(+)-цис-1-бензил-3-трет-бутоксикарбонил-амино/-4-метил-пирролидин (соединение формулы 47a)
Смесь 3,23 г соединения (46a) и 50 мл концентрированной хлористоводородной кисло-ты нагревали с обратным холодильником пять часов с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным суль-фатом натрия, растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединения (45) в виде бес-цветного масла.
Этот продукт растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и раствор добавляли по каплям к суспензии из 2,0 г алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали с об-ратным холодильником 24 часа. К реакционной смеси по каплям добавляли 10 мл воды при охлаждении льдом и после перемешивания в течение 30 минут всякий нерастворив-шийся материал удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 1,92 г 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенил-ацетонитрила (соединение Вос-ON) с последующим перемешиванием 24 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давле-нии и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли.
Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1:0 до 9:1 по объему) в качестве элюента и получали 1,76 г кри-сталлов. К полученному продукту добавляли н-гексан и смесь перемешивали, при этом в осадок выпадало dl - соединение. Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концен-трировали. Процесс повторяли дважды, 100 миллиграммов dl - соединения было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г целевого оптически активного соединения (47) по-лучали из маточного раствора.
точка плавления: 48 - 52С;
//D: +27,2 (с = 2,33, хлороформ).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,07 (3Н, д, J = 7 Гц), 1,43 (9Н, с), 1,78 - 2,02 (2Н, м), 2,62 (2Н, д, J = 5 Гц), 2,84 - 3,10 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,5 - 3,8 (1Н, м), 4,8 - 5,2 (1Н, ши-рокий синглет), 7,23 (5Н, с).
Ссылочный пример 33-4
(-)-цис-Бензил-3-трет-бутоксикарбонил-амино-4-метилпирролидин (соединение 47b)
Таким же образом, что и синтез соединения (47a), но взяв в качестве исходного соеди-нения 3,52 г соединения (46b), получали 1,72 г целевого соединения (47b).
Точка плавления: 57 - 61 С. //D: -31,21
Пример для ссылки 33-5
цис-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пирролидин (соединения формул 39a и 39b)
1,61 г соединения (47a), 1,5 г 5%-ного палладия на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили в течение пяти часов при облучении смеси ин-фракрасной лампой в атмосфере водорода при давлении 4 атмосферы. По окончании реак-ции катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г не-очищенного продукта в виде бесцветного масла. Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовали без очистки.
Таким же образом, что и синтез соединения (39a), получали 1,1 г соединения (39b) в виде бесцветного масла из 1,70 г соединения (47b).
Ссылочный пример 34
Этиловый эфир 2-(2,4,5-трифтор-3-метил-бензоил)-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-акри-ловой кислоты (соединение 50b)
Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5-трифтор-3-метил-бензоилуксусной кислоты (полу-чен из 2,4,5-трифтор-3-метилбензойной кислоты (48) (см. заявку на патент Японии № А-62-215572), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали два часа при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пони-женном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.
В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 580 мг (-)-цис-1-трет-бутоксикарбониламино-2-фторциклопропана (4 ) и раствор перемешивали 30 минут с по-следующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 700 мг триэтиламина при охлаждении льдом. После пе-ремешивания в течение 10 минут добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставляли на ночь. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным суль-фатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соединения (50b) в виде бледно-желтых кристаллов.
Ссылочный пример 35
(-)-Этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение формулы 51b)
В 20 мл безводного диоксана растворяли 600 мг соединения (50b) и в раствор добавля-ли суспензию из 100 мг 60%-го гидрида натрия, промытого н-гексаном, в небольшом ко-личестве безводного диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре один час и в нее добавляли 10 мл 10%-го водного раствора лимонной кислоты с последующим кон-центрированием при давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, по-следовательно промывали водой, небольшим количеством этанола и диэтиловым эфиром и получали целевое соединение (51b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 230 - 231С.
//D: -80,0 (с = 0,350, хлороформ).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3),  млн.доли: 1,40 (3Н, т, J = 7 Гц), 1,1 - 1,7 (2Н, м), 2,71 (3Н, д, J = 3,3 Гц), 3,77 - 3,98 (1Н, м), 4,38 (2Н, кв, J = 7 Гц), 4,85 (2Н, дм, J = 64 Гц), 8,12 (1Н, дд, J = 10 Гц), 8,54 (1Н, д, J = 3 Гц).
Ссылочный пример 36
(-)-6,7-Дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопро-пил)-8-метил-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-кар-боновая кислота (52b)
Смесь 480 мг соединения сложного эфира (51b) и 10 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нагревали при 120С в течение 75 минут при помешивании. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и этанолом и получали 380 мг целевого соединения (52b) в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 204С.
//D: -60,0 (с = 0,100, хлороформ).
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,3 - 1,9 (2Н, м), 2,80 (3Н, д, J = 5,8 Гц), 4,1 - 4,4 (1Н, м), 4,15 (1Н, дм, J = 64 Гц), 8,17 (1Н, дд, J = Гц), 8,82 (1Н, д, J = 4 Гц), 14,2 (1Н, с).
Пример 16
(-)-6-[3-(R)-(1-(S)-аминоэтил)-1-пирролиди-нил]-6-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно-вая кислота, гидрохлорид (54b)
Смесь 198 мг соединения (52b), 350 мг 3-(R)-[1-(S)-трет-бутоксикар-бониламиноэтил]-пирро-лидина, 5 мл диметилсульфоксида и 1,5 г триэтиламина нагревали при 110 - 120С пять часов при перемешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе, раствор промывали 10%-ным раствором ли-монной кислоты, затем водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали.
Остаток подвергали препаративной тонкослойной хроматографии, проявленной сме-сью растворителя хлороформ-метанол в отношении 95:5 по объему и получали 110 мг 7-[3-(R )-[1-(S)-трет-бутоксикарбониламиноэтил]-пирролиди-нил[-5,7-дифтор-8-метил-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин]-3-карбоновой кислоты (соединение 53b) в виде бледно-желтого по-рошка.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 1,24 (3Н, д, J = 7 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,2 - 1,9 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 1,9 - 2,7 (3Н, м), 3,2 - 4,2 (6Н, м), 4,73 (1Н, д, J = 8 Гц), 4,98 (1Н, дм, J = 65 Гц), 7,77 (1Н, д, J = 13 Гц), 8,70 (1Н, д, J = 3,5 Гц).
К 110 мг соединения (53 bх) добавляли 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре 10 минут с последующим вы-париванием досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 62 мг целевого соединения (54 bх), указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов.
Точка плавления: 149 - 153С.
//D: -34,4 (с = 0,168, 1н. НСI).
Пример 17
5-Амино-7-(7-амино-5-азаспиро [2,4] гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопро-пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (56b)
Смесь 100 мг (-)-5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение 17b), 100 мг 7-трет-бутоксикарбо-ниламино-5-азаспиро/ 2,4 - гептана (соединение 24), 300 мг триэтиламина и 20 мл ацето-нитрила нагревали с обратным холодильником 23 часа.
Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раство-ряли в 100 мл хлороформа. Раствор последовательно промывали 10%-ным водным раство-ром лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 120 мг 5-амино-7-(7-трет-бутоксикарбониламино-5-азас-пиро [2,4]-гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-дихлорпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохино-лин-3-карбоновой кислоты (соединение 55 bb) в виде желтых игловидных кристаллов.
Точка плавления: 250 - 253С.
Спектр 1Н-ЯМР (СDСI3)  млн.доли: 0,6 - 0,8 (2Н, м), 0,8 - 1,0 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,3 - 1,8 (2Н, м), 3,2 - 3,4 (1Н, м), 3,6 - 3,9 (3Н, м), 3,9 - 4,3 (2Н, м), 4,85 (1Н, дм, J = 63 Гц), 4,7 - 5,0 (1Н, широкий сигнал), 8,51 (1Н, с).
В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 120 мг соединения (55 bb) и раствор пе-ремешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводородной кислоте, раствор промывали хлороформом. pН водного слоя устанавливали 7,4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над без-водным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соеди-нения формулы (56 bх) в виде желтых кристаллов.
Точка плавления: 213 - 227С.
//D: -96,7 (с = 0,120, диметилформамид).
Пример 18
7-[4-(S)-Амино-2-(S)-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтгидрин-3-карбоновая кислота (соединение 31b)
В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяют 300 мг 4-(S)-амино-1-трет-бутокси-карбонил-2-(S)-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температу-ре 20 минут и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка. Остаток растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавляют 150 мг соединения (30b) и 2 мл три-этиламина, после чего кипятят с обратным холодильником 15 минут. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавляют 1 н. HCI. Смесь про-мывают хлороформом. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором NaOH и про-мывают хлороформом. рН водного слоя доводят до 7 и экстрагируют хлороформом. Орга-нический слой сушат и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси водного раствора аммиака с этанолом и получают 130 мг указанного соединения (31b).
Температура плавления: 247 - 255С (с разложением).
//D: +120 (с = 0,950, 1 н. NaOH).
Элементный анализ для С17Н18F2N4О3. 1/4 Н2О :
Вычислено (%): С 55,36; Н 5,06; N 15,19;
Найдено (%): С 55,50; Н 5,25; N 14,97.
Пример 19
5-Амино-6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-7-пиперизинил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 57b)
Смесь 75 мг соединения (17b), 45 мг безводного пиперазина в 5 мл ацетонитрила кипя-тят с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 72 мг целевого соединения (57b) в виде желтых кристаллов.
Точка плавления: 230 - 239С.
//D: +8,00 (с = 0,225, 1 н. NaOH).
Ссылочный пример 37
8,7-Дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопро-пил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-кислота, ВF2-хелат (38b)
Смесь 230 мг сложноэфирного соединения (37b) и 5 мл 42% борофтористоводородной кислоты нагревают при 110С и перемешивании 2 часа. После охлаждения осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и получают 210 мг бесцветных кристаллов целевого соединения.
Температура плавления: 281 - 271С.
Реакцией между цис-3-трет-бутокси-карбониламино-4-метилпирролидином (38a) и хе-латным соединением (38b) получают 7-(цис-3-амино-4-метилпирролидинил)-8-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (40  ). Кроме того, реакцией между аминосоединением (24b) и хелатным соединением (38b) получают 7-(7-амино-5-азаспиро/ 2,4/-гептан-5-ил)-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (41bb).
Ссылочный пример 38-1
этил-водород циклобутан-1,1-дикарбоксилат
К охлажденному льдом раствору 100 мл метанола добавили 290 мл 10% (в/в) водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании в течение 60 минут. Раствор перемеши-вали при комнатной температуре в течение 18 часов. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Водный слой промыли хлороформом и подкислили концен-трированной соляной кислотой до рН 2,5. Водный слой экстрагировали 200 мл этилацета-та и экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Экстракт просу-шили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили вакуумной дистилляцией. Получили 85 гр. продукта указанного в заголовке в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,30 (3Н, т, J = 7,2 Гц), 1,9 - 2,2 (2Н, м), 2,5 - 2,8 (4Н, м), 4,25 (2Н, кв,  = 7,2 Гц).
Ссылочный пример 38-2
Этил 1-/N/-1-(R)-фенилэтил/амидо/-цикло-бутан-1-карбоксилат
К охлажденному льдом раствору 55,5 г этилводород циклобутан - 1,1 - дикарбоксилата и 40,2 г триэтиламина в 300 мл хлороформа добавили раствор 38,6 г этилхлорформата в 100 мл хлороформа при перемешивании, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь охлаждали на водяной бане и к ней добавили при перемешива-нии раствор 40,2 г (Р)-(+)-фенилэтиламина в 100 мл, хлороформа, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь промыли 10% (в/в) водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получили 88 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,24 (3Н, т, J = 7,2 Гц), 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,2 (2Н, м), 2,3 - 2,8 (4Н, м), 4,22 (2Н, кв, J = 7,2 Гц), 5,15 (1Н, квинт. J = 7,2 Гц), 6,4 - 6,7 (1Н, м), 7,36 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-3
1-/N/-1-(Р)-Фенилэтил/амино/-циклобутан-1-карбоновая кислота
Смесь 88 г этил 1-/N/-1-(Р)-фенилэтил/-амидо/-циклобутан-1-карбоксилата, 90 мл 20% (в/в) водного раствора гидроокиси натрия и 200 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавили 1000 мл воды и смесь промыли хлорофор-мом. Водный слой охладили на водяной бане и подкислили концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагировали 900 мл этилацетата, экстракт промывали водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении, кристаллический остаток промыли н-гексаном и получили 73 г указанного в заголовке соединения.
Температура плавления: 103 - 106С
//D: +55,5 (с = 0,804, СНСI3).
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,50 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,2 (2Н, м), 2,4 - 2,8 (4Н, м), 5,18 (1Н, квинт. J = 7,2 Гц), 6,90 (1Н, шир. д, J = 7,2 Гц), 7,36 (5Н, с), 8,90 (1Н, шир. с).
Элементный анализ:
Подсчитано, % для, С14Н17NO3: С 68,00;
Н 6,93; N 5,66;
Hайдено, %: C 68,94; H 6,86; N 5,52.
Ссылочный пример 38-4
N-/1 -(Р)-Фенилэтил/-1-ацетил-1-циклобутан-карбоксамид
Смесь 20 гр 1-/N-1-(R)-фенилэтил/амидо/-циклобутан-1-карбоновой кислоты, 100 мл тионил хлорида и 200 мл безводного бензола нагревали при температуре кипения с обрат-ным холодильником в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали хлорид кислоты в виде бесцветных кристаллов. К 600 мл безводного тетрагид-рофурана добавили 33,5 г иодида меди и смесь охладили до внутренней температуры -20С в атмосфере азота. К охлажденной смеси добавили 100 мл эфирного раствора метиллития (1,6 М эфирный раствор, коммерчески доступный), в течение 30 минут. Смесь перемеши-вали при этой температуре в течение 20 минут. К смеси по каплям добавили хлорид кисло-ты, полученный выше в 100 мл безводного тетрагидрофурана поддерживая внутреннюю температуру до -20С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов, и, затем, внутреннюю температуру повышали до комнатной. Смесь перемешивали при ком-натной температуре в течение 2 часов. К смеси добавили 30 мл 1н. хлористоводородной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавили 1000 мл этилацетата и нерастворившийся материал удалили фильтрацией. Органический слой промыли 5% (в/в) водным раствором тиосульфата натрия и водой, затем высушили. Рас-творитель удалили при пониженном давлении, кристаллический остаток промыли изопро-пиловым эфиром и получили 9,7 г указанного в заголовке соединения. Растворитель ма-точной жидкости удалили при пониженном давлении и остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (100 г силикагеля), элюировали смесь н-гексана и этилацетата (2:1 об/об). После очистки получили 2,8 г указанного в заголовке соединения.
Температура плавления: 57 - 60С.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,45 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,2 (2Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,3 - 2,7 (4Н, м), 5,10 (1Н, квинт, J = 7,2 Гц), 5,8 - 6,0 (1Н, м), 7,30 (5Н, м).
Элементный анализ:
Подсчитано, % для С15Н19NO2: С 73,44; Н 7,81; N 5,71.
Найдено, %: С 73,12; Н 7,71; N 5,66.
Ссылочный пример 38-5
N-/1-(Р)-Фенилэтил/-1-/1,1-этилендиокси-этил/-1-циклобутанкарбоксамид
Смесь 13,9 г N -/1- (Р )-фенилэтил/-1-ацетил-1-циклобутанкарбоксамида, 15 мл эти-ленгликоля, каталитического количества пара-толуолсульфоновой кислоты и 100 мл бен-зола нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. В течение реакции воду образованную во время реакции удаляли при помощи аппарата Ден-Старка. После охлаждения смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и затем высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении и по-лучили 16,5 г соединения, указанного в заголовке в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,14 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,1 (2Н, м), 2,1 - 2,7 (4Н, м), 4,10 (4Н, с), 5,16 (1Н, кв. J = 7,2 Гц), 6,9 - 7,1 (1Н, м), 7,40 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-6
N-/1-(R)-Фенилэтил/-1-/2-бром-1,1-этилен-диоксиэтил/-1-циклобутанкарбок-самид
К 40 мл безводного диоксана по каплям добавили 13 г брома и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К раствору добавили раствор 18,3 г N-/1-(R)-фенилэтил/-1-/1,1-этилендиоксиэтил/-1-цикло-бутанкарбоксамида в 50 мл безводного диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавили 2000 мл этилацетата и смесь промывали водным 5% (в/в) раствором тиосульфата натрия и водой, затем высушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и по-лучили 16,5 г соединения, указанного в заголовке в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,14 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,7 - 2,1 (2Н, м), 2,1 - 2,7 (4Н, м), 4,10 (4Н, с), 5,16 (1Н, кв. J = 7,2 Гц), 6,9 - 7,1 (1Н, м), 7,40 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-6
N-/1-(R)-Фенилэтил/-1-(2-бром-1,1-этилен-диоксиэтил)-1-циклобутанкарбоксамид
К 40 мл безводного диоксана добавили по каплям 13 г брома и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К раствору добавили раствор 18,3 г N-/1-(R)-фенилэтил/-1-/1,1-этилендиоксиэтил/-1-цикло-бутанкарбоксамида в 50 мл безводного диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавляли 2000 мл этилацетата и смесь промывали 5% (в/в) водным раствором тиосульфата натрия и водой, затем высушили. Растворитель удалили при пониженном давлении и по-лучили 23 г соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла. Этот продукт ис-пользовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн; 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,6 - 2,1 (2Н, м), 2,1 - 2,7 (4Н, м), 3,34 (2Н, АВ-кв, J = 11 Гц), 4,0 - 4,6 (4Н, м), 5,10 (1Н, квинт, J = 7,2 Гц), 6,70 (1Н, шир. д, J = 7,2 Гц), 7,36 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-7
5,8-Диоксо-6-/1-/(Р)-фенилэтил/-6-азаспиро
/3,4/-октан-8-этиленацеталь
Раствор 32,4 г N-/1-(Р)-фенилэтил/-1-/2-бром-1,1-этилендиоксиэтил/-1-циклобутанкар-

боксамида в 150 мл безводного, N, N-диметилформамида охлаждали на ледяной бане и к раствору добавили суспензию 4,2 г 60% гидрида натрия (масляную дисперсию, масло уда-лили до использования промыванием н-гексаном) в маленьком количестве безводного N, N-диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбави-ли 500 мл этилацетата и смесь промыли 10% (в/в) водным раствором лимонной кислоты и водой, затем высушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очи-стили флэш-хроматографией на колонке с 500 г силикагеля элюируя смесью н-гексана и этилацетата (2:1 об/об) и получили 23 г соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,6 - 2,6 (6Н, м), 2,80 (1Н, д, J = 10,5 Гц), 3,08 (1Н, д, J = 10,5 Гц), 3,96 (4Н, м), 5,52 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-8
5,8-Диоксо-5-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро
/3,4/-октан
Смесь 23 г 5,8-диоксо-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро /3,4/-октан-8-этиленацеталя, 2 г п-толуолсульфоновой кислоты, 200 мл уксусной кислоты и 100 мл воды нагревали при тем-пературе кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавили 300 мл этилацетата и смесь промывали 1 вод-ным раствором гидроксида натрия и водой, затем высушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и кристаллический остаток промывали изопропиловым эфиром и получили 15 г соединения, указанного в заголовке. Соединение, указанное в заголовке было также получено из маточного раствора.
Температура плавления: 68 - 69С.
//D: +171,2 (с = 0,819, СНСL3).
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,56 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,8 - 2,8 (6Н, м), 3,32 (1Н, д, J = 17,5 Гц), 3,68 (1Н, д, J = 17,5 Гц), 5,78 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,32 (5Н, с).
Элементный анализ:
Подсчитано, % для С15Н17NO2: С 74,05; Н 7,04; N 5,76;
Hайдено, %: С 74,21; Н 7,05; N 5,62.
Ccылочный пример 38-9
6-/1-(R)-Фенилэтил/-8-гидроксиимино-5-оксо-6-азаспиро/3,4/ октан
К раствору 15 г хлористоводородного гидроксиламина в 100 мл этанола добавили 18 г триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, за-тем при 70С в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остат-ку добавили хлороформ. Слой хлороформа промыли водой, 10% (в/в) водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель уда-ляли при пониженном давлении и остаток в виде твердого вещества промывали изопропи-ловым эфиром. Получили 12 г соединения, указанного в заголовке в виде бесцветных кри-сталлов.
Температура плавления: 203 - 208С.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,56 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,9 - 2,8 (6Н, м), 3,68 (1Н, д, J = 17 Гц), 4,08 (1Н, д, J = 17 Гц), 5,64 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-10
8-Амино-5-оксо-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азас-пиро/3,4/-октана
К раствору 8,75 г 6-%1-(R)-фенилэтил/-8-гидроксиимина-5-оксо-6-азаспиро-/3,4/ октан в 300 мл метанола добавили 26 мл Никель -Ренея, и восстановление проводили при ком-натной температуре в атмосфере водорода в течение 14,5 часов. Катализатор удаляли филь-трацией и растворитель удаляли при пониженном давлении. Используя ту же самую про-цедуру восстановили 1,65 г 6-/1-(R)-фенилэтил/-8-гидроксиимино-5-оксо-6-азаспиро /3,2/-октана, используя 5 мл Никель-Ренея. Объединенный сырой продукт очищали хромато-графией на колонке используя 380 г силикагеля. Из фракции элюента 1% (об/об) метаноль-ного раствора хлороформа получили 3,2 г менее полярного изомера соединения, указанно-го в заголовке, и 1,8 г его более полярного изомера и получили 4,4 г смеси.
1Н-ЯМР (СDСI3) (менее полярного изомера)  ч/млн: 1,48 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,70 - 2,40 (6Н, м), 2,50 (1Н, дд, J = 7,2 Гц), 12,6 Гц), 3,20 - 3,52 (2Н, м), 5,50 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-11
8-Амино-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/ октан (из менее полярного амино соеди-нения)
К охлажденному льдом растовору 3,2 г 8-амино-5-оксо-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/ октана в 130 мл безводного тетрагидрофурана постепенно добавили 1 г литий алюминий гидрида, затем смесь нагревали при температуре кипения с обратным холо-дильником в течение 2,5 часов. После охлаждения реакционной смеси льдом в нее добави-ли в следующем порядке: 1 мл воды, 1 мл 15% (в/в) водного раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Нерастворимый материал удаляли при пониженном давлении и получили 2,9 г соединения, указанного в заголовке.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,22 - 1,50 (1Н, м), 1,35 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,50 - 2,00 (6Н, м), 2,60 - 3,50 (3Н, м), 2,67 (2Н, шир. с), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-12
8-трет-Бутоксикарбониламино-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/-октан
К охлажденному льдом раствору 2,9 г 8-амино-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/октана в 30 мл тетрагидрофурана добавили 3,3 г 2-/трет-бутоксикарбониламино/-2-фенилацетонитрила и смесь перемешивали при комнатной тем-пературе в течение 30 минут. Растворитель удалили при пониженном давлении и к остатку добавили 800 мл этилацетата. Смесь три раза промывали 1N водным раствором гидрооки-си натрия, затем сушили. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очи-щали колоночной хроматографией используя 50 г силикагеля. Из фракции элюанта 1% (об/об) метанольного раствора хлороформа получили 4,1 г соединения, указанного в заго-ловке.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,32 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,47 (9Н, с), 1,60 - 2,20 (6Н, м), 2,30 - 2,90 (4Н, м), 3,60 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 3,80 - 4,15 (1Н, м), 4,90 (1Н, шир. с), 7,28 (5Н, с).
Ссылочный пример 38-13
8-трет-Бутоксикарбониламино-6-азаспиро
/3,4/ октан
К раствору 4,1 г 8-трет-бутоксикарбонил-амино-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/ октана в 60 мл этанола добавили 4,5 г 5% валладия на угле (50% влажн.) и проводили ре-акцию восстановления в атмосфере 4-х атомов водорода в течение 5 часов. Во время реак-ции восстановления реакционный сосуд нагревали облучением вольфрамовой лампы. По-сле 1 часа с начала реакции восстановления добавили 2 г катализатора. Катализатор удали-ли фильтрацией и растворитель удалили при пониженном давлении. Получили 2,88 г со-единения, указанного в заголовке.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,47 (9Н, с), 1,70 - 2,40 (6Н, м), 2,90 - 3,60 (4Н, м), 4,20 (1Н, шир. с).
Ссылочный пример 38-14
8-трет-Бутоксикарбониламино-6-азаспиро
/3,4/ октан (из аминосоединения более высокой полярности)
К смеси 1,8 г соединения амина с более низким значением Rf полученного в ссылочном примере 38-10 в 80 мл безводного тетрагидрофурана добавили 1 г литий алюминий гидри-да. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 часов. После охлаждения добавили 1 мл воды, 15% (в/в) водного раствора гидроокиси натрия, 3 мл воды к смеси и смесь перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимый ма-териал удалили фильтрацией. Фильтрат высушили над безводным сульфатом натрия и рас-творитель удалили при пониженном давлении. Получили 1,6 г 8-амино-6-/1-(R)-фенилэтил/-6-азаспиро/3,4/ октана в виде бесцветного масла. Смесь 1,6 г продукта, полу-ченного выше, 20 мл безводного тетрагидрофурана и 2 г 2-/трет-бутоксикарбониламино/-2-фенилацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавили 50 мл этилацетата и смесь промывали 1 водным раствором гидроокиси натрия и водой и затем сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очища-ли колоночной флэш-хроматографией, используя 50 г силикагеля. Из фракции, элюиро-ванной смесью хлороформа и метанола (99:1 об/об) получили 1,9 г производного 8-/трет-бутоксикарбониламино/. Смесь 1,75 г производного 8-/трет-бутоксикарбониламино/, полу-ченного выше, 2,5 г 5% Pd / С (50% влажн.) в 40 мл этанола встряхивали в атмосфере 3-х атомов водорода в течение 6 часов. Во время реакции реакционный сосуд нагревали излу-чением вольфрамовой лампы. Катализатор удалили фильтрацией, растворитель удалили при пониженном давлении из фильтрата и получили 1,24 г 8-трет-бутоксикарбониламино-6-азаспиро/3,4/ октана более высокой полярности.
Пример 20
(-)-7-/8-Амино-6-азаспиро/3,4/-октан-6-ил/-8-хлор-6-1-/1,2-цис-2-фтор-1-цикло-пропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (58b)
К раствору 412 мл карбоновой кислоты (12b) в 10 мл безводного ацетонитрила добави-ли 409 мл менее полярного изомера 8-трет-бутоксикарбониламино-6-азаспиро/3,4/ октана, полученного в ссылочном примере 38-12 и 2 мл триэтиламина, и смесь нагревали при тем-пературе кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. К остатку добавили 15 мл концентрированной хлористоводо-родной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь промывали хлороформом, и водный слой подщелачивали добавлением водного рас-твора гидроокиси натрия. Смесь промывали хлороформом, и доводили рН слоя до 7. Вод-ный слой экстрагировали из 60 мл хлороформа, и экстракт сушили. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси аммиачная вода и этанол, и получили около 300 мг сырого продукта, указанного в заголовке. При-мерно 200 мг сырого продукта очищали с помощью препаративной ТСХ, используя прояв-ляющий растворитель, состоящий из смеси: СНСI3: МеОН: Н2О = 7:3:1 (об/об), 130 мг со-единения, указанного в заголовке получили после перекристаллизации из смеси: аммиач-ная вода и этанола, продукта полученного после очистки препаративной ТСХ.
Температура плавления: 135 - 141С.
//D: -152,43 (с = 0,925, 1N NaOН3).
Ccылочный пример 39-1
N -/1-(R)-Фенилэтил/-3-оксобутанамид
К раствору 31 г фенилэтиламина в 15 мл сухого дихлорметана по каплям добавили рас-твор 21 г дикетона в 15 мл сухого дихлорметана на ледяной бане, во время добавления са-мая высокая температура реакции равнялась 15С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь промывали 10% (вес/объем) лимонной кислоты (водный раствор) и затем сушили, и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 53,7 г указанного в названии примера соединение.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,48 (3Н, д, J = 5,4 Гц), 2,24 (3Н, с), 3,40 (2Н, с), 5,14 (1Н, кв, J = 5,4 Гц), 7,35 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-2
2,2-Диметил- N -/1-(R)-фенилэтил/-3-оксо-бутанамид
К раствору 48,5 г N -/1-(R)-фенилэтил/-3-оксо-бутанамида в 250 мл сухого N, N-диметилформамида добавили 84 г метилиодида. К смеси добавили 65,3 г карбоната калия при охлаждении льдом, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение недели. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали до-суха. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 50 г сухого кристаллического продукта указанного в названии примера. Сырой продукт промывали изопропиловым эфиром и получали 33 г продукта, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,40 (3Н, с), 1,42 (3Н, с), 1,50 (3Н, д), 2,17 (3Н, с), 5,08 (1Н, кв, J = 5,4 Гц), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-3
2-Метил-2-/1-метил-1-(N-(R)-1-фенилэтил)
карбамоил/-этил/-1,3-диоксолан
К раствору 11,65 г 2,2-диметил- N -/1-(R)-фенилэтил/-3-оксо-бутанамида в 220 мл бен-зола добавили 18 г этиленгликоля и 1 г п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3-х дней. Воду, образую-щуюся во время реакции, удаляли с помощью аппарата Дин - Старка. После охлаждения реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органи-ческий слой отделяли. Органический слой сушили и растворитель удаляли при понижен-ном давлении. Получали 15,2 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,20 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,50 (3Н, д, J = 5,4 Гц), 3,95 (4Н, с), 5,12 (1Н, кв, J = 5,4 Гц), 7,12 (1Н, шир. с), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-4
2-Бромметил-2-/1-метил-1-/1-метил-1-/ N (R)-фенилэтил/карбамоил/этил-1,3-диоксолан
К раствору (37,68 г 2-метил-2-/1-метил-1-/ N-(R)-фенилэтил/карбамоил/этил/-1,3-диоксолана в 400 мл 1,4-диоксана добавили по каплям 22 г брома и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение, примерно, 4-х часов. Растворитель удаляли при по-ниженном давлении и к остатку добавили хлороформ. Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 5% (в/в) водным раствором тиосульфата натрия и водой, затем сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получили 45,25 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,24 (3Н, д, J = 3,6 Гц), 1,42 (3Н, с), 1,54 (3Н, с), 3,58 (2Н, АВ кв, J = 10,8 Гц), 3,90 - 4,50 (4Н, м), 5,05 (1Н, кв, J = 3,6 Гц), 7,00 (1Н, шир. с), 7,30 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-5
9,9-Диметил-8-оксо-7-/1-(R)-фенилэтил/-7-аза-1,4-диоксаспиро /4,4/ нонан
К раствору 45,25 г 2-бромметил-2-/1-метил-1-/N-(R)-фенилэтил/карбамоил/этил-1,3-диоксо-лана в 150 мл сухого N, N-диметилформамида добавили 6,5 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и смесь экстрагировали бензолом. Экстракт промывали водой и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с 250 г силикагеля, элюируя смесью: н-гексан и этилацетат (3:1, по объе-му). Получили 18,23 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,18 (3Н, д, J = 4,0 Гц), 1,50 (3Н, с), 1,58 (3Н, с), 3,04 (2Н, АВ, кв, J = 10 Гц), 3,75 - 4,10 (4Н, м), 5,60 (1Н, кв, J = 4 Гц), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-6
3,3-Диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирроли-дин-2,4-дион
Смесь 18,23 г 9,9-диметил-8-оксо-7-/1-(R)-фенилэтил/-7-аза-1,4-диоксаспиро (4,4)нонана, 70 мл 1 хлористоводородной кислоты, 20 г п-толуолсульфоновой кислоты в 250 мл ацетона нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Во время реакции еще добавили 20 г п-толуосульфоновой кислоты. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с 300 г силикагеля, элюируя смесью н-гексан и этилацетат (4:1 по объему), получили 11,85 г со-единения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,20, 1,26 (каждый 3Н, с), 1,60 (2Н, АВ, кв. J = 16 Гц), 5,80 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,32 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-7
3,3-Диметил-4-гидроксиимино-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин-2-он
К раствору 11,85 г 3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин-2,4-диона в 100 мл этанола добавили 8 г хлоргидрата гидроксиламина и 45 мл триэтиламина. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель уда-ляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт промы-вали 10% (в/об.) водным раствором лимонной кислоты и водой, затем сушили. Раствори-тель удаляли при пониженном давлении и получили 11,5 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СДСI3)  ч/млн: 1,30 - 1,34 (каждый 3Н, с), 1,58 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 3,90 (2Н, АВ кв, J = 16,2 Гц), 5,65 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,36 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-8
4-Амино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин-2-он
К раствору 8,75 г 3,3-диметил-4-гидроксиимино-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин-2-она в 300 мл метанола добавили 20 мл катализатора Никель-Ренея и проводили реакцию вос-становления в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Катали-затор удаляли фильтрацией и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией используя 300 г силикагеля. Из фракции, элюированной смесью метанола и хлороформа (1:30 по объему) получили 3,75 г менее по-лярного изомера соединения, указанного в названии примера и 10,2 г смеси менее поляр-ного и более полярного соединения указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3) (менее полярного изомера)  ч/млн: 0,95, 1,18 (каждый 3Н, с), 1,52 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 2,40 - 2,55 (1Н, м), 3,00 - 3,50 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв, J = 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-9
4-Амино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин (из менее полярного аминосо-единения)
К охлажденному льдом раствору 3,7 г 4-амино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирроли-дин-2-она в 150 мл безводного тетрагидрофурана постепенно добавили 2 г литий алюминий гидрида, затем смесь нагревали при температуре кипения с обратным холо-дильником в течение 2,5 часов. После охлаждения льдом к реакционной смеси добавили в следующем порядке: 2 мл воды, 2 мл 15% (в/в) водного раствора гидроокиси натрия и 6 мл воды. Нерастворившийся материал удаляли фильтрацией, растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении и получили 3,69 г соединения, указанного в названии примера. Продукт использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Ссылочный пример 39-10
4-трет-Бутоксикарбониламино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидин
К охлажденному льдом раствору 3,69 г 4-амино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирролидина в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавили 4,92 г 2-/трет-бутоксикар-бониламино/-2-фенилацетонитрила и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили при пониженном давлении и к остатку добавили этилацетат. Смесь промыли 1 N водным раствором гидроокиси натрия три раза, затем су-шили. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя 200 г силикагеля, элюируя хлороформом содержащим от 1% до 5% метанола, получили 4,32 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 1,00, 1,16 (каждый 3Н, с), 1,40 (3Н, д, J = 7,2 Гц), 1,52 (9Н, с), 2,00 - 3,62 (5Н, м), 3,84 - 4,10 (1Н, м), 4,90 (1Н, шир. с), 7,38 (5Н, с).
Ссылочный пример 39-11
4-трет-Бутоксикарбониламино-3,3-диметил-пирролидин
К раствору 4,32 г 4-терт-бутоксикарбонил-амино-3,3-диметил-1-/1-(R)-фенилэтил/-пирроли-дина в 90 мл этанола добавили 4 г катализатора - 10% палладия на угле и прово-дили реакцию восстановления в атмосфере водорода (4 атома) в течение 7 часов. Во время реакции реакционный сосуд нагревали облучением вольфрамовой лампой. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат и смесь промыли 10% (в/объем) водным раствором лимонной кислоты дважды. Слой лимонной кислоты подщелачивали добавлением водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили, растворитель удаляли при пониженном давлении и получили 2,5 г соединения, указанного в названии примера.
1Н-ЯМР (СDСI3)  ч/млн: 0,98, 1,08 (каждый 3Н, с), 1,48 (9Н, с), 2,30 - 4,00 (6Н, м), 4,50 (1Н, шир. с).
Пример 21
(-)-7-/4-Амино-3,3-диметил-1-пирролиди-нил/-8-хлор-6-фтор-1-/2-(S)-фтор-1-(R)-цикло-пропил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно-вая кислота (59b)
К раствору 476 мг карбоновой кислоты (12b) в 15 мл безводного ацетонитрила добави-ли 800 мг менее полярного изомера 4-трет-бутоксикарбониламино-3,3-диметил-пирролидина, полученного в ссылочном примере 39-12 и 2 мл триэтиламина и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6,5 часов. Рас-творитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматогра-фией, используя 150 г силикагеля и элюант - 3,5 и 10% метанольный раствор хлороформа и смесь: СНСI3: МеОН: Н2О = 7:3:1 (по объему), получили 7-/4-трет-бутоксикарбониламино-3,3-диметил-1-пирроли-динил/-8-хлор-6-фтор-1-/2-(S)-фтор-1-(R)-цикло-пропил/1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно-вую кислоту. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси н-гексана и этилацетата и получили 550 мг кристаллического продукта. К этому до-бавили концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при ком-натной температуре в течение 1 часа. Смесь промывали хлороформом и к водному слою добавили водный раствор гидроокиси натрия до рН равному 7. Смесь экстрагировали хло-роформом и экстракт сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт в остатке очищали препаративной ТСХ, используя смесь: СНСI3: МеОН: Н2О = 7:3:1 (по объему) в качестве проявляющего раствора. После перекристаллизации смесью аммиачной воды и этанола продукта, полученного очисткой препаративной ТСХ получили 170 мг соединения, указанного в названии примера.
Температура плавления: 118 - 121С.
//D: -13,08 (с = 0,764, 1н. NaOH).
Элементный анализ:
Подсчитано, % для С19Н20N3O3F2CI:
С 55,41, Н 4,89, N10,20;
Найдено, %: С 55,22, Н 4,93, N 9,69.
Ссылочный пример 40-1
7-Гидрокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-4-оксо-5-азаспиро(2,4)-гептан
К раствору 2,1 г 5-/1-(R)-фенилэтил/-4,7-диоксо-5-азаспиро (2,4)-гептана в 50 мл мета-нола добавили 189 мг гидрокси натрия при температуре ОС. Смесь перемешивали при комнатной темературе в течение 1 часа. При охлаждении льдом к смеси добавили 1N рас-твор хлористоводородной кислоты. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали четырьмя порциями по 70 мл этилацетата. Экстракт промывали 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 30 мл насыщенного водного рас-твора бикарбоната натрия, 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя силикагель и смесь н-гексан и этилацетат (2:1 или 3:1 по объему) в качестве элюента. Получили 1,71 г соединения, указанного в названии примера в виде бесцветного масла.

Ссылочный пример 40-2
7-Ацетокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-4-оксо-5-азаспиро-(2,4) гептан
К смеси 1,7 г 7-гидрокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-4-оксо-5-азаспиро(2,4)гептана, 7,0 мл три-этиламина, 100 мг 4-диметиламинопиридина в 70 мл дихлорметана добавили по каплям 2,4 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем вливали в 50 мл воды. Органический слой отделяли, а водный слой экстраги-ровали из двух порций по 50 мл дихлорметана. Объединенный органический слой промы-вали насыщенным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавили простой эфир. Нерастворившийся материал удаляли фильтрацией через цеолитный слой. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хро-матографией с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексан и этилацетат (2:1 по объему). Получили два диастереоизомерных продукта соединения, указанного в назва-нии примера. Один продукт представлял собой соединение более высокой полярности (573,3 мг), другой-менее полярное соединение (вес 289,5 мг). И, кроме того, было получено 668,8 мг смеси двух указанных соединений. В последующем примере описываются реак-ции, в которых в качестве исходного продукта используется соединение с более высокой полярностью, полученное в ссылочном примере 40-2.
Ссылочный пример 40-3
7-Гидрокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-5-азаспиро
(2,4)-гептан (из ацетотоксисоединения более высокой полярности)
К раствору 565 мг 7-ацетокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-4-оксо-5-азаспиро(2,4) гептана в 12 мл тетрагидрофурана добавили 152 мг литийалюминий гидрида при температуре ОС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси, охлажден-ной до ОС, добавили в следующем порядке: 150 мкл воды, 150 мкл 15% раствора гидро-окиси натрия и 450 мкл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворившийся продукт удаляли фильтрацией через слой Цеолита. Фильтрат концентрировали досуха, и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получили 445,9 мг соединения, указанного в названии примера в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СDСL3)  0,45 (1Н, ддд, J = 4,5, 6,0, 9,5 Гц), 0,55 (1Н, ддд, J = 4,5, 6,0, 9,5 Гц), 0,69 (1Н, ддд, J = 4,5, 6,0, 10,0 Гц), 0,87 (1Н, ддд, J = 4,5, 6,0, 10,0 Гц), 1,38 (3Н, д, J = 7,0, Гц), 2,12 - 2,22 (1Н, шир.), 2,26 (1Н, д, J = 9,0 Гц), 2,57 (1Н, д, J = 9,0 Гц), 2,73 (1Н, дд, J = 5,0, 10 Гц), 3,02 (1Н, дд, J = 2,0, 10,0 Гц), 3,27 (1Н, кв, J = 7,0 Гц), 3,63 - 3,75 (1Н, шир.), 7,21 (5Н, м).
Пример 22
8-Хлор-6-фтор-1-/2-(S)-фтор-1-(R)-циклопро-пил/-7-/7-гидрокси-5-азаспиро(2,4) гептан-5-ил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
К раствору 440 мг 7-гидрокси-5-/1-(R)-фенилэтил/-5-азаспиро(2,4)-гептан в 25 мл мета-нола добавили 300 мг 10% Pd /С. Смесь перемешивали энергично в атмосфере водо-рода от 4 до 5 кг/см2 в течение 2,5 часов. Нерастворившийся материал удаляли фильтрацией через слой Цеолита и фильтрат концентрировали досуха. Получили 7-гидрокси-5-азаспиро-[2,4]-гептана с количественным выходом. Смесь 79,7 мг 7-гидрокси-5-азаспиро-[2,4]-гептана, 95,3 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-/2-(S)-фтор-1-(R)-циклопро-пил/-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 279 мкл триэтиламина в 7 мл ацетонитрила нагревали при темпера-туре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения к смеси добавили 1 раствор хло-
ристводородной кислоты и смесь экстрагировали четырьмя порциями по 26 мл хлорофор-ма. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекри-сталлизовывали из этанола и получили 69,7 мг соединения, указанного в названии приме-ра в виде желтых иголочек.
Элементный анализ:
Подсчитано, % для С19Н17CIF2 N2O4: C 55,60;
H 4,67; N 6,83;
Hайдено, %: С 55,84; Н 4,37; N 6,87.

1. ЕР №0268053, кл. С 07 D 471/04, 1988г.
2. ЕР №0153163, кл. С 07 D 401/04, 1984г.
3. ЕР №0132845, кл. С 07 D 471/04, 1981г.