Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения ено-ловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- тиазин-3-карбоновой кислоты общей формулы
СН=-СС1-S-C=C-S(O)2-N(CH3)-CZ=C-O-CH(CH3)-O-C(O)-OR,
где Z - -C(O)-NH-C=CH-CH=CH-CH=N, R – C1 – C6 – алкил, обладающих противовоспали-тельным действием, что может быть использовано в медицине. Цель – создание новых бо-лее активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией карбоната щелочно-го металла сначала с соединением ф-лы ІІ, а затем с соединением ф-лы ІІІ: Х-ОН (ІІ), СН3СН (Y) ОС (О) ОR (ІІІ), где Y – галоген; Х и R см. выше, при нагревании в среде инертного полярного растворителя. Желательно в качестве растворителя использовать аце-тон, процесс вести при кипячении с добавлением 1,5 – 2,0 моль NaI на 1моль эфира ІІІ. Новые соединения вызывают 50%-ное торможение воспаления, вызванного карагенином, в дозе 0,29 мг/кг (против 0,46 мг/кг для хлортеноксикама) при практически одинаковой с известным токсичности (ЛD50 в пределах 24-96 мг/кг). 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1,1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕТИЛ-N-(2-ПИРИДИЛ)-2Н-ТИЕНО-[2,3-е]-ТИАЗИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(51) МПК: С07D 513/04//A61K 31/38, 31/44, 31/54
Сведения о документе ▾
- (11) Номер документа
- 100
- (13) Код типа документа
- P
- (51) МПК
- С07D 513/04//A61K 31/38, 31/44, 31/54
- (45) Дата публикации
- 26.11.1996
- Статус
- Прекратил действие
Заявка ▾
- (21) Рег. номер заявки
- 95000236
- (22) Дата подачи заявки
- 24.07.1995
- (31) Конвенционный приоритет
- A 2855/87
- (32) Дата подачи конв. заявки
- 29.10.1987
- (33) Страна приоритета
- AT
Лица ▾
- (71) Заявитель(и)
- Хемиш Фармацойтише Форшунгезельшафт м.б.Х.(АТ)
- (72) Автор(ы)
- Дитер Биндер, Франц Ровенски и Хуберт Петер Фербер (АТ)
- (73) Патентообладатель(и)
- Хемиш Фармацойтише Форшунгезельшафт м.б.Х.(АТ)
Реферат
Формула изобретения
1. Способ получения еноловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено[2,3-е] тиазин-3-карбоновой кислоты общей формулы
(І)
где R – С1 – С6 – алкил, отличающийся тем, что хлортеноксикам формулы
(ІІ)
обрабатывают карбонатом щелочного металла и образующуюся соль хлортеноксикама формулы
(ІІІ)
где М+ - катион щелочного металла, непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы
CH3-CHОCООR
Х
(ІV)
где R имеет указанное значение;
Х – галоген,
при нагревании в инертном в условиях реакции полярном растворителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве карбоната щелочного металла берут карбонат калия предпочтительно в 3-4-кратном избытке.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве инертного в условиях ре-акции полярного растворителя берут ацетон.
4. Способ по пп. 1 – 3, отличающийся тем, что взаимодействие соли хлортенокси-кама общей формулы (ІІІ) с эфиром общей формулы (ІV) ведут при кипячении с обратным холодилником.
5. Способ по пп. 1 – 4, отличающийся тем, что, с целью ускорения взаимодействия соли хлортеноксикама формулы (ІІІ) с эфиром общей формулы (ІV), вводят йодистый натрий в количестве 1,5 – 2,0 моль на 1 моль эфира общей формулы (ІV).
(І)
где R – С1 – С6 – алкил, отличающийся тем, что хлортеноксикам формулы
(ІІ)
обрабатывают карбонатом щелочного металла и образующуюся соль хлортеноксикама формулы
(ІІІ)
где М+ - катион щелочного металла, непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы
CH3-CHОCООR
Х
(ІV)
где R имеет указанное значение;
Х – галоген,
при нагревании в инертном в условиях реакции полярном растворителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве карбоната щелочного металла берут карбонат калия предпочтительно в 3-4-кратном избытке.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве инертного в условиях ре-акции полярного растворителя берут ацетон.
4. Способ по пп. 1 – 3, отличающийся тем, что взаимодействие соли хлортенокси-кама общей формулы (ІІІ) с эфиром общей формулы (ІV) ведут при кипячении с обратным холодилником.
5. Способ по пп. 1 – 4, отличающийся тем, что, с целью ускорения взаимодействия соли хлортеноксикама формулы (ІІІ) с эфиром общей формулы (ІV), вводят йодистый натрий в количестве 1,5 – 2,0 моль на 1 моль эфира общей формулы (ІV).
Описание
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых соединений –еноловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- тиазин-3-карбоновой кислоты, обладающих противовоспалительной ак-тивностью, что предпологает возможность их применения в медицине.
Цель изобретения – новых производных в ряду амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- тиазин-3-карбоновой кислоты с более сильным противовоспалительным действием в этом ряду соединений.
Пример 1. Получение амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-(1-этоксикарбонил-окси)-этокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты (соединение І).
Кипятят 10 г (26,9 ммоль) амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты, 9,29 г (99,5 ммоль) 1-хлорэтилкарбоната в 150 мл ацетона 20 ч. Затем добавляют 24,5 г (163,3 ммоль) йодистого натрия и кипятят ещё 5 ч. После этого осажденный хлористый натрий отсасывают, фильтрат выпаривают и рас-пределяют между 100 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного раствора бикарбона-та натрия. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 10 мл воды и 20 мл 3%-ного раствора бисульфата натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. По-лученный маслянистый сырой продукт (17,5 г) фильтруют через силикагель (100 г силика-геля-60, размер зерен 0,04-0,063 мм, растворитель хлористый метилен: этилацетат 9:1). По-лучают 10,1 г светло-оранжевых кристаллов. Последние растворяют в 17 мл диоксана при температуре кипения, раствор смешивают с 0,6 г активированного угля и затем фильтруют в горячем состоянии. Охлаждают и смешивают с 40 мл диэтилового эфира. Осажденные бесцветные кристаллы отсасывают, промывают эфиром и сушат при 50°С/1 мбар. Выход 6,3 г бесцветных кристаллов (48% от теории), т. пл. 148°С (разложение).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ, м.д.: 8,9 (с. шир. 1Н , -NH-); 8,3 (м. 2Н, Ру-Н); 7,8 (м. 1Н, Ру-Н); 7,2 (с. 1Н, Th-Н); 7,1 (м. 1Н, Ру-Н); 6,5 (к., 1Н, О-СН-О); 4,1 (к., 2Н, -СН2-); 3,2 (с., 3Н, N-CН3); 1,7 (д., 3Н, -СН-СН3); 1,2 (т., 3Н, -СН2-СН3).
13С-ЯМР (CDCI3) δ, м.д.: 157,9, 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135,9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 120,1, 113,9, 100,1, 64,4, 36,7, 19,0, 13,7.
Пример 2. Изучение противовоспалительных свойств.
Опыт с опуханием лапы у крысы, вызванным каррагенином.
Уменьшающее интенсивность воспаления действие тест - веществ проверяли их тормозящим действием на опухание лапы у крысы, вызванное каррагенином.
В качестве тест - вещества использовали:
хлортеноксикам: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир хлортеноксикама: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение І);
пироксикам: амид 1,1-диоксо-2-метил-N-(2-пиридил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир пироксикама: амид 1,1-диоксо-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты.
Перед началом опыта определяли объем правой задней лап крысы при помощи пле-тизмометра и поддерживали вытеснение воды в миллилитрах. Тест вещества вводили как суспензию в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе оральным путем при помощи желудочно-го зонда. Дозировка составляла 0,3; 1,0; 3,0 и 10 мг/кг массы тела. На одно вещество и на одну дозу или на контроль испытывали 8 животных. Через 1 ч провоцировали воспаление инъекций 0,05 мл 2%-ного раствора лямбда каррагенина в изотоническом растворе в пра-вые задние лапы подопытных животных. Через 3 и 4 ч после проявления воспаления про-водили второе определение объема правых задних лап крыс при помощи плетизмометра.
Величины доз торможения воспаления (в процентах) приведены в табл. 1. Из этих величин вычисляли 80 и 50 % 1НD (дозу торможения); 80% 1НD указывает ту дозу массы тела, которая может тормозить воспаление на 80%.
Пример 3. Определение острой токсичности.
Для определения остро токсичности крысам вводят орально испытуемые вещества. На дозу и пол крыс испытывают 5 животных и регистрируют возможные наступающие случаи смерти вплоть до 2 недель после обработки испытуемыми веществами.
В качестве испытуемых веществ служат:
хлортеноксикам: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир хлортеноксикама: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты.
Результаты острой токсичности соединения 1 и хлортеноксикама представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что смертельная доза изученных веществ составляет более 24 мг/кг массы тела и менее 96 мг/кг массы тела.
При дозе 96 мг/кг массы тела при введении хлортеноксикама погибают 6-10 живот-ных, при введении енолового эфира хлортеноксикама погибают 4-10 животных.
Пример 4. Получения геля соединения 1.
В технологической установке растворяют 8 г амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты в 4717 г этанола и 2082 г воды. В этот раствор вводят частями при перемешивании 167 г карбопола. После добавки 139 г лувитола ЕНО исходную смесь нейтрализуют раствором, приготовленным из 83 г диизопропилиамина, 833 г этанола и 833 г воды, и затем при помощи раствора, состоящего из 28 г диизопропиламина, 555 г этанола и 555 г воды, устанавливают величину рН 7,5. Гель помещают в тюбики.
Таким образом, новые соединения по противовоспалительной активности превосхо-дят хлортеноксикам при практически одинаковой токсичности.
Цель изобретения – новых производных в ряду амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- тиазин-3-карбоновой кислоты с более сильным противовоспалительным действием в этом ряду соединений.
Пример 1. Получение амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-(1-этоксикарбонил-окси)-этокси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты (соединение І).
Кипятят 10 г (26,9 ммоль) амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты, 9,29 г (99,5 ммоль) 1-хлорэтилкарбоната в 150 мл ацетона 20 ч. Затем добавляют 24,5 г (163,3 ммоль) йодистого натрия и кипятят ещё 5 ч. После этого осажденный хлористый натрий отсасывают, фильтрат выпаривают и рас-пределяют между 100 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного раствора бикарбона-та натрия. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 10 мл воды и 20 мл 3%-ного раствора бисульфата натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. По-лученный маслянистый сырой продукт (17,5 г) фильтруют через силикагель (100 г силика-геля-60, размер зерен 0,04-0,063 мм, растворитель хлористый метилен: этилацетат 9:1). По-лучают 10,1 г светло-оранжевых кристаллов. Последние растворяют в 17 мл диоксана при температуре кипения, раствор смешивают с 0,6 г активированного угля и затем фильтруют в горячем состоянии. Охлаждают и смешивают с 40 мл диэтилового эфира. Осажденные бесцветные кристаллы отсасывают, промывают эфиром и сушат при 50°С/1 мбар. Выход 6,3 г бесцветных кристаллов (48% от теории), т. пл. 148°С (разложение).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ, м.д.: 8,9 (с. шир. 1Н , -NH-); 8,3 (м. 2Н, Ру-Н); 7,8 (м. 1Н, Ру-Н); 7,2 (с. 1Н, Th-Н); 7,1 (м. 1Н, Ру-Н); 6,5 (к., 1Н, О-СН-О); 4,1 (к., 2Н, -СН2-); 3,2 (с., 3Н, N-CН3); 1,7 (д., 3Н, -СН-СН3); 1,2 (т., 3Н, -СН2-СН3).
13С-ЯМР (CDCI3) δ, м.д.: 157,9, 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135,9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 120,1, 113,9, 100,1, 64,4, 36,7, 19,0, 13,7.
Пример 2. Изучение противовоспалительных свойств.
Опыт с опуханием лапы у крысы, вызванным каррагенином.
Уменьшающее интенсивность воспаления действие тест - веществ проверяли их тормозящим действием на опухание лапы у крысы, вызванное каррагенином.
В качестве тест - вещества использовали:
хлортеноксикам: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир хлортеноксикама: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты (соеди-нение І);
пироксикам: амид 1,1-диоксо-2-метил-N-(2-пиридил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир пироксикама: амид 1,1-диоксо-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты.
Перед началом опыта определяли объем правой задней лап крысы при помощи пле-тизмометра и поддерживали вытеснение воды в миллилитрах. Тест вещества вводили как суспензию в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе оральным путем при помощи желудочно-го зонда. Дозировка составляла 0,3; 1,0; 3,0 и 10 мг/кг массы тела. На одно вещество и на одну дозу или на контроль испытывали 8 животных. Через 1 ч провоцировали воспаление инъекций 0,05 мл 2%-ного раствора лямбда каррагенина в изотоническом растворе в пра-вые задние лапы подопытных животных. Через 3 и 4 ч после проявления воспаления про-водили второе определение объема правых задних лап крыс при помощи плетизмометра.
Величины доз торможения воспаления (в процентах) приведены в табл. 1. Из этих величин вычисляли 80 и 50 % 1НD (дозу торможения); 80% 1НD указывает ту дозу массы тела, которая может тормозить воспаление на 80%.
Пример 3. Определение острой токсичности.
Для определения остро токсичности крысам вводят орально испытуемые вещества. На дозу и пол крыс испытывают 5 животных и регистрируют возможные наступающие случаи смерти вплоть до 2 недель после обработки испытуемыми веществами.
В качестве испытуемых веществ служат:
хлортеноксикам: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]-1,2- тиазин-3-карбоновой кислоты;
еноловый эфир хлортеноксикама: амид 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты.
Результаты острой токсичности соединения 1 и хлортеноксикама представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что смертельная доза изученных веществ составляет более 24 мг/кг массы тела и менее 96 мг/кг массы тела.
При дозе 96 мг/кг массы тела при введении хлортеноксикама погибают 6-10 живот-ных, при введении енолового эфира хлортеноксикама погибают 4-10 животных.
Пример 4. Получения геля соединения 1.
В технологической установке растворяют 8 г амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-[1-(этоксикарбонилокси)-этокси]-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]- 1,2-тиазин-3-карбоновой кислоты в 4717 г этанола и 2082 г воды. В этот раствор вводят частями при перемешивании 167 г карбопола. После добавки 139 г лувитола ЕНО исходную смесь нейтрализуют раствором, приготовленным из 83 г диизопропилиамина, 833 г этанола и 833 г воды, и затем при помощи раствора, состоящего из 28 г диизопропиламина, 555 г этанола и 555 г воды, устанавливают величину рН 7,5. Гель помещают в тюбики.
Таким образом, новые соединения по противовоспалительной активности превосхо-дят хлортеноксикам при практически одинаковой токсичности.
(56) Документы, цитированные в отчёте
Патент США № 4180662, кл. С 07 D 513/04, опублик. 1985.
Европейский патент № 144177, кл. С 07 D 513/04, опублик. 1985.
Европейский патент № 207622, кл. С 07 D 513/04, опублик. 07.01.87
Европейский патент № 144177, кл. С 07 D 513/04, опублик. 1985.
Европейский патент № 207622, кл. С 07 D 513/04, опублик. 07.01.87