СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЁННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения перитонеального канцероматоза при впервые выявленном раке яичников, а также и при его рецидивах.

Актуальность решаемой проблемы определяется тем, что распространенный рак органов малого таза и/или перитонеальные метастазы являются частым явлением при гинекологическом раке и связаны с плохой выживаемостью [1]. Наиболее распространенной причиной смертности женщин с раком женской репродуктивной системы является рак яичников, и в целом он является пятой по значимости причиной смертности среди женщин. Рецидив рака яичников, который обычно диагностируется на поздней стадии, развивается у 60–85% пациенток в течение пяти лет после первичного лечения, при этом в 80% всех случаев рецидивируют с метастазами в брюшину [2]. Пациенты обычно обращаются с асцитом, болью в животе, недоеданием, тошнотой, рвотой и кишечной непроходимостью, которые значительно ухудшают качество жизни. Лечение остается особой проблемой, при этом системная химиотерапия является стандартом лечения женщин с рецидивирующим раком яичников, и часто перитонеальные метастазы невосприимчивы к этому типу лечения. Устойчивость к лечению перитонеальных метастазов объясняется многочисленными причинами. Одна из теорий заключается в том, что плазменно-перитонеальный барьер предотвращает и ограничивает проникновение системной химиотерапии в перитонеальные раковые узелки, что приводит к низкой частоте ответа по сравнению с распространением метастазов в другие органы (например, печень и легкие) [3]. Большая часть химиотерапии (95-98%), вводимая внутривенно, минует брюшину и вызывает системные побочные эффекты и осложнений [4].

Известен метод внутрибрюшной химиотерапии при перитонеальном канцероматозе, осуществляемый посредством орошения брюшины при нормальной температуре и без повышенного давления через подкожные порт-системы с внутрибрюшным катетером, включающий полностью имплантируемые порт-системы с внутрибрюшным катетером [5]. Такая система состоит из самого порта, представляющего титановый или полипропиленовый резервуар с силиконовой вставкой, и катетера. Резервуар устанавливается в подкожной жировой клетчатке передней брюшной стенки или на грудной стенке, катетер размещается в брюшной полости.

Однако известный метод не позволяет достичь равномерного распределения раствора цитостатика по брюшине вследствие того, что рабочий раствор орошает в основном прилежащие к катетеру участки брюшины. Нет единой методологии и алгоритма установки порт-систем. Кроме того, этот метод способствует развитию спаечного процесса в брюшной полости, что еще больше препятствует равномерному распределению раствора цитостатиков. Внутрибрюшная химиотерапия через имплантируемые порт-системы сопровождается различными осложнениями. В частности, среди зарегистрированных по данным различных источников литературы осложнений такие как: перфорация стенки кишки при установке внутрибрюшного катетера, обструкция катетера (до 8,8%), нагноение (28,7%) и/или цитостатический некроз подкожной клетчатки в месте установки резервуара, миграция катетера в подкожную клетчатку, миграция резервуара в подкожной клетчатке. Трудности с доступом к порту медицинского персонала достигают 18%. Отсутствие точных рекомендаций по имплантации и обслуживанию порт-систем, неравномерное распределение цитостатика по брюшине и зарегистрированные осложнения не позволяют считать этот метод достаточно эффективным, удобным и безопасным.

Также известен метод лечения канцероматоза, называемый внутрибрюшной химиогипертермической перфузией - ВХГП (HIPEC). HIPEC предполагает закачивание химиотерапевтических препаратов при температуре выше средней температуры тела в брюшную полость в течение двух часов [6]. Гипертермия ухудшает репарацию ДНК, индуцирует апоптоз, ингибирует ангиогенез и способствует денатурации белков, вызывая гибель раковых клеток при температуре 104°F, в то время как здоровые клетки выживают до 111°F. Кроме того, лапароскопическая HIPEC очень эффективна при рефрактерном злокачественном асците, значительно снижая заболеваемость и смертность пациентов с карциноматозом брюшины [6]. Данные также показывают, что у пациентов без макроскопических остаточных заболеваний циторедукция + HIPEC увеличивает выживаемость [7]. Более того, циторедуктивная хирургия в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (циторедукция + HIPEC) также оказалась очень эффективной в продлении выживаемости у отдельных пациентов с перитонеальным канцероматозом колоректального рака [8].

Однако, побочные эффекты HIPEC включают нейтропению, спонтанные перфорации кишечника, электролитный дисбаланс, острую почечную недостаточность и геморрагический диатез. У метода ВХГП есть ряд недостатков: несовершенство технического обеспечения процедуры, отсутствие единой техники проведения процедуры, локальная и системная цитостатическая токсичность. Уровень смертности при схеме лечения циторедуктивная операция и ВХГП, согласно опубликованным данным, достигает 11% (4-6% в среднем). Самыми частыми причинами смерти при использовании такой комбинированной терапии являются перфорация кишечника, миелосупрессия, дыхательная недостаточность, стафилококковая инфекция и легочная э мболия [9].

В качестве наиболее близкого аналога выбран способ лечения перитонеального канцероматоза при раке яичников [10], включающий выполнение циторедукцию путем осуществления 

нижнесрединной лапаротомии с продлением разреза выше пупка. Удаляют большой сальник, осуществляют экстирпацию матки с придатками, удаляют все резектабельные метастазы. Затем ушивают культю влагалища, осуществляют перитонизацию. После чего выполняют гемостаз в опухолевом ложе путем коагуляции и наложения лигатур на кровоточащие сосуды. Затем осуществляют видеоэндоскопический этап, для чего производят установку двух троакаров: один устанавливают в эпигастральной области, а другой в гипогастральной. Герметично ушивают лапаротомную рану без установки дренажей. После герметизации брюшной полости через троакар подают углекислый газ в брюшную полость, формируют карбоксиперитонеум с интраперионеальным давлением 12-15 мм рт.ст. При этом через троакар в эпигастральной области вводят лапароскоп, через троакар в гипогастрии вводят форсунку, которую соединяют с инжектором. Посредством инжектора осуществляют распыление аэрозоля растворов цитостатиков: цисплатина 10 мг/м2 и доксорубицина 2,1 мг/м2. Аэрозольную внутрибрюшную химиотерапию осуществляют с экспозицией цитостатического аэрозоля в течение 30 минут при внутрибрюшном давлении 12-16 мм рт.ст. По завершении экспозиции осуществляют визуальный контроль, при необходимости коагуляционный гемостаз, посредством вакуумного аспиратора устраняют карбоксиперитонеум. Троакары извлекают, троакарные отверстия ушивают наглухо.

Недостаток аналога заключается в том, что представленный способ лечения перитонеального канцероматоза характеризуется существенным ограничением эффективности из-за отсутствия гипертермического компонента, что снижает синергетический цитотоксический эффект химиопрепаратов. Кроме того, применение высокотоксичных цитостатиков (цисплатин и доксорубицин) сопряжено со значительной системной и кумулятивной кардиотоксичностью, ограничивающей безопасность и применимость метода, особенно у коморбидных пациентов. Наконец, потенциально неравномерное распределение аэрозоля и недостаточная глубина пенетрации химиопрепаратов в опухолевые очаги после обширной циторедукции могут приводить к неполной эрадикации микроскопических остаточных клеток и повышать риск локального рецидива.

Целью изобретение является повышение эффективности лечения распространенного рака яичников с перитонеальным канцероматозом посредством применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (PIPAC) с использованием оптимизированной комбинации цитостатиков – доксорубицина и паклитаксела.

Решаемой технической проблемой в настоящем изобретении являлось разработка способа, лишенного недостатков аналогов.

Раскрытие сущности изобретения.

Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) — это новый подход к минимально инвазивному внутрибрюшинному введению химиотерапевтических препаратов. Процедуру проводят пациентам, когда циторедукция+ HIPEC не является признаком значительной опухолевой нагрузки, или пациентам со значительным персистирующим асцитом. Введение препарата PIPAC можно безопасно повторить без системных эффектов химиотерапии и с меньшим количеством химических перфораций кишечника в отличие от HIPEC [6]. Примечательно, что PIPAC демонстрирует минимальную токсичность для печени и почек [11]. Однако процедура имеет противопоказания у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей или тонкой кишки, а также у пациентов с внебрюшными метастазами [6]. Классические побочные эффекты системной химиотерапии, такие как мукозит, тошнота/рвота, диарея, парестезия, кожные симптомы и алопеция, также не наблюдались у пролеченных пациентов [11].

PIPAC — это тип внутрибрюшинной химиотерапии (IPC), направленной непосредственно на раковые клетки посредством лапароскопии, и ее метод заключается в следующем [13]. Устанавливают стандартный CO2-пневмоперитонеум (капноперитонеум); Инсуфляция около 12 мм рт. ст. и два баллонных троакара вводятся через брюшную стенку [6]. Биопсии брюшины берутся во всех четырех квадрантах для гистологической постановки и определения индекса рака брюшины (PCI) [13]. Затем биопсийные узлы документируются и удаляются, если обнаруживаются асцит или объемы слизи. Затем небулайзер или аэрозоль подсоединяется к внутривенному аэрозолю под высоким давлением, содержащему химиотерапевтический раствор (например, цисплатин и доксорубицин), применяемому через аэрозоль и инжектор [6]. Инъекция осуществляется дистанционно, при этом никто не остается в комнате, чтобы свести к минимуму профессиональное воздействие во время применения. Лечебный капноперитонеум поддерживают в течение 30 минут при средней температуре тела (37°С). По истечении 30 минут химиотерапевтический аэрозоль выбрасывается в систему очистки воздуха больницы. Наконец, троакары убираются, и лапароскопическая процедура завершается без необходимости дренирования брюшной полости [13].

Для проверки его эффективности и использования необходимы дополнительные клинические испытания, но в последние годы, данные о применении PIPAC с низкими дозами цисплатина и доксорубицина или оксалиплатина показывают многообещающие результаты [6]. Исследования карциноматоза брюшины при раке кишечника, аппендикса, желудка и яичников подчеркнули его безопасность и лучшую переносимость со средней выживаемостью 15,7 месяцев [6]. Используя строгий процесс оценки ответа, PIPAC показал статистически индуцирующую гистологическую регрессию у пациентов с перитонеальными метастазами с объективным наблюдением реакции опухоли у

большинства пациентов [6]. Наиболее поразительным результатом исследований является качество жизни (QL) при лечении PIPAC. В одном исследовании качество жизни оценивалось перед началом приема PIPAC и в течение трех месяцев во время лечения без каких-либо изменений в стабилизации качества жизни [12]. Однако недостатком PIPAC является то, что вторичные после хирургического вмешательства спайки создают препятствия для диффузии аэрозоля.

Методика PIPAC стандартизирована и удобна в использовании, удобно и безопасно сочетается с системной цитостатической терапией, повышая эффективность стандартного комбинированного лечения рака яичников с канцероматозом брюшины, не увеличивая цитостатическую токсичность.

 Сущность изобретение заключается в том, что после выполнение циторедуктивной экстирпации матки с придатками и перетенэктомия малого таза, проводят тщательную ревизию органов брюшной полости с оценкой индекса перитонеального канцероматоза (PCI) и заполнением специализированной карты, согласно методике, предложенной P. Sugarbaker. и произведение набор биопсийного материала брюшины (4 фрагмента согласно протоколу PIPAC для морфологической оценки состояния брюшины) с целью верификации канцероматоза и оценки лечебного патоморфоза, эвакуирование асцитическую жидкость, объем которой регистрируют в карте, проводится введение растворов химиопрепаратов под высоким давлением в виде аэрозоли, в то время как повышенное внутрибрюшное давление усиливает захват препарата опухолевыми клетками. Преимущество методики PIPAC, заключалось в более равномерном распределении препарата и более глубоким проникновением в опухолевые узлы, в сравнении с обычной внутрибрюшной химиотерапией (примерно в 200).

Способ осуществляют следующим образом: Процедуру проводят в операционной, оборудованной ламинарной системой вентиляции и  осуществляют посредством лапароскопического доступа. В соответствии с принятом способе, выполняют пункцию брюшной полости в параумбеликальной зоне, с наложением карбоксиперитонеума 12 мм рт. ст. Устанавливают два троакара размером 10 мм. Проводят тщательную ревизию органов брюшной полости с оценкой индекса перитонеального канцероматоза (PCI) и заполнением специализированной карты, согласно методике, предложенной P. Sugarbaker. Затем производят набор биопсийного материала брюшины (4 фрагмента согласно протоколу PIPAC для морфологической оценки состояния брюшины) с целью верификации канцероматоза и оценки лечебного патоморфоза. Эвакуируют асцитическую жидкость, объем которой регистрируют в карте. Подключают форсунку-распылитель к ангиографическому инжектору высокого давления и вводят ее в один из троакаров. Проверяют герметичность брюшной полости. Начинают подачу растворов химиопрепаратов: доксорубицин в дозе 15 мг/м² вводится в растворе NaCl 0,9% общим объемом 150 мл; паклитаксел в дозе 20 мг/м² в растворе NaCl 0,9% общим объемом 50 мл. Введение осуществляют со скоростью 30 мл/мин, максимальное давление 200 psi. Процесс введения препаратов контролируют по видеомонитору. В брюшной полости при прохождении через форсунку растворы преобразуются в аэрозоль, находящийся под давлением. Карбоксиперитонеум поддерживается в течение 30 минут при 37 градусах. По окончании сеанса аэрозоль эвакуируют отсосом в закрытую систему сброса медицинских газов через 2 последовательно установленных микропористых фильтра. Троакары удаляют с ушиванием мест проколов. Дренирование брюшной полости не проводят.

Сеансы PIPAC оптимально проводят 1 раз в 6 недель, сочетаясь с системной химиотерапией, проводимой 1 раз в 3 недели.

Пример 1. Пациентка C.А., 13.01.1970 г.р. Диагноз: МКБ-10. С-56. Рак яичников Т3N0M0 II кл.гр. Состояние после операции хирургической циторедукции+ВАХД. Состояние после 2 курса ПХТ + PIPAC. Полная регрессия. Осложнение основного заболевания: нет. Сопутствующий диагноз: Хронический холецистит. Гепатоз 1 степени. Вторичное бесплодие. Анамнез заболевания: Согласно разработанному способу 17.07.2023г. в ГУ «РОНЦ» выполнено комбинированное хирургическое лечение: циторедуктивная экстирпация матки с придатками, перетенэктомия малого таза, биопсия брюшины одномоментно с видеоэндоскопической внутрибрюшной аэрозольной химиотерапией под давлением (ВАХД-PIPAC). Для ВАХД использована форсунка №150, введено доксорубицина 16,8 мг, паклитаксела 3,4 мг. По данным ревизии брюшной полости: во всех отделах брюшной полости и малого таза множественные канцероматозные отсевы на висцеральной и париетальной брюшине размерами от 1 мм до 3-4 см, матка и придатки в опухолевом конгломерате до 15-18 см в наибольшем измерении, в большом сальнике множественные метастазы 4-5 см, забрюшинное пространство пальпаторно без онкопатологии. Асцита до 800 мл, эвакуирован вакуумным аспиратором. Индекс перитонеального канцероматоза = 36 балла. Морфологическое заключение №21766 от 19/07/2023 г: в крае резекции влагалища опухолевого роста не обнаружено. Опухолевый узел яичника №1 - серозная аденокарцинома High Grade. Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не обнаружено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии не обнаружено. Опухолевый узел яичника №2 - серозная аденокарцинома High Grade. Опухоль тотально замещает ткань яичника, прорастает его серозный покров. Не обнаружено врастания в маточную трубу. Признаков ангиолимфатической инвазии не обнаружено. Заключение: Серозная папилярная аденокарцинома яичников С2 (mts в большой сальник и брюшины малого таза).