РАНОЗАЖИВЛЯЮЩАЯ МАЗЬ

Изобретение относится к фармации, а именно к технологии получения лекарственных форм, обладающих ранозаживляющим действием, и может найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны ряда средств для местного применения - лечения повреждений язв, ран, ожогов [1, 2].

Недостатком этих мазей является узкий спектр терапевтического действия, в основном, антимикробной направленности. Они имеют ограничения для применения из-за их индивидуальной непереносимости, а также опасности развития побочных явлений при длительном применении - снижения чувствительности микрофлоры, нарушения функции внутренних органов.

Известен ранозаживляющее средство для профилактики и лечения стопы ног у больных сахарным диабетом [3], для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, состоящей из активного комплекса, содержащего масляные экстракты лекарственных растений - корни и корневища солодки голой, траву донника лекарственного, листья лавра благородного, ботву и корни топинамбура, тимьяна ползучего, облепиховое масло и масло черного тмина, метилурацил, 5 капель йода, и основы - полиэтиленгликоля, при следующем соотношении компонентов, г, мл: корни и корневища солодки голой - 1,0-2,0 г; трава донника лекарственного - 1,0-3,0 г; листья лавра благородного - 1,0-3,0 г; ботва топинамбура + корень - 1,5-3,5 г; листья тимьяна ползучего - 1,0-2,0 г; облепиховое масло - 3,0-5,0 мл; масло черного тмина - 3,0-5,0 мл; метилурацил - 0,5-1,0; 5 капель йода; полиэтиленгликоль – остальное.

Недостатком данного средства является низкая ранозаживляемая эффективность, низкая эпителизация тканей, длительные сроки заживления.

В качестве прототипа выбран мазь Левомеколь, содержащая в качестве активного фармацевтического ингредиента хлорамфеникол (левомицетин) – 7,5 мг; метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин) – 40 мг, в качестве мазевой основы - полиэтиленгликоль (макрогол-1500) – 190.5 мг; полиэтиленгликоль (макрогол-400) – 762 мг, и является эффективным средством легко проникает в глубь тканей без повреждения биологических мембран, стимулирует процессы регенерации и оказывает противовоспалительное (дегидратирующее) и противомикробное действие, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, синегнойной и кишечной палочек). [4]. Метилурацил — это химическое вещество, которое способствует рост и делению клеток, увеличивает местное кровоснабжение в зоне повреждения. Эти механизмы способствуют более быстрой регенерации тканей и заживлению ран. Это делает его полезным ингредиентом в различных мазях и кремах, используемых для лечения кожных проблем. Метилурацил у животных вызывал увеличение тканевого кровотока, которое сопровождалось изменениями содержания катехоламинов, ацетилхолина и фибринолитической активности тканей, исходя из чего авторы сделали вывод, что метилурацил не только стимулирует регенераторные процессы, но и создаёт условия для лучшего проникновения в патологический очаг лекарственного вещества [4].

Данный препарат широко распространен и успешно используется в сфере хирургии.  В составе содержит активные ингредиенты хлорамфеникол — это антибиотик, который используется для борьбы с различными бактериальными инфекциями. Он действует, убивая или замедляя рост бактерий грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, синегнойной и кишечной палочек).

Однако хлорамфеникол может иметь серьезные побочные эффекты и применяется с осторожностью из-за связи с риском апластической анемии [4].

Недостатком указанной мази является содержание химические активные вещества, и наличие побочные эффекты в аллергических реакциях.

Задачей изобретения является создание высокоэффективной и экономически доступной мази, обладающей ранозаживляющим действием.

Решение поставленной задачи достигается разработки состава, состоящей из сухого экстракта трава топинамбура, полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль  400, нипагин при следующем соотношении компонентов, масс в  %:

Сухой экстракт из травы

Топинамбура                                        - 10

Полиэтиленгликоль 1500                  - 54,7 

Полиэтиленгликоль 400                    - 35

Нипогин                                                 - 0,3

В заявленном составе мази использование в качестве активного фармацевтического ингредиента сухого экстракта трава топинамбура, произрастающего в Таджикистане в сочетание с указанными вспомогательными веществами обусловливает выраженное ранозаживляющего действие мази.  В настоящее время биологические активные веществ (БАВ) и лекарственных форм на основе травы топинамбура отсутствует в фармации.

В качестве мазевой основы выбрано экспериментальным путем смеси полиэтиленгликоль (ПЭГ)-400- (35 %), полиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500- (54,975 %), нипогин (0,025 %). Преимуществами такой основы является то, что, полиэтиленгликоль (ПЭГ) - 400 хорошо наносится на кожу и равномерно распределяется на поверхности кожи, адсорбирует микроорганизмы, не препятствует газообмену кожи, а также стабильно при хранении и способствует повышению бидоступности действующих веществ [5]. Полиэтиленгликоль- 1500 фармацевтического класса растворима в воде и большинстве органических растворителей, за исключением парафинов и бензогликолей. Он не является токсичным или раздражающим, обладает вязкость и принимают его в качестве матрицы, смазывающего агента и смягчителя в косметике и медицине.

Нипогин - метиловый эфир 4-гидроксибензой-ной кислоты. Белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в спирте, эфире, ацетоне, очень мало растворим в воде. Применяется в качестве консерванта для приготовления лекарственных форм.

Мазь получают следующим образом: в растворе пропиленкликоль 400 насыпают сухого эксракта травы топинамбура и перемешивают с помощью механической мешалки якорного типа со скоростью 100-200 оборотов/мин до полного растворение активного вещества сухого экстракта, далее в систему добавляют пропиленгликоль 1500 и перемешивают и гомогенизируют до получение однородной массы с равномерным содержанием активного фармацевтического ингредиента - сухого экстракта трава топинамбура. 

Показатели качества мази: мазь зелено-коричного цвета, однородная масса, размер частиц не более 100 мкм, pH 5,5 до 6,5, стабильна при хранении. Показания для применения заявленного лекарственного средства  - ранозаживляющее действие.

Исследования по изучению ранозаживляющего действия исследуемой мази проводили в лаборатории НИИ ГОУ «Таджикский государственный медицинский университет имени Абуали ибни Сино».

Изучение ранозаживляющего (репаративного) действия разработанной мази с сухого экстракта трава топинамбура.

Для оценки ранозаживляющей активности полученного маз были проведены исследования с использованием модели линейной раны в соответствии с "Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств" (2012 год).

Исследования были проведены на крысах. Животные содержались в виварии в соответствии с действующими правилами по устройствам, оборудованию и содержанию вивариев.

После завершения 7-дневного карантина все животные были случайным образом разделены на группы (табл. 1).

Таблица 1

Группы исследуемых животных

Эксперименты были проведены на 18 самках крыс с массой тела от 180 до 200 граммов. Раны были нанесены на предварительно депилированные участки кожи на спине, используя трафарет размером 3,0 см. Операцию проводили под наркозом, используя Лидокаин 2%  в дозе 20 мг/кг [6]., подкожно. Сразу после операции на открытую раневую поверхность накладывали марлевую салфетку, смоченную в 3% растворе перекиси водорода. Рана представляла собой продольный разрез кожи и подкожной жировой клетчатки по средней линии спины.

Первичная площадь раны составила 300,0 мм². 

Всех прооперированных животных разделили на группы по 6 особей в каждой: 1 – контрольная патология (КП), животным второй группы на раневую поверхность наносили исследуемую мазь, животным третьей группы – препарат сравнения мазь Левомиколь (производства ЧАО (ОАО «Нижфарм», Россия [7]. Исследуемые мази наносили тонким слоем на прилегающие к ране участки 1 раз в сутки (доза 0,6 г/кг) до полного выздоровления. Животные группы сравнения получали левомиколовой мази в дозе, рекомендованной производителем, – 0.5 г. Лечение исследуемыми препаратами начинали через 2 часа после операции и в дальнейшем один раз в сутки до полного заживления ран. 

В ходе эксперимента для оценки эффективности ускорения восстановительных процессов после нанесения линейной раны, измеряли площадь ран на 5, 8, 10 и 12 сутки и рассчитывали скорость заживления ран (V) по формуле: V = S_заж. / n, где

S_заж. – площадь заживления (S_заж. = S_исход. – S_t), n – количество суток лечения. 

Оценку интенсивности репаративных процессов в ране проводили в динамике с использованием площади ран по формуле: 

ИРП, % = (S_max – S_t) / S_max. ·100%,

где: S_max. – площадь раны сразу после моделирования,

St – площадь раны в день измерения, мм². 

Анализ полученных результатов показал, что раны у животных группы контрольный через 5, 8, 10 и 12 дней заживали со скоростью 0,50; 1,77; 2,13 и 2,61 мм²/сутки соответственно.

Интенсивность репаративных процессов (ИРП) относительно исходных данных в динамике увеличивалась на 5, 14, 21 и 31 %. Полное заживление ран зафиксировано на 18 день (таблице 2.).

Установлено, что после моделирования линейной раны у животных, которым наносили разработанная мазь и мазь Левомеколья, наблюдали улучшение состояния раневой поверхности: края раны и собственно рана были чистыми, аккуратными, площадь ран была меньше, чем у животных с группы контрольной патологии.  Активно процесс эпителизации и рубцевания происходил у животных, леченных разработанной мазью. В первые 5 суток скорость заживления ран в 6,0 раз превышала группу контроля, ИРП составила 28%. В последующие сроки наблюдения скорость, с которой уменьшалась площадь ран в 3-3,5 раза достоверно превышала скорость заживления в группе контроля. На 8-й день ИРП превосходила исходные данные на 50%, на 10 день – на 74%, на 12-й день – на 94%. Полное заживление зафиксировано на 13-й день опыта.

У животных, леченных мазью левомеколь, на 5-й день площадь ран достоверно уменьшилась на 16% относительно исходных данных; на 8-й день наблюдали уменьшение ран на 27%, на 10 и 12 день – на 63 и 79% соответственно. Скорость эпителизации в группе животных, леченных мазью левомеколья, превосходила группу контрольная в 2-3,3 раза. Полное заживление ран в данной группе животных произошло на 15-й день эксперимента. Анализ исследуемых планиметрических показателей у крыс с трафаретными ранами показал, что к одиннадцатым суткам наблюдения при накожном нанесении новой исследуемой мази значительно уменьшалась площадь раневой поверхности по сравнению с аналогичным показателем в группе контрольной патологии (таблице 2), а средняя скорость заживления ран под действием новой исследуемой мази была достоверно выше по сравнению со скоростью заживления ран под действием препарата сравнения мази левомеколь.