СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОДИКИСЛОТ, ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Способ получения замещенных аминодикислот общей формулы I





где А - бензольный цикл, n=1;
А- насыщенный цикл n=0 или 1;
R1 - низшая алкильная группа с 1—4 атомами углерода, содержащая аминогруппу;
R2 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R3 - линейная или разветвленная алкильная группа с 1-8 атомами углерода, моно- или ди-циклоалкил-алкильная группа, или фенил-алкильная группа, содержащая в целом до 9 атомов, углерода или замещенная алкильная группа формулы
-(СН2)p -у - (CH) (R4)-R5
где R4 - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-6атомами углерода;
R5 - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонил, y=S или >N-Q,где Q - водород ацетил или белзил-окснкарбонил, р=1 или 2,
q=0 или 1,
их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся -тем, что соединение общей формулы П



где A,n,q имеют указанные значения;
R+6 - низший' алкильный радикал или аминоалкильный радикал, аминофункция которого защищена такими радикалами, как бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбонил,
R7+ - гидрокcильный или низший алкоксильный радикалы, подвергают реакции восстановительного алкилирования с соединением общей формулы III:




где R2 - и R3 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или со снятием в случае необходимости N-защитных и эфирных групп гидрогенолизом или омылением.
Приоритет по признакам:
02.10.80,при А - бензольный цикл, n=1, А - насыщенный цикл, п=0 или 1,
R1 - низшая алкильная группа с 1-4 атомами углерода, содержащая амино-группу;
R2 - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R3 - линейная или разветвленная алкильная группа с 1-8 атомами углерода моно- или дициклоалкил-алкильная группа или фенил-алкильная группа, содержащая в целом до 9 атомов углерода или замещенная алкильная группа формулы
-(CH2)p-y-(CH)(R4)-R5,
где R4 - циклоалкил с 3-6 атомами углерода,
R5-CH3, циклоалкил с тремя-шестью атомами углерода,
y=S или > N-Q, где Q - водород, р=1 или 2,
q=0 или 1;
07.04.81. при R4 - водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода,
R5 - водород, низший алкил (за исключением СН3), бензилоксикарбонил,
Q = ацетил или бензилоксикарбонил.

Изобретение относится к способу получения замещенных аминодикислот общей формулы


где А - бензольный цикл, n=1;
А - насыщенный цикл, n=0 или 1;
R1 - низшая алкильная группа с 1-4 атомами углерода, содержащая аминогруппу;
R2 - атом водорода или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;
R3 - линейная или разветвленная алкильная группа с 1-8 атомами углерода моно- или дициклоалкил-алкильная группа или фенил-алкильная группа, содержащая в целом до 9 атомов углерода или замещенная алкильная группа формулы
-(CH2)p-y-(CH)(R4)-R5
где R4 - водород низший алкил с 1-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;
R5 - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонил, y=S или > N-Q, где Q=водород, ацетил или бензилоксикарбонил,
Р=1 или 2, q=0 или 1,
их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ингибирующей активностью.
Известна реакция присоединения азотсодержащих соединений к карбонильным соединениям. Условия проведения реакции зависят от строения исходных соединений [1].
Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы II



где A, n, q имеют указанные значения,
R6 - низший алкильный радикал или аминоалкильный радикал, аминофункция которого защищена такими радикалами, как бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил,
R7+ - гидроксильный или низший алкоксильный радикал, подвергают реакции восстановительного алкилирования с соединением общей формулы III



где R2 и R3 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или со снятием в случае необходимости N-защитных и эфирных групп гидрогенолизом или омылением.
Пример 1. 2-[N-(1-Kapбoксиэтил)-(S)аланил]-3-(S)-карбокси 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Стадия А.
(Левовращающая) тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота.
В трехгорлую колбу с обратным холодильником вводят 15г (S)-фенилаланина, затем 34 мл 40%-вого раствора формалина и 105 мл концентрированной соляной кислоты.
Нагревают в течение 30 мин на кипящей водяной бане. Таким образом получают прозрачный раствор, оставляют для установления в реакционной смеси комнатной температуры и тогда добавляют 15 мл формальдегида и 30 мл концентрированной соляной кислоты. Затем нагревают 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворителя. Оставляют охлаждаться, затем осадок отфильтровывают. После отсасывания его обрабатывают 200 мл кипящей воды и 40 мл горячего этанола. Растворы объединяют, затем нейтрализуют добавлением 10%-ного аммиака.
Тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота кристаллизуется. Кристаллическую смесь оставляют в течение ночи в холодильнике, затем осадок отделяют, отсасывают и промывают этанолом. Таким образом, получают 17,3 г неочищенного продукта. Продукт сушат над фосфорным ангидридом под вакуумом,
C10H11NO2=177
Рассчитано, %: С 6 7,78; Н 6,26; N 7,90.
Найдено, %: С 66,87; Н 6,20; N 7,96.
ИК-спектр: NH2+ полоса при 2800-2400 см-1, СOO- полоса карбонила при 1630 см-1.
Вращательная способность: D = -108 ° (с=2,2; 1 к NaOH).
Стадия Б. Хлоргидрат метил-1,2,3,5-тетрагидро-изохинолин-(S)-3-карбоксилата.
В трехгорлую колбу последовательно загружают 5 г тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и 30 мл метанола. В эту суспензию добавляют путем приливания, избегая превышения температуры 0-5ºС, 6 г хлористого тионила. Добавление длится около 10 мин. По окончании добавления поддерживают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем кипятят при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 1,5 ч. После полного растворения смеси нагрев прекращают, затем выпаривают досуха. Остаток обрабатывают метанолом путем экстракции три раза и затем доводят досуха. Получают 8 г бесцветных кристаллов, которые очищают путем порошкования с эфиром. Кристаллы отфильтровывают, отсасывают их, промывают эфиром и высушивают. Таким образом получают 6,4 г хлоргидрата метил-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата.
С10Н13NO2HCl=227,69.
Рассчитано, %: 58,03; Н 6,20; N 6,15; С1 15,57.
Найдено, %: С 57,79,' Н 6,46; N 6,38; С1 15,67.
ИК-спектр: полоса карбонила при 1734 см-1, полоса NH2+ при 2800-2400 см-1.
Стадия В.
Трет-бутоксикарбонил-2-(S)-аланил-3(S)-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.
6,01 г (0,0264 моль) полученного на предыдущей стадии хлоргидрата .растворяют в 50 мл воды и раствор подщелачивают до рН 11 с помощью NH4ОН, затем экстрагируют 2 раза по 50 мл серного эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуха. Остаточный сложный аминоэфир (5,04г) растворяют в 30 мл диметилформамида и этот раствор добавляют к перемешиваемому раствору 5 г (0,0264 моль) трет-бутилкарбонил-(S)-аланила в 30 мл диметилформамида, охлажденного до 0-5ºС. К полученному раствору добавляют последовательно 3,6 г (0,0264 моль) 1-окси-бензтриазола, растворенного в 40 мл диметилформамида, затем 5,45 г (0,0264 моль) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 30 мл хлороформа.
Реакционную массу перемешивают в течение 18ч при повышении температуры до комнатной. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом 0,1 мм рт.ст., получая остаток, который снова растворяют в 50 мл этилацетата и снова фильтруют для отделения второй порции дициклогексилмочевины. Фильтрат промывают последовательно 80 мл водного насыщенного раствора NaCl, 2x40 мл водного 10%-ного раствора лимонной кислоты, снова 80 мл водного насыщенного раствора NaCl, 2x40 мл водного насыщенного раствора NaHCO3, водным насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции.
Органическую фазу сушат над CaSO4, отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт. Вес. 9,1 г (96%); т.пл. 98-100°С (по Кофлеру).
C19H26N2O5.
Рассчитано, %: С 62,97; Н 7,23; N 7,73.
Найдено, %: С 63,15; Н 7,05; N 7,97.
Стадия Г.
Трет. -бутоксикарбонил-2-(S)-аланил-3-(S)-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.
1,45 г (0,004 моль) полученного на предыдущей стадии соединения растворяют в 20 мл метанола и к полученному раствору добавляют 4,4 мл (0,004 моль) 1н. водного раствора едкого натра. Раствор оставляют в течение 20 ч при комнатной температуре.
Метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и остаток обрабатывают 20 мл воды. После экстракции неомыленной части этилацетатом водную фазу подкисляют 4,4 мл 1 н. НС1. Образовавшийся осадок экстрагируют 2 раза по 20 мл этилацетата, полученный раствор сушат над CaSO4, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток представляет собой искомый продукт, вес 1,3 г (93%).
C18H24N2O5
Рассчитано, %: С 62,05; Н 6,94', N 8,04.
Найдено, %: С 61,64; Н 6,98,' N 7,78.
Стадия Д.
2-(S)-аланил-3-(S)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.
1,1 г (0,00316 моль) полученного на предыдущей стадии производного перемешивают при 5°С с 4,5 мл безводной трифторуксусной кислоты. Полученный раствор концентрируют досуха под вакуумом 0,1. мм рт.ст. Кристаллический гигроскопический остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде трифторацетата, сольватированного 0,5 моль трифторуксусной кислоты, вес. 1,3 г (98%).
C32H35F9N4O12
Рассчитано, %: С 45,83; Н 4,21; N 6,68.
Найдено, %: С 45,99; Н 4,62; N 6,55.
0,7 г (0,0019 моль) предыдущего трифторацетата превращают в 0,45 г (94%) соответствующей свободной аминокислоты путем пропускания через 50 г сульфированной смолы (Dowex 50Wx8Н+), затем элюирования 500 мл 1 н. раствора аммиака. Т.пл. 170°С с разложением.
Стадия Е. 2-(N)1-Карбоксил-этил-[(S)-аланил]-3-карбокси-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин.
0,849 г (0,0034 моль) 2-(S)-аланил-3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина растворяют в присутствии 1,9 г (0,0216 моль) пирувиновой кислоты при 25 С в 22 мл 1 н.раствора едкого натра и 50 мл буферного раствора с рН 7, взятых из раствора, приготовленного из 50 мл 0,1 М раствора первичного фосфата натрия и 29,1 мл 0,1 н. раствора едкого натра. 0,45 г (0,0072 моль) цианоборгидрида натрия добавляют сразу. Реакционную смесь выдерживают в течение 22 ч при комнатной температуре.
Избыток цианоборгидрида натрия разлагают добавлением 6 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор пропускают через ионообменную смолу (Dowex 50 Н). После элюирования дистиллированной водой смолы вплоть до отсутствия иона хлора продукт, зафиксированный на смоле, вымывают элюированием с помощью 1 л 1н.водного раствора аммиака. Аммиачный раствор концентрируют под вакуумом водоструйного насоса досуха. Остаток после выпаривания представляет собой моноаммиачную соль искомого продукта. Полученный вес 0,8 г (69,7%).
C16H23N3 05.
Рассчита'но, %: С 56,96-; Н 6,64;' N 12,96.
Найдено, %: С 57,79, Н 6,69; N 12,70.
Пример2. 2-{3-(1-Карбокси-этиламино)-[2-(RS)метил-пропаноил]}-3-(S)-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.
Получают по примеру 1 (стадия В) из 3-трет-бутоксикарбониламино-2-(RS)метил-пропановой кислоты и 3-(S)метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.
Полученный 2-[3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(RS)метилпропаноил]-3-(S)метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин омыляют с помощью водного раствора едкого натра, используя метод примера 1 (стадия Г).
Полученный 2-[3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(RS)метилпропаноил-3-(S)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин обрабатывают трифторуксусной кислотой согласно методу примера 1 (стадия Д), получая трифторацетат 2-[3-амино-2-(RS)метилпропаноил]-3-(S)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, который превращают в хлор-гидрат растворением в избытке 1 н. НСl и концентрированием досуха.
C14H19ClN2O3
Рассчитано, %: С 56,28; Н 6,41; N 9,38; Сl 11,87.
Найдено, %: С 56,44; Н 6,59; N 9,04; Сl 11,94; С 56,94; Н 6,62, N 8,97; Сl 11,87.
1,3 г (0,005 моль) полученного в предыдущей стадии 2- [2-(RS)метил-3-aмино-пропаноил]-3-(S) карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 20 мл метанола, содержащего 0,009 моль НС1 и 0,515 г 94%-ной пирувиновой кислоты (0,0055 моль). Раствор гидрируют под давлением 0,5 бар в присутствии 1 г 10%-ного палладия-на-угле. Около половины теоретического количества водорода адсорбируются за 1 ч. Суспензию отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,515 г пирувиновой кислоты, затем нейтрализуют до рН 7-7,2 с помощью триэтиламина. После добавления 1 г 10%-ного палладия-на-угле суспензию снова гидрируют под давлением 0,5 бар вплоть до исчезновения исходного первичного амина, что контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, обнаруживая этот амин с помощью нингидрида.
Реакционную смесь фильтруют и концентрированный фильтрат растворяют в 25 мл воды и пропускают через 125 мл ионообменной смолы (Dowex 50 Н+). Фиксированный на смоле продукт элюируют 500 мл водного 1 н.раствора аммиака, затем 260 мл дистиллированной воды. Объединенные элюаты выпаривают досуха. Остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде моноаммиачной соли. Полученный вес 0,6 г.
C17H25N3O5.
Рассчитано, %: С 58,11-, Н 7,17; N 11,43.
Найдено, %: С 58,91; Н 6,93;N 11,96.
Пример 3. 1-{N-[1-(RS)-Kapбокси-этил-]-(S)аланил}-2-карбокси-пергидроиндол.
Стадия А.
2-(RS)карбокси-индолин.
31,5 г этого индолина (86%) получают омылением в 250 мл 1 н. раствора едкого натра и 150 мл этанола в течение 18 ч при комнатной температуре 43 г (0,224 моль) соответствующего этилового эфира.
Водно-спиртовой раствор концентрируют наполовину, нейтрализуют 25 мл 10 н.соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Неочищенную кислоту очищают пропусканием через колонку с ионообменной смолой (Dowex 50W8Н+) и элюированием 2 н. водным аммиаком. Полученную аммониевую соль растворяют в минимальном количестве воды и кислоту осаждают теоретическим рассчитанным количеством НСl. Отсасывают, промывают ее водой и сушат на воздухе.
C9H12N2O2 (соль аммония).
Рассчитано, %: С 59,99; Н 6,71; N 15,54.
Найдено, %: С 60,22; Н 6,71; N 15,06; С 59,93, Н 6,71; N 15,29.
Стадия Б.
2-(S) -Карбокси-индолин.
60,5 г (0,37 моль) 2-(DL)-карбокси-индолина, полученного в стадии А, добавляют к раствору 44,9 г (0,37 моль) (+)-α-метилбензиламина в 400 мл безводного этанола. Полученный осадок отсасывают и настаивают (экстрагируют) в 350 мл безводного изопропанола при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения суспензию отфильтровывают, осадок промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают. Полученный вес 2-(L)-карбокси-индолина, соли (+)-α-метилбензиламина, 29,8 г. LD21=5,3°(c = 1; этанол).
2-(S)-Карбокси-индолин получают с теоретическим выходом путем растворения 10 г предыдущей соли (0,029 моль) в 50 мл воды и подкисления 29 мл 1 н.соляной кислоты. Осадок отсасывают, промывают водой, перегоняют и высушивают. Оптическая чистота: 96% (C.P.V. после выделения в форме амида (-)-камфановой кислоты).
2-(R)-Карбокси-индолин получают тем же способом из (RS)-кapбокси-индолина и (-)-α-метилбензиламина.
Абсолютные конфигурации кислот (S) и (R) определяются следующим образом.
Аналитические количества (около 0,5 г) каждой из кислот превращают в сложные этиловые эфиры обработкой хлористым тионилом и этанолом согласно способу стадии В.
Сложные эфиры восстанавливают литийалюминийгидридом согласно E.J.COR EY (цитировано выше) в соответствующие первичные спирты, которые идентифицируют по их вращательной способности в сравнении со спиртами, соответствующие абсолютные конфигурации которых известны.
Стадия В.
2-(S) Этоксикарбонил-пергидроидол.
11 г 2-(L)-карбокси-индолина в виде соли (+)-α-метилбензиламина (0,032 моль), полученной на стадии Б, растворяют в 100 мл воды и превращают в соответствующую кислоту добавлением 32 мл 1 н. НС 1. Кислоту отсасывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над фосфорным ангидридом, затем суспендируют в 50 мл безводного этанола. При 0-5ºС добавляют 3,9 мл хлористого тионила в течение 10 мин при перемешивании, перемешивание продолжают в течение 1 ч при 25°С, затем 1 ч при 50°С.
Смесь оставляют на ночь при 25°С, затем концентрируют досуха под вакуумом водоструйного насоса при 40°С и обрабатывают 50 мл безводного бензола и отсасывают.
Полученный хлоргидрат 2-(S) этоксикарбонил-индолина гидрируют в растворе в 150 мл воды в присутствии 2 г палладийсодержащего угля в течение 8 ч при 45°С под давлением 50 кг/см2. После охлаждения и отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают досуха. Остаток представляет собой целевой продукт в виде хлоргидрата. Вес 6,9 г (93%).
C18H20ClNO2
Рассчитано, %: С 56,52; Н 8,62; N 5,99; Сl 15,17.
Найдено, %: С 55,52, Н 8,53; N 5,96; Сl 15,16.
Стадия Г. N-[(S)-t-Бок-аланил]-2-(S) этоксикарбонил-пергидроиндол.
Раствор, включающий 3г (0,0128 моль) хлоргидрата 2-(S)-этоксикарбонил-пергидроиндола, полученного в предыдущей стадии (1), 15 мл безводного диметил-формамида (ДМФ) и 1,8 мл триэтиламина добавляют к охлажденному до 5ºС и перемешиваемому раствору 2,42 г (0,0128 моль) t-Бок(L)аланина в 15 мл ДМФ. К полученной смеси последовательно добавляют раствор 1,7 г (0,0128 моль) N-окси-бензтриазола в 50 20 мл ДМФ, затем раствор 2,64 г (0,0128 моль) дициклогексилкарбоди-имида в 15 мл безводного хлороформа.
После перемешивания в течение 65 ч при 25 С образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают последовательно 80 мл водного насыщенного раствора NaCl, 2 раза по 40 мл концентрированного раствора лимонной кислоты, 2 раза по 40 мл водного насыщенного раствора NaHCO3, затем снова 2 разу по 40 мл раствора NaCl.
Органический раствор сушат над CaSO4, фильтруют, концентрируют досуха под вакуумом водоструйного насоcа, остаток обрабатывают 100 мл этилацетата. Раствор фильтруют для удаления последних следов дициклогексилмочевины, концентрированный досуха фильтрат дает остаток, который представляет собой целевой продукт в виде очень вязкого масла.
Вес. 3,8 г (91%).
C19H32N2O5
Рассчитано, %: С 61,93; Н 8,75; N 7,60.
Найдено, %: С 61,76; Н 8,56; 20 N 7,77.
Стадия Д.
N-[(S)-t-Бок-аланил]-2-(S)карбокси-пергидроиндол.
3,6 г (0,0098 моль) сложного эфира, полученного в стадии Г, растворяют в 30 мл метанола в присутствии 11 мл водного 1 н.раствора едкого натра.
Спустя 20 ч при 25°С метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и добавляют 60 мл воды. Раствор промывают 2 раза по 50 мл этил-ацетата для удаления неомылившейся части, затем подкисляют 11 мл 1 н. 35 соляной кислоты. Образовавшийся осадок белого цвета экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетата, экстракты объединяют и промывают водой, сушат над CaSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток представляет собой искомый продукт. Вес 1,9 г (57%).
Рассчитано, %: С 59,98; Н 8,29; N 8,23.
Найдено, %: С 59,10; Н 8,16; N 7,81.
Стадия Е.
1-(S)-Аланил-2-(5)карбокси-пергидроиндол.
1,6 г (0,0047 моль) полученной в предыдущей стадии Д кислоты перемешивают при 0-5ºС в 10 мл трифторуксусной кислоты в течение 1 ч, затем в течение 15 мин при комнатной температуре.
После выпаривания досуха под вакуумом лопастного насоса остаток растворяют в 15 мл воды н пропускают через колонку с ионообменной смолой (Dowex +8 Н+). Колонку элюируют 1 л водного 2 н.раствора аммиака. Элюаты концентрируют досуха под вакуумом. Полученный остаток представляет собой искомый продукт. Вес 0,90 г (95%).
C12H20 N2О3
Рассчитано, %: С 59,98; II■•8,39; N 11,10.
Найдено, %: С 58,53; Н 8,24; N 11,43.
Стадия Ж.
1-{N [1-(RS)-карбокси-этил]-(S) аланил}-2-(S) карбоксипергидроиндол.
0,7 1 (0,00291 моль) N-(S) аланил-2-(S) карбокси-пергидроиндола, полученного в предыдущей стадии (Е), и 1,67 г (0,0183 моль) пирувиновой кислоты растворяют в 18 мл 1 н. водного раствора едкого натра и 40 мл буферного раствора с рН 7, полученный раствор подвергают восстановлению с помощью 0,400 г (0,0064 моль) цианоборгидрида натрия, как описано в примере 1, стадия Е.
После обработки концентрированной соляной кислотой и пропускания через ионообменную смолу (Dowex 50 Н+) выпаренный досуха конечный аммиачный элюат дает 0,76 г (79%) остатка, который представляет собой искомый продукт в виде моноаммиачной соли.
C15H27 N3О5

Рассчитано, %: С 54,70; Н 8,26; N 12,76.
Найдено, %: С 54,10, Н 7,78; N 12,77.
Пример 4. N-{2-[1-(RS) этоксикарбонил-этилтио -1-(RS)этоксикарбонилэтил]-1-(S) аланил]-2-(5)карбoкси-пергидроиндол.
1 г (4,17 ммоль) 1-(S) аланил-2-(S) карбокси-пергидроиндола, полученного по примеру 3, стадия Е, и 4,72 г (19 ммоль) этил-[1-(RS) этоксикарбонил-этилтио]-пирувата растворяют в 50 мл безводного этанола в присутствии 15 г молекулярного сита 4 А. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре в течение 6 ч добавляют 0,25 г цианоборгидрида натрия в виде раствора в 2,25 мл безводного этанола. После отделения молекулярного сита путем отфильтровывания фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток растворяют и в 100 мл серного эфира. Раствор экстрагируют 2 раза по 100 мл дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом кальция, фильтруют и хроматографируют на 200 г двуокиси кремния 5 (Merck F 254), элюируя смесью хлористого метилена с метанолом 180/20. 0,5 г (25%) искомого продукта получают в виде натриевой соли.
C22H35N2О7SNa

Рассчитано, %: С 53,43; Н 7,13; N 5,66; S 6,48.
Найдено, %: С 53,28, Н 7,09; N 5,19; S 5,92.
Промежуточный этил-[1-(RS) этокси-карбонил-этилтио]-пируват получают конденсацией этилбромпирувата с этил-(RS)тиолактатом в присутствии пиридина согласно способу для близких производных. Выход 67%.Т.кип. 165-17О°С/15 мм рт.ст.
Пример 5. N-[2-(Этоксикарбонилметилтио)-1-(RS) этоксикарбонил-этил]-1-(S)-аланил-2-(8)карбокси-пергидроиндол.
Получают по примеру 4 из 1 г (4,17 ммоль) 1-(S)-аланил-2-(S)-карбокси-пергидроиндола, 4,45 г (1,9 моль) этил-(карбэтоксиметилтио) пирувата и 0,25 г цианоборгидрида натрия.
После очистки с помощью хроматографии получают 0,26 г (14%) искомого продукта.
C21H34N2О7S
Рассчитано, %: С 55,0; Н 7,47; N 6,11; S 6,99.
Найдено, %: С 54,71; Н 7,32; N 5,94; S 7,01.
Промежуточный этил-(карбоэтоксиметилмеркапто)-пируват получают путем конденсации этилдибромпирувата с этилтиогликолятом. Выход 50%,Т.кип. 165-175°С/15 мм рт.ст.
Пример 6. 1-{N-[3-(N-бензилоксикарбонил)-N-(дициклопропилметиламино)-1-(RS) этоксикарбонил-пропил]-(S)аланил}-2-(S-карбокси-пергидроиндол.
Получают по примеру 4 из 0,6 г 1-(S)аланил-2-(5)-карбокси-пергидроиндола, 4,3 г этил-[4-(N)бензилокси-карбонил-дициклопропиламино]-2-оксо-бутирата и 0,15 г цианоборгидрида натрия.
После очистки хроматографией получают 1 г (67%) искомого продукта.

C33H47N3О7

Рассчитано, %: С 66,31; Н 7,93, N 7,03.
Найдено, %: С 66,11, Н 7,83, N 7,22.
Промежуточный этил-[4-(N)-бензилоксикарбонил]-дициклопропил-амино (-2-оксо)-бутират получают в 6 стадий следующим oбразом.
Стадия 1. Конденсация диэтилацетальбромкетальдегида с этил-2-ди-тианил-карбоксилатом. Выход 57%, т.кип. 130-135°С/0,07 мм рт.ст.
Стадия 2. Полученный 2-(2,2-диэтокси-1-этил)-2-карбэтоксидитиан-1,3 превращают в 2-(2-оксо-1-этил)-2-карбэтокси-дитиан-1,3 семикарбазон перемешиванием с раствором хлоргидрата семикарбазида в воде при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный с выходом 88% семикарбазон имеет т.пл. (по Кофлеру) 183°С.
Стадия 3. Семикарбазон превращают в соответствующий альдегид перемешиванием с пирувиновой кислотой в водно-ацетоновом растворе. Выход 50%, т.кип. 140-145°С/0,8 мм рт.ст.
Стадия 4. Предыдущий альдегид конденсируют с дициклопропиламином и полученный амин подвергают восстановлению согласно известному способу, получая таким образом 2-(2)-дициклопропилметиламино-(этил)-2-карб-этокси-дитиан-1,3 с выходом 65%.Его хлоргидрат плавится при 150 К.
Стадия 5. Полученное в предыдущей стадии производное подвергают воздействию бензилхлорформиата согласно известному способу.
2-[2-(N-) Бензилоксикарбонил] дициклопропилметиламино-(1-этил)2-карбэтокси-дитиан-1,3 представляет собой вязкое масло, получаемое с выходом 93%.
Стадия 6. Под действием N-бромсук-цинимида в водно-ацетоновом растворе полученное на предыдущей стадии производное превращают в этил-[4-(N)-бензилоксикарбонил(дициклопропиламино)-2-оксо]-бутират с выходом 70% согласно известному способу.
Соединения, полученные в предыдущих примерах, как другие соединения формулы (I), получаемые сходным образом, представлены в табл.1. Для удобства символы А и n указаны только для значений А=бензольный цикл и n=1. Для всех других соединений А означает насыщенный цикл и n=0 (пергидроиндол).
В табл.2 указаны характеристические величины соединений в ИК- и ЯМР-спектрах.
Фармакологическое исследование соединений проводят путем введения внутривенно или перорально живой собаке.
Артериальное давление собак измеряют с помощью измерителя давления (Statham P 23 Db) после катетеризации аорты посредством феморальной артерии. Регистрацию осуществляют с помощью регистрирующего аппарата (Brush 400).
Ангиотензии I и ангиотензии II вводят путем инъекции животным внутривенно в дозе 0,3 у /кг. Затем вводят соединения перорально или внутривенно в дозе 1-5 мг/кг.
Констатируют ингибирование гипертензивной активности ангиотензина I, доходящей до 50-100% спустя 30-90 мин после введения и поддерживающейся при 40-80% спустя более 6 ч после введения. Некоторые соединения остаются активными спустя 24 ч в отличие от известных в особенности каптоприла. Кроме того, соединения не проявляют никакой токсичности (DLo>500 мг/кг интраперитонально у мыши).
Сравнительные данные по активности предлагаемых соединений и соединения каптоприл, которое имеет формулу



сведены в табл.3. Результаты получены после введения исследуемых веществ через рот (ЧР) и внутривенно (ВВ). Проверяют снижение кровяного давления по значению интенсивности торможения ангиотекзина спустя 1 и 6 ч после приема.
Содержание, мг: 1-{N-[2-1-(S)Этоксикарбонил-этилтио-1-(RS) этоксикарбонилэтил]-(S) аланил}-2-(S) карбокси-пергидроиндол-малеат 10, пшеничный крахмал 120, кукурузный крахмал 115, обработанный формалином казеин 20, стеарат магния 15, тальк на одну таблетку 20.
Таким образом получены новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 378.