ДИПЕПТИД КАРБОБЕНЗОКСИ ГЛИЦИЛ-ДОФАМИН-1,3-ДИПРОПАН-1,2-ДИОЛ, ОБЛА-ДАЮЩИЙ ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙ-СТВИЕМ

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу биологически активных химических соединений, проявляющих фармакологическую активность.

Изучение фармакологических эффектов синтезированных соединений в зависимости от их состава, строения и природы замещающих групп имеет важное значение в теоретическом плане. Решение поставленных задач позволит осуществлять целенаправленный синтез соединений с усиленным необходимым лечебным и ослабленным побочными действиями.

Аминокислоты и пептиды часто применяются в качестве лекарств. Особой интерес представляют эти соединения для выяснения роли и функции различных белков, ферментов и гормонов в организме [1].

Известно, что при конденсации аминокислот и их производных с монохлоргидрин глицерин получают различные производные аминокислот, проявляющие физиологическую активность [2].

Отмечается особое внимание на продукты взаимодействия аминокислот и их производных с катехоламинами.

Задачей настоящего изобретения, является расширение ассортимента лекарственных средств, для лечения заболевания – кишечного тракта, а также как стимулятора желудочной секреции при атрофических, анацидных и гипоацидных гастритах.

Поставленная задача достигается путем синтеза соединения - дипептид карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол который обладает гастропротекторным и спазмолитическим действием и

стимулятора желудочной секреции при атрофических, анацидных  и гипоацидных гастритах.

Соединение - т.е дипептид карбобензоксиглицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол представляет собой новое неописанное ранее в литературе, п-

нитрофенилового эфира карбобензоксиглицина, относящееся  к группе аминосодержащих соединений и имеет следующую структурную формулу:

Соединение получали в результате реакции замещения при взаимодействии карбобензоксиглицил-дофамина с монохлоргидрином глицерина в растворе  этилацетата в течение 5-6 часов. Далее в этой среде растворяют 0,521 г п-нитрофенилового эфира N-карбобензоксиглицина в 3 мл абсолютного диметилформамида и охлаждают до -15-180С и к нему добавляют 0,3 г хлоргидрата дофамина, растворенного в 3 мл диметилформамида и 0,22 мл триэтиламина, предварительно охлажденного до -10-150С. Смесь продолжают перемешивать в течение 40 минут при температуре -100С и оставляют на 12 часов при комнатной температуре. Затем температуру увеличивают до +500С и в течение 30 минут перемешивают. Далее  растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в течение 10 минут в этилацетате и переносят на делительную воронку, сначала 2 раза промывают 5 мл водой, затем добавляют 5 мл 0,5 н NaHCO3, 5-6 мл 1н серной кислоты и опять промывают водой до нейтральной среды. Этилацетатный слой отделяют и сушат над безводным MgSO4. После того, как отфильтровали от осушителя (осушитель промывают абсолютным этилацетатом и упаривают в вакууме) выпавший маслянистый продукт выкристаллизовывают в абсолютном гексане.      Получено 0,3652 г. продукта, выход 73,25% Rf=0,56 (A), Rf=0,27 (Б), Rf=0,14 (В). 

Т а б л и ц а 1

В инфракрасном спектре (ИК) дипептида карбобензокси глицил-дофамина-1,3-дипропан-1,2-диола выявлено, что в диапазоне 700-730 см^-1  бензольного кольца, 135 см^-1  

валентные колебания C-N в СО-NH связи, 1420 см^-1 и 1470 см^-1 – валентные колебания С=С и С-Н в бензольном кольце, 2990 см^-1деформационнные колебания NH в СO-NH:

Инфракрасный спектр дипептида карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол

С целью выяснения характера действия дипептида карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол на секреторную функцию желудка фистулированным крысам перорально вводили дипептид карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол:вода дистиллированная (1:10) в дозе 2,0 мл/кг. Контрольные крысы получали соответствующее количество физиологического раствора. В качестве стандарта брали препарат Иберогаст. О характере лечебного эффекта испытываемых препарат судили по уровню повышения объёма желудочного сока, собранного через 1 и 3 часа после введения, а также по степени повышения основных компонентов его состава – концентрации общей соляной кислоты и пепсина.

Как видно из представленной таблицы, дипептид карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол в дозе 2,0 мл/кг веса вызывал активную стимуляцию желудочной секреции. Через 1 и 3 часа после внутрижелудочного введения препарата объём желудочной секреции повышался более чем в 3 раза – 0,8±0,05 против 0,2±0,002 мл у контрольных животных. Кроме того, дипептид карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол вызывал достоверное повышение общей (P<0,01) и свободной соляной кислоты, а также пепсина (P<0,001) в составе желудочного сока.

Результаты анализа проб желудочного сока, собранного в течение 3 часов эксперимента, показали, что сокогонное действие дипептида карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол на этом промежутке времени незначительно падает.

Однако объём секретируемого сока и концентрация общей и свободной HCl, а также пепсина остаются ещё достоверно (P<0,001 – 0,05) повышенными. 

      Таблица

Сравнительное влияние дипептида карбобензокси глицил-дофамин-1,3-дипропан-1,2-диол на секреторную функцию желудка у белых крыс. В среднем по 12 животных в каждой серии