СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВИМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЁЗА

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, к новому подходу лечения тяжелых форм туберкулеза, таких как устойчивые к противотуберкулезным препаратам формы заболевания, может использоваться в фтизиатрии, и может быть предназначено для повышения эффективности лечения больных туберкулезом и сокращения сроков конверсии мокроты.

Проблема туберкулёза является одной из самых актуальных проблем общественного здравоохранения. Одна четвертая часть населения мира инфицирована возбудителем этого заболевания - микобактериями туберкулёза. Проблема усугубляется тем, что в последние годы возрастает число лекарственно-устойчивых форм туберкулёза. Республика Таджикистан  относится к числу 30 стран мира с высоким бременем по лекарственно-устойчивому туберкулёзу [1].

Исходя из проблемы данной направлении лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ) - один из существенных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии (XT) туберкулеза и по своей сути является свойством МБТ приспосабливаться к различным условиям внешней среды, в т.ч. вырабатывать резистентность к противотуберкулезным препаратам [2].

Понятие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возникло вскоре за открытием первых противотуберкулезных препаратов. Терапия одним, эффективным на ранних этапах химиопрепаратом неминуемо вела к развитию устойчивости к нему микобактерий. Проблему решали путем назначения больным двух или более препаратов одновременно. Первые режимы химиотерапии появились в 50-х гг. вслед за открытием сначала стрептомицина, а позже ПАСК и изониазида, но вскоре были обнаружены штаммы МБТ, устойчивые и к этим препаратам. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения. После открытия рифампицина в 1966 г. Британским советом медицинских исследований и другими организациями была проведена серия клинических испытаний по оценке эффективности различных комбинаций противотуберкулезных препаратов (ПТП) основного ряда. Исследования показали 97% эффективность режимов химиотерапии, включающих изониазид и рифампицин, при их краткосрочном применении в течение 6 месяцев [3]. Терапия с использованием нескольких, 4-6 препаратов одновременно, стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза [4].

Однако лица с уже выявленным МЛУ ТБ не могут быть вылечены стандартным курсом краткосрочной химиотерапии [5]. Частота излечения МЛУ-больных, проходивших терапию по схемам химиотерапии для пациентов, ранее получавших лечение от туберкулеза (3 месяца - изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин, 1 месяц - изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и 5 месяцев - изониазид, рифампицин, этамбутол), в разных противотуберкулезных программах составляла 0-36% [6].

В настоящее время лечение больных МЛУ ТБ требует большого количества времени, до 24 месяцев. Оно проходит с использованием 5 препаратов резервного ряда, значительно уступающих по своей активности препаратам основного ряда и превосходящих их по своей токсичности [7].

Клофазимин ранее был зарегистрирован для применения с целью лечения проказы, однако также были получены данные о том, что этот препарат обладает противотуберкулезной активностью, в том числе против некоторых штаммов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [8].

Клофазимин - риминофеназиновое производное. Клофазимин ингибирует репликацию и рост, избирательно связываясь с гуанином в ДНК микобактерий. In vitro клофазимин обладает бактерицидной активностью в отношении М. tuberculosis и лишь бактериостатической - в отношении других микобактерий. МПК клофазимина лежит в диапазоне от 0.06 до 2.0 µg/ml при исследовании на 7Н9 на ВАСТЕС.

Ситуация значительно осложняется появлением наиболее опасной разновидности МЛУ ТБ - туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ), при которой к устойчивости к изониазиду и рифампицину присоединяется устойчивость микобактерий к фторхинолонам и к одному из аминогликозидов или полипептиду.

Известны способы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью с помощью комбинации различных противотуберкулезных средств с клофазимином. Наиболее эффективный метод лечения требует минимум 9 месяцев лечения гатифлоксацином, клофазимином, этамбутолом и пиразинамидом в течение всего периода лечения, с добавлением протионамида, канамицина и высокой дозы изониазида на интенсивной фазе в течение минимум 4 месяцев [9]. В целом же из-за низкой эффективности комбинаций резервных лекарственных средств и высокого риска развития рецидивов, вызванных микобактериями туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, фармакотерапия проводится не менее 18-22 месяцев [10].

Таким образом, как следует из вышеизложенного, проблема расширения арсенала средств для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью остается по-прежнему актуальной.

Перспективным направлением в клинической медицине является применение имуномодулятора природного происхождения Деринат, действующим веществом которого является дезоксирибонуклеат натрия. Деринат, воздействуя на макрофаги через TLR9-рецепторы, способствует усилению ими секреции факторов, отвечающих за репарацию тканей, в клетках-мишенях активизируется энергетический метаболизм, синтез РНК, ДНК, усиливается митотическая активность, процесс репарации идет по пути максимально полной регенерации, с минимальной фибротизацией пораженного участка [11].

Существует способ применения препарата Деринат, который заключался во внутримышечном введении раствора по 5 мл (75 мг) 1 раз в сутки через 24 часа в течение 10 дней, 10 инъекций на курс. Далее препарат вводили ингаляционно, через небулай зер - Деринат, раствор 15 мг/мл в сочетании с физиологическим раствором в соотношении 1:1 (2 мл р-ра Дерината и 2 мл физраствора), 1 раз в сутки, курс - 20-30 процедур [12].

Однако в данном способе деринат применялся: 1. только у больных наиболее легкой категории, а именно у больных с лекарственно чувствительным туберкулезом, с инфильтративной формой. 2. противотуберкулезная терапия этим пациентам проводилась по общепринятым стандартам, с использованием препаратов внутрь. 3. отмечена большая (на 20-30 дней) продолжительность курса лечения деринатом.

Цель настоящего изобретения является внедрение нового, простого и доступного подхода к лечению тяжелых форм больных туберкулезом, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, который повышает эффективность лечения, укорачивает сроки конверсии мокроты, регрессируют рентгенологические проявления в виде рассасывания и закрытые легочных полостей, и уменьшает развитие побочных реакций на прием противотуберкулезных препаратов.

Цель достигается тем, что в комплекс химиотерапии больных с лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза включается препарат Холекальциферол в дозировке по 300 тыс. Ед. внутримышечно еженедельно под контролем лабораторных исследований, не превышая уровни Холекальциферола в 90 нг\мл в крови.

Способ осуществляется следующим способом: наблюдаемым нами больным, по заключению Центральной врачебно-контрольной комиссии ГУ «Республиканский центр по защите населения от туберкулеза», на основании результатов молекулярных тестов на лекарственную чувствительность, в случае отсутствия риска непереносимости и/или подтверждённом результате теста на лекарственную чувствительность и соответствия критериям включения, назначали укороченный 9-мес. режим лечения с применением не менее 4 противотуберкулезных препаратов (ПТП) из разных групп с включением следующих ПТП: каприомицин (Cm), моксифлоксацин (Mxf), протиномид (Pto), клофазимин (Cfz), изониазид в высоких дозах (Hвд), Этамбутол (E), пиразинамид (Z) в течении 4  месяцев. Поддерживающая фаза химиотерапии длилась 5 мес. и включала следующие ПТП: моксифлоксацин (Mxf), протиномид (Pto), клофазимин (Cfz), Этамбутол (E), пиразинамид (Z). Пациентам, которые не отвечали критериям включения в краткосрочный режим, было назначено лечение по индивидуальному режиму  с включением новых и перепрофилированных препаратов в течение 18-20 месяцев, содержащему не менее 5 ПТП из разных групп, основанному на устойчивости МБТ к фторхинолонам и/или инъекционным противотуберкулезным препаратам и с учётом результатов теста на лекарственную чувствительность. Схема лечения включала, бедаквилин (Bdq) или деламанид (Dlm), пиразинамид (Z), фторхинолоны (левофлоксацин (Lfx) или моксифлоксацин (Mfx)), капреомицин (Cm) или амикацин (Am), протионамид (Pro), циклосерин (Cs), клофазимин (Cfz), этамбутол (E), изониазид высокая доза (Hвд) и ПАСК (PAS), Амоксиклав (Аmv), Имипенем (Imp).

Исследование уровня Холекальциферола в крови больных выявил его дефицит в организме всех исследуемых пациентов. Наличие дефицита Холекальциферола устанавливалось при его уровне ниже 20 нг/мл, тяжелый дефицит определялся при уровне ниже 10 нг/мл, а недостаточность - ниже 30 нг/мл. За референсные значения витамина принимался уровень от 35 до 90 нг/мл.  В нашем исследовании, путем еженедельного введения препарата Холекальциферол по 300 тыс.Ед внутримышечно еженедельно (всего 6-8 раз) основным подгруппам пациентов, мы достигли его референсных значений содержания в крови.

Согласно данным, представленным в таблице 1. конверсия по посеву мокроты, в группе больных с включением Холикальциферола при краткосрочном режиме лечения, произошла в 85% случаев в первые три месяца лечения и у остальных к концу 4-го месяца лечения, тогда как в группе больных без Холикальциферола лишь у 5% - в первые три месяца лечения, в 20% случаев - к концу 4-го месяцев и в 55% случаев – в гораздо поздние сроки химиотерапии и у 4-х пациентов (20%) к концу режима химиотерапии не отмечена конверсия по посеву мокроты (таблица 1.).

Оценка эффективности лечения по прекращению выделения МБТ в посеве мокроты при краткосрочном режиме лечения МЛУ-ТБ в подгруппе с включением Холикальциферола (1-я подгруппа) и подгруппе без включения Холикальциферола (2-я подгруппа), (Абс., %)

Таблица 1