ПРОИЗВОДНЫЕ N- -ГАМК- -ОКСИПРО-ПИЛ С ОСТАТКАМИ АЛКАЛОИДА ЦИТИЗИНА

Изобретение относится к способу получения производных 2-хлорметилоксирана, в частности γ-аминомаслянойкислотпропан-2-олов, которые применяются в качестве исходных продуктов в органическом синтезе, в фармацевтической промышленности и в химии полимеров.

Известно, что среди разнообразных методов получения лекарственных препаратов все возрастающее значения приобретает синтез на основе природных соединений, в том числе и алкалоидов. Содержащаяся в молекуле алкалоида цитизина имино-группа с подвижным атомом водорода создает большие возможности по синтезу на его основе различных производных [1], формулы:

Известно, что соединение полученные на основе цитизина и 2-хлорметилоксирана, рекомендованы в качестве препаратов, понижающие сахара в крови, и ингибиторов желудочного сока [2], формулы:

Также  в медицинской практике уже давно нашли широкое применение ряд аминосодержащих соединений, синтезированных на основе цитизина и 2-хлорметилоксирана, хлоргидринов глицерина и их эфиров [3].

С использованием цитизина и 2-хлорметилоксирана синтезирован ряд симметричных N-γ-хлор-β-оксипропилцитизин. Согласно информации, показано, что  N-γ-хлор-β-оксипропилцитизин проявляет значительное действие и лекарственной активностью и используется в качестве  анестезирующего состава в лекарственном препарате [4], а именно хлоргидринов глицерина являются биологически активными соединениями, получение новых соединений на их основе открывает широкий спектр биологических соединений в медицине., формулы:

Схема реакции 1.

Недостатком данного синтеза является двух стадийность процесса.

Известно соединения  N-γ-хлор-β-оксипропилцитизин, который наиболее близок к предлагаемому, согласно которому α,γ-дихлоргидрин глицерина подвергают взаимодействию с алкалоидом цитизина [5].

Однако при этом синтезе сравнительно невысок выход целевого продукта.

Целью изобретения является получение такого соединения ряда  аминомаслянойкислотсодержащих производных 2-хлорметилоксирана, которое по сравнению с известными соединениями этого ряда, синтезируется в более мягких условиях и высокий  выход целевого продукта, невысок выход целевого продукта.

Подвижной атом хлора в полученном галоидо-спирте создает благоприятные предпосылки для дальнейших синтезов.

В результате взаимодействия N--хлор--оксипропилцитизина с молекулой ГАМК был получен N--ГАМК--оксипропил-цитизина.

Это соединение получают в результате реакции замещения при взаимодействии N-γ-хлор-β-оксипропилцитизина с ГАМК  в  растворе  хлороформе и диоксане  при температуре 25-30⁰С в течение 5-5.5 часов. Выход целевого продукта составляет 79.38 % от теоретического.

В условиях предложенного способа, как и известного, едкого натрия получают в реакции (NaOH + ГАМК).

 Для достижения хорошего выхода лучше брать соотношение реагирующих веществ (в моль): 2-хлорметилоксирана, γ-аминомасляной кислоты и цитизина,-равное 1:1:1, и вести процесс в течение 5-5.5 часов (считая и время добавления 2-хлорметилоксирана к раствору ГАМК).

В табл.1 дана зависимость выход N--ГАМК--оксипропил-цитизина от времени реакции. Исходные продукты: 10 г (0.1 моль) N--ГАМК, 13 г (0.1 моль) 2-хлорметилоксирана, 4.0 г (0.1 моль) едкие натрия и 50 мл 1.4-диоксана.                              

Таблица 1

Соединение представляет собой новое, неописанное в литературе, цитизинсодержащих производные 2-хлорметилоксирана, относящееся к группе N--ГАМК содержащих соединений.

Таким соединением является N--ГАМК--оксипропил-цитизина формулы:

 Схема реакции 2.

N--ГАМК--оксипропил-цитизина. 10 г N--хлор--оксипропил- цитизин растворяется в 45 мл абсолютного этанола, и к раствору приливается 13 мл 2-хлорметилоксирана. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 5 дней. Часть продукта выкристаллизовывается в виде бесцветных шестиугольных пластинок. Выход 13,3 г. (79.38 %), Т.пл. 163-165 ( из спирто-эфирного раствора), R_f=0.61 (н-бутанол: уксусная кислота: вода-100:76 до насыщения: проявитель-реактив Драгендорфа), [α] D¹¹⁰= -  223 (спирт) Найдено: N-9.64; 9.94%. С₁₄Н₉О₂N₂. Вычеслено:N-9.81%.

ИК-спектры:v=  1630 см^-1- лактамная группировка, v= 3190 см^-1 –ОН-колебания, v=2920 см^-1-валетнык СН₂-колебания.

Структура синтезированного N--ГАМК--оксипропил-цитизина подтверждено методами ИК-, Масс-, ПМР-спектроскопии, а также элементным анализом.

Аналогично из 2-хлорметилоксирана и других ГАМК получают производных N--хлор--оксипропил-цитизина константы которых представлены в табл.

 Т а б л и ц а  2

 Таким образом, предложенный синтез позволяет увеличить выход целевого продукта при одновременном сниженным себестоимости.