Использование: в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт:
1 - ( 4-трифторметилфенилкарбамоил)-2-цикл опропил-2-оксопропионитрил, т.пл. 212-213°С. Соединения получают взаимодействием соот¬ветствующего амина с органической кислотой с получением цианметиламида, который после¬довательно обрабатывают гидридом натрия при необходимости в присутствии катализатора та¬кого как имидазол, затем соединением На1- СО -R с последующим выделением целе¬вого продукта. 2 табл.
3 - ЦИКЛОАЛКИЛ - ПРОПАНАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ИММУНОПОДАВЛЯЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЦИАНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(51) МПК: C07C 255/27, A61K 31/16
Сведения о документе ▾
- (11) Номер документа
- 79
- (13) Код типа документа
- P
- (51) МПК
- C07C 255/27, A61K 31/16
- (45) Дата публикации
- 26.11.1996
- Статус
- Прекратил действие
Заявка ▾
- (21) Рег. номер заявки
- 94000129
- (22) Дата подачи заявки
- 15.12.1994
- (31) Конвенционный приоритет
- 19903010
- (32) Дата подачи конв. заявки
- 30.10.1990
- (33) Страна приоритета
- GB
Лица ▾
- (71) Заявитель(и)
- Руссель-Юклаф(FR)
- (72) Автор(ы)
- Филип Томас Хамблетон (GB), Чарльз Джон Роберт Хеджекок (GВ), Девид Пол Кей (GB), Эли-забет Анн Куо (GB), Вильфред Роджер Тулли (GB)
- (73) Патентообладатель(и)
- Руссель-Юклаф(FR)
Реферат
Формула изобретения
1. 3-Циклоалкил-пропанамиды общей формулы (1):
где R1 - группировка циклоалкил c 3-6 атомами углерода,
R2 - атом водорода, радикал алкил с 1-3 атомами углерода;
R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - атом водорода, атом галогена, прямолиней-ный или разветвленный радикал алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(СН2 )М-СF3, -O-(СН2)м-СF3, -S-(СН2)M - СF3, где м - целое число между 0 и 3, радикал
где n -целое число между 1 и 3, Hal, Hal1, Hal2 и На13- различные или одинаковые атомы гало-гена,
или R3, R4, R5, Rб, R7 - одинаковые или различные - группа нитро, группа азидо, группа нитрил, группировка -СО-R1, где R1 - радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 образуют вместе группировку -O-СН2-O-, их таутомерные формы,
а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, проявляю¬щие противовоспалительную и иммунно-по¬давляющую активность.
2. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы 1 по п.1, где R3, R4, R5, Rб и R7 - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, брома, йода, метил, этил, трет-бутил, ме-токси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентофторзтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро-,азидо-, цианогруппа
или R4 или R5 образуют вместе группу
-O-СН2-O-;
R2 -атом водорода, метил;
R1 имеет указанное значение, или их аддитивные соли с минеральными или органическими ос-нованиями.
3. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы 1 по п.1, где R1 - циклопропил, R2 - атом водорода или метил, R3, R4, R5, R6, R7 - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, йода, метил, трифторметил или нитрогруппу, или их аддитивные соли с минеральными или органическими основа¬ниями.
4. 3-Циклоалкил-пропанамиды по п.1, выбранные из группы 1-(4-нитрофенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил, 1-(4-цианофенилкарбамоил) -2-циклопропил
-2-оксопропионитрил, 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропио нит-рил, 1-[3-метил-4-трифторметилфенил-карбамоил]2-циклобутил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основани¬ями.
5. Способ получения 3-циклоалкил-пропанамидов общей формулы 1, указанной в п.1, или их таутомерных форм, или аддитивных солей с минеральными или органическими основания-ми, отличающий¬ся тем, что амин общей формулы II
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют определенные выше значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы III или с функциональ¬ным производным этой кислоты
с получением цианметиламида формулы IV
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанные значения, который последовательно обрабатывают гид¬ридом натрия, при необходимости, в присут¬ствии катализатора, такого, как имидазол, затем соединением формулы V:
На1-СО-R1,
где На1 - атом галогена;
R1 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого про¬дукта, который при необходимости переводят в соль.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие соединения II с кислотой III или ее функциональным производным, в качестве которого может быть, например, хлорид цианаце-тила, полученный на месте действием циануксусной кислоты на пентахлорид фосфора, ведут в среде безводного органического растворителя, такого, как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присут¬ствии диизопропилкарбодиимида или циликлогексилкарбодиимида, а взаимодействие полученного при этом соединения IV с гидридом натрия ведут в среде безводного органическо-го растворителя, такого, как тетрагидрофуран.
7. Цианамид общей формулы IV
где R3, R6 и R7 - водород;
R4 - метил;
R5 - водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (СH2)m СF3, -O-(СH2)m-СF3, m = 0 - 3, циано, линейный или разветвленный С2-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, СОR’, где R‘ - C1-С3-алкил, C1-С3-алкокси, гидрокси,
где п = 1 - 3;
Наl1, На12 - различные или одинаковые атомы галогена, азидо, C1-С6-алкилтио, СF (СН2)mS.
8. Фармацевтическая композиция, обла¬дающая противовоспалительной и иммунно- подав-ляющей активностью, содержащая активное начало и фармацевтически прием¬лемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное 3-циклоалкилпропанамида об¬щей формулы 1 по п.1.
где R1 - группировка циклоалкил c 3-6 атомами углерода,
R2 - атом водорода, радикал алкил с 1-3 атомами углерода;
R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - атом водорода, атом галогена, прямолиней-ный или разветвленный радикал алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(СН2 )М-СF3, -O-(СН2)м-СF3, -S-(СН2)M - СF3, где м - целое число между 0 и 3, радикал
где n -целое число между 1 и 3, Hal, Hal1, Hal2 и На13- различные или одинаковые атомы гало-гена,
или R3, R4, R5, Rб, R7 - одинаковые или различные - группа нитро, группа азидо, группа нитрил, группировка -СО-R1, где R1 - радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 образуют вместе группировку -O-СН2-O-, их таутомерные формы,
а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, проявляю¬щие противовоспалительную и иммунно-по¬давляющую активность.
2. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы 1 по п.1, где R3, R4, R5, Rб и R7 - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, брома, йода, метил, этил, трет-бутил, ме-токси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентофторзтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро-,азидо-, цианогруппа
или R4 или R5 образуют вместе группу
-O-СН2-O-;
R2 -атом водорода, метил;
R1 имеет указанное значение, или их аддитивные соли с минеральными или органическими ос-нованиями.
3. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы 1 по п.1, где R1 - циклопропил, R2 - атом водорода или метил, R3, R4, R5, R6, R7 - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, йода, метил, трифторметил или нитрогруппу, или их аддитивные соли с минеральными или органическими основа¬ниями.
4. 3-Циклоалкил-пропанамиды по п.1, выбранные из группы 1-(4-нитрофенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил, 1-(4-цианофенилкарбамоил) -2-циклопропил
-2-оксопропионитрил, 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропио нит-рил, 1-[3-метил-4-трифторметилфенил-карбамоил]2-циклобутил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основани¬ями.
5. Способ получения 3-циклоалкил-пропанамидов общей формулы 1, указанной в п.1, или их таутомерных форм, или аддитивных солей с минеральными или органическими основания-ми, отличающий¬ся тем, что амин общей формулы II
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют определенные выше значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы III или с функциональ¬ным производным этой кислоты
с получением цианметиламида формулы IV
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанные значения, который последовательно обрабатывают гид¬ридом натрия, при необходимости, в присут¬ствии катализатора, такого, как имидазол, затем соединением формулы V:
На1-СО-R1,
где На1 - атом галогена;
R1 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого про¬дукта, который при необходимости переводят в соль.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие соединения II с кислотой III или ее функциональным производным, в качестве которого может быть, например, хлорид цианаце-тила, полученный на месте действием циануксусной кислоты на пентахлорид фосфора, ведут в среде безводного органического растворителя, такого, как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присут¬ствии диизопропилкарбодиимида или циликлогексилкарбодиимида, а взаимодействие полученного при этом соединения IV с гидридом натрия ведут в среде безводного органическо-го растворителя, такого, как тетрагидрофуран.
7. Цианамид общей формулы IV
где R3, R6 и R7 - водород;
R4 - метил;
R5 - водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (СH2)m СF3, -O-(СH2)m-СF3, m = 0 - 3, циано, линейный или разветвленный С2-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, СОR’, где R‘ - C1-С3-алкил, C1-С3-алкокси, гидрокси,
где п = 1 - 3;
Наl1, На12 - различные или одинаковые атомы галогена, азидо, C1-С6-алкилтио, СF (СН2)mS.
8. Фармацевтическая композиция, обла¬дающая противовоспалительной и иммунно- подав-ляющей активностью, содержащая активное начало и фармацевтически прием¬лемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное 3-циклоалкилпропанамида об¬щей формулы 1 по п.1.
Описание
Данное изобретение касается новых 3-циклоалкилпропанамидов, их таутомерных форм и солей, а также способа их получения, промежуточного цианамида и фармацевтиче¬ской компо-зиции, содержащей циклоалкилпропанамиды.
Более конкретно, объектом изобретения являются новые 3-циклоалкил-пропанамиды, отве-чающие общей формуле (I):
где: R1 - циклоалкильная группа, содержа¬щая 3-6 атомов углерода,
R2 - атом водорода, радикал алкил, содержащий 1-3 атома углерода,
R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - атом водорода, атом галогена, прямолиней-ный или разветвленный ради¬кал алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(СН2)M-СFз, -O- (СH2)M-СFз, -S-(СН2)м-СFз,
где м - целое число, между 0 и 3, радикалы
где n - целое число, между 1 и 3, - На1, На11 и На12, На1з - одинаковые или различные, атом галогена,
или Rз, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - группа нитро, азидо, нитрил, группировка - СО-R', где R' - радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 обра-зуют вместе группировку -0-СН2-O-, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с ми-неральными или органическими основани¬ями.
В общей формуле (1) и в том что следует:
- под циклоалкильной группой с 3-6 атомами углерода подразумевают радикал циклопро-пил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил;
- под радикалом алкил с 1-3 атомами углерода подразумевают радикал метил, этил, пропил изопропил;
- под радикалом алкил с 1-6 атомами углерода подразумевают предпочтительно радикал ме¬тил, этил, пропил, изопропил, прямолиней¬ный или разветвленный бутил, прямолиней¬ный или разветвленный пентил, прямолиней¬ный или разветвленный гексил;
- под радиксом алкокси с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал меток-си, этокси, пропокси, изопропокси, прямолинейный или разветвленный бутокси, прямолиней-ный или разветвленный пентилокси, прямолинейный или разветвленный гексилокси;
- под радиксом алкилтио с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал метил-тио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, прямолинейный или разветвленный бутилтил, прямо-линейный или разветвлен¬ный пентилтио, прямолинейный или развет¬вленный гексилтио;
- под атомом галогена предпочтительно подра¬зумевают атом фтора, хлора, брома или иода.
Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями, могут быть, например, соли, образованные с минераль¬ными основаниями, такие как соли натрия, калия, ли-тия, кальция, магния или аммония. Среди органических оснований, можно на¬звать, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфо-лин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Т-метилглюкамин.
Среди соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, производные форму-лы (1) и их соли, в которой R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водо-рода, фтора, хлора, брома или иода, радикал метил, этил, трет.бутил, метокси, метилтио, три-фторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентафторэтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро, азидо, нитрил, или R4 и R5 образуют вместе группу -О-СН2-О-, R2-атом водорода, или радикал метил, R1 имеет вышеуказанное значение, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно можно назвать производные формулы (I), в которой R1 - группа циклопропил;
R2 - атом водорода или радикал метил,
Rз, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора или иода, радикал метил, трифторметил или нитро, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно интерес¬ны производные формулы (1), названия которых следующие:
1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил -2-оксопропионитрил,
1-(4-хлор-З-метилфенилкарбамоил) -2-цикло пропил-2-оксопропионитрил,
1-(3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклобутил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Изобретение касается также способа получения новых 3-циклоалкил-пропанамидов форму-лы (1) и их солей, который заключается в том, что соединение формулы (II):
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кис-лотой формулы (III) или с функцио¬нальным производным этой кислоты:
с получением соединения формулы:
где , R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, которое подвергают реакции после-довательно с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол, а затем с соединением формулы (V):
На1-СО-R1 (V)
где На1 - атом галогена и R1 имеет указанное выше значение, с получением соответствую¬щего соединения формулы (I), который выделяют и по желанию превращают в соль.
Предпочтительные условия осуществле¬ния вышеописанного способа получения заключаются в следующем: реакцию соединения формулы (II) с кислотой формулы (III) или с функциональ-ным производным этой кислоты ведут в присут¬ствии диизопропилкарбодиимида или дицикло-гексилкарбодиимида в среде безводного органического растворителя такого как тетрагидрофу-ран или дихлорметан, функциональным производным кислоты фор¬мулы (III) может быть, например, хлорид цианоацетила, полученный на месте дейст¬вием цианоуксусной кислоты на пентахлорид фосфора, реакцию продукта формулы (1У) с гидридом натрия ведут в среде без-водного органиче¬ского растворителя, такого как тетрагидрофуран.
Продукты формулы (1) имеют кислотный характер. Аддитивные соли соединений фор¬мулы (1) целесообразно получать путем взаимодействия в приблизительно стехиометрических отно-шениях минерального или органического основания с соединением формулы (1). Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот.
Соединения согласно изобретению обла¬дают очень интересными фармакологически¬ми свойствами. В частности, они имеют высокую противовоспалительную активность. С одной стороны, они тормозят воспалитель¬ные явления, вызванные раздражающими веществами, и с другой стороны, реакции запаздывающей аллергии, препятствуя акти¬вации иммунизирующих клеток при помощи специфического антигена.
Эти свойства иллюстрированы ниже в экспериментальной части.
Изобретение касается также фармацевти¬ческой композиции, которая содержит по меньшей мере одно из вышеуказанных производных или одну из аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основани¬ями в качестве действующего начала.
Эти фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми или жидкими и выпус-каться в фармацевтических формах, обычно употребляемых в терапии, например, в таблетках, драже, желатиновых капсулах, гранулах, свечах, инъекционных растворах, они приготовляются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в эксципи-енты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, например, тальк, гуммиара-бик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафи¬новые производные, гликоли, различные смачиватели, диспер-ганты, эмульгаторы, консерванты.
Изобретение относится к новым промыш¬ленным соединениям, необходимым в каче¬стве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). В частности, оно относится к соединениям формулы (IV):
где Rз, R6 и R7 R4 - радикал метил и R5 -водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (СН2)mСF3-O-(СН2)m- СF3, где m = 0-3; циано, линейный или разветвленный С2-С6-алкил, С1-С6 - алкокси, С1-С6-алкилтио, СОR1, где R1 =С1-С5-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси,
где n = 1-3, Гал1, Гал2 - различные или одинаковые, атомы галогена; азидо, алкилтил-С1-С6, СFз(СН2)mS.
Эти продукты могут быть получены методом, аналогичным тому, который описан А.Nоhага, Т.Ishigurо и сотрудники в I.Меd.Сhеm. (1985) 28(5), 559-566 по следующей схеме:
Продукты формулы (II), используемые в качестве исходных способа, согласно изобре-тению, являются обычно известными продук¬тами или могут быть получены диазотированием, а затем восстановлением соответствующих нитроанилинов, по способу, известному специали-стам.
Употребляемые нитроанилины могут быть получены как это указано, например, в ТР. Sura и другие. Sуnthetic communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.
Некоторые анилины формулы (II) могут быть получены по европейскому патенту ЕР.206951 или восстановлением соответству¬ющих нитробензолов, которые обычно изве¬стны.
Некоторые нитробензолы являются новы¬ми продуктами и могут быть получены как это указано ниже в примерах.
Ниже даны примеры выполнения изобре¬тения, но которые не ограничивают это изобретение.
Пример 1.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4-трифторметилцианоацетанилид.
Растворяют 8,6 г цианоуксусной кислоты и 13,5 см3 4- (трифторметил) анилина в 100 см3 тетра-гидрофурана, в течение 10 мин, прибавляют при перемешивании и без осаждения 16,4 см3 ди-изопропилкарбодиимида. Во время прибавления температура изменяется от 20 до 60°С; смесь перемеши¬вают 16 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, отгоняют растворитель, остаток поглощают 100 см3 этанола и перемешивают 1 ч при комнатной темпера¬туре; отфиль-тровывают, промывают этанолом, хлористым метиленом и гексаном. Сушат под уменьшенным давлением при 60С 3 ч и получают 18,85 г целевого продукта. Т.пл. = 195-196°С.
Стадия Б: 1-(4-трифторметилфенилкарбамоил) -2-циклопропил - оксопропионитрил.
К 3 г полученного на стадии А продукта, суспензированного в 100 см3 тетрагидрофу- рана, прибавляют 0,88 г гидрида натрия и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В те-чение 10 мин прибавляют 1,30 см3 хлорида циклопропанкарбонила и перемешивают смесь 16 ч при комнатной температуре. Прибавляют 1 см3 воды, перемешивают 10 мин, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органиче¬ский слой, отгоняют растворители. Нагрева¬ют остаток в 15 см3 хлористого метилена, разбавляют эфиром и получают 2,72 г целевого продукта. Т.пл. = 212-213°С.
Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих соединений, были пол-учены продукты, следующих примеров:
Пример 2.
1 - (3-хлорфенилкарбамоил) 2-циклопропи л-2-оксопропионитрил.
Пример 3.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклобутил-2-оксопропионитрил.
Пример 4.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопентил-2-оксопропионитрил.
Пример 5.
1 - (4-фторфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 6.
1 - (4-хлорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 7.
1-(4-бромфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитры.
Пример 9.
1-(4-трифторметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 10.
1-(4-иодфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4'-иодцианоацетанилид.
В течение 2 мин прибавляют 14,41 г цианоуксусной кислоты к суспензии, состо¬ящей из 35,25 г пентахлорида фосфора в 250 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдержи-вая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемеши¬вают в потоке азота 2 мин, прибавляют 24,75 г 4-иоданилина и нагревают 2 ч с рефлюксом, охлаждают, выливают в 300 см3 воды. Перемешивают 1 ч, отфильтровывают, остаток поглощают водным раствором бикар¬боната натрия, отфильтровывают, промывают остаток водой, этанолом, а затем сушат при 60С под уменьшенным давлением. Получа¬ют 29,51 г целевого продукта.
Т.пл. 216-218°С.
Стадия Б: 1-(4-иодфенилкарбамоил) 2- циклопропил-оксопропионитрил. Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 4'-иод-цианоацетанилид, полученный в предыду-щей стадии А, получают целевой продукт.
Пример 12.
1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А: 4-бром-З-метилцианоацетанилид.
Растворяют 0,457 г цианоуксусной кис¬лоты и 1 г 4-бром-З-метиланилина в 30 м3 хлористо-го метилена, в течение 2 мин прибавляют при перемешивании при 40С 1,135 г дициклогексил-карбодиимида в 5 см3 хлористого метилена. Температура остается выше 40°С во время при-бавки; смесь перемешивают 1 ч при комнатной темпера¬туре, отфильтровывают дициклогек-силмочевину, выпаривают растворитель, остаток хроматографируют, элюируя хлористым ме-тиленом, содержащим увеличивающиеся ко¬личества этилового эфира уксусной кислоты. По-лучают целевой продукт с выходом в 87%.
Стадия Б: 1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
К 300 мг полученного выше продукта, растворенного в 12 см3 тетрагидрофурана, прибавляют каталитическое количество имидазола, выдерживая перемешивание в атмос¬фере азота. При-бавляют 626 мг гидрида натрия, перемешивают 15 мин при комнат¬ной температуре. Прибав-ляют 124 мг хлористого циклопропанкарбонила в течение 3 мин и перемешивают 2 ч при ком-натной температуре. Реакционную среду выливают на ледяную воду, подкисляют до рН 2 при помощи 1н. соляной кислоты, перемешивают 1 мин, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой, а затем эфиром и получают целевой продукт с выходом 88,3%.
Пример 13.
1-(3-4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 3,4-метилендиоксицианоацетанилид.
В течение 1 мин прибавляют 279 мг цианоуксусной кислоты к суспензии, состо¬ящей из 685 мг пентахлорида фосфора в 10 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая ком-натную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемеши¬вают 2 мин в потоке азота, прибавляют 300 мг 3,4-метилендиоксианилина и нагревают 10 мин с рефлюксом, охлаждают до комнатной температуры, выливают на 10 см3 воды. Перемешивают 30 мин, отфильтровы¬вают, промывают водой, а потом эфиром и этиловым эфиром уксусной кислоты. Пол¬учают 330 мг целевого продукта.
Стадия Б: 1-(3,4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 3,4-метилендиоксицианоацетанилид, полученный на предыду¬щей стадии А, получают целевой продукт.
Действуя по указанным выше приемам выполнения, исходя из соответствующих соедине-ний, были получены продукты следу¬ющих примеров:
Пример 14.
2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-хлорфенил) пропионамид.
Пример 15.
1-(4-хлор-2-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 16.
1 - (3, 4-дифторфенилкарбамоил) 2-циклапропил 2-оксопропионитрил.
Пример 17.
1 - ( 4-метоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 18.
1-(4-цианофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитры.
Пример 19.
1-(3,5-дихлорфенилкарбамоил) 2-циопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 20.
1 (4-хлор-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 21.
1 - (3-трифторметилфенилкарбамоил) циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 22.
1-(4-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 23.
1-(4-хлор-З-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 24.
1-(фенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 25.
1 - (3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил. При-мер 26.
1-(4-иод-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 27.
1-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 28.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 29: 1-[4-(2,2,2-трифторэтокси) фенилкарбамоил] 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 30.
1-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 31.
1-(4-т-бутилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 32.
1-(З-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 33.
1 - (4-трифторметилтиофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 34.
1-(4-метоксикарбонилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 35.
1-(4-ацетилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 36.
1-(3,4-диметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 37.
1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 38.
1-(4-метилтиофенилкарбамоил) 2-цикло- пропил-2-оксопропионитрил.
Пример 39.
1-(3-этил-4-нитрофенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 40. 2-циано-3-циклопропил-3-оксо-1-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил) пропионамид.
Пример 41.
1-(4-бромдифторметокси-З-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионит- рил.
Пример 42.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-цианофенил)пропионамид.
Пример 43.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-нитрофенил)пропионамид. Пример 44.
1-(3-метил-4-трифторметоксифенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил. При-мер 45.
1-(3-метил-4-пентафторэтилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 46. 2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-бром-З-метилфенил) пропиона-мид
Пример 47.
1 - (4-хлор-З-этилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 48.
1-(4-карбоксифенилкарбамоил) 2-цикло- пропил-2-оксопропионитрил.
Пример 49.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Получение 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, используемого в каче¬стве ис-ходного в примере 41.
Растворяют 0,92 г натрия в 30 см3 этанола и прибавляют 6 г 2-метил-4-нитро- фенола. От-гоняют растворитель под умень¬шенным давлением, а затем прибавляют бензол. Эту соль натрия вводят в смесь, состоящую из 24 см3 диметилформамида, 30 см3 дибромдифторметана и немного этантиола в качестве катализатора. Нагревают 10 ч при 70°С, выливают на лед и экс-трагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промы¬вают водным раствором 0,5 н. гидро-окиси натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - гексан 4-96), получают 0,20 г 1-(дифторметокси) 2-метил-4-нитробензола и 3,35 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, которые обрабатывают водородом в присут-ствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт. Приго¬товление 2-метил-4-амино-4-трифторметоксибензола, используемого в качестве исходного в примере 44.
Нагревают 4 ч при 175°С в герметизированной колбе 0,3 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-нитробензола, 0,120 г трифторида сурьмы и 0,02 г пентахлорида сурьмы в качестве катализа-тора. Смесь разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением; получают 0,13 г 2-метил-4-нитро-1-трифторметоксибензола, кото-рые обрабатывают водо¬родом в присутствии палладия на активированном угле и получают це-левой продукт.
Приготовление 2-метил-4-амино-1-пентафторэтилбензола, используемого в качестве ис-ходного в примере 45.
В атмосфере аргона и в герметизирован¬ной колбе смешивают 2,36 г 1-иод-2-метил- 4-нитробензола и 2,2 г порошка меди (Оrg.Sуnthesis Со11.Vо1 11 (1948) 445, промывают водой, ацетоном и сушат под уменьшенным давлением) в 10 см3 диметилформамиде. Охлаждают до -60°С и прибав¬ляют 11,5 г иодида пентафтортила. Перемешивают при 160°С под давлением в 3,5 бар 16 ч, охлаждают во льду и доводят до комнатной температуры. Смесь выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, сушат и выпаривают растворитель под уменьшен¬ным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: пентан с 2-3% дихлорметана), получают 1,5 г 2-метил-4- нитро-1-пентафторэтилбензола, который под¬вергают воздействию водорода в присутствии палладия и получают целевой продукт.
Спектрометрические анализы, результаты микроанализа, выходы и точки плавления даны ниже в следующих табл. 1 и 2.
Пример 49.
Были приготовлены таблетки, отвечаю¬щие следующей формуле:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент в достаточном ко-
¬личестве для одной законч .таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Пример 50.
Были приготовлены таблетки, отвечаю¬щие следующей формуле:
Соединение примера 2 20 мг
Эксципиент в достаточном ко¬-
личестве для одной законч.таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Методы проведения биохимических опы¬тов.
Первый опыт:
Отек лапки крысы (РО-R), наведенный каррагенином.
Один час после введения через рот исследуемых соединений или контрольного носителя, группе крыс (число = 6 -12, самцы породы СFНВ, весом 160-180 г), впрыскива¬ют 1 мг карраге-нина, растворенного в 0,2 мл соленого раствора, в пальцевую подушеч¬ку правой задней лапки. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции солено¬го раствора. Отечные реакции лапок изме¬ряют три часа спустя.
Второй опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у мыши (DТН-М).
Группы мышей (число = 8-10), самцы СD-1, весом между 25 и 30 г, сенсибилизируют путем инъекции под кожу 1 мг метилированного бычьего сывороточного аль¬бумина (МБСА) в объеме 0,2 мл соленого раствора / эмульсии полного адъюванта Фрейда (ПАФ). Отрицательные кон-трольные группы получают инъекции соленый рас¬твор/эмульсия ПАФ. Реакции отека DHТ лап-ки измеряются 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,1 мг МБСА в объеме 0,05 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соляного раствора. Исследуемые соединения или кон-трольные носители вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой дни и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после введения МБСА.
Третий опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у крысы (DТН-К).
Группы крыс (число = 8-12, самцы СFНВ, весом между 160 и 180 г) сенсибилизированы под-кожной инъекцией у корня хвоста при помощи 0,1 мл ПАФ. Группы отрицательных контролей получают инъекцию неполного адъюванта Фрейда. Реакции отека DТН лапки измеряют спустя 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,4 мг экстракта антигена Му-соЬаctеrium tuЬегсulosis в объеме 0,2 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизиро-вания. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора.
Исследуемые соединения вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой день и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после антигеновой провокации. Результаты этих опытов даны в таблице 2.
Дозы даны в единицах мг/кг через рот.
Более конкретно, объектом изобретения являются новые 3-циклоалкил-пропанамиды, отве-чающие общей формуле (I):
где: R1 - циклоалкильная группа, содержа¬щая 3-6 атомов углерода,
R2 - атом водорода, радикал алкил, содержащий 1-3 атома углерода,
R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - атом водорода, атом галогена, прямолиней-ный или разветвленный ради¬кал алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(СН2)M-СFз, -O- (СH2)M-СFз, -S-(СН2)м-СFз,
где м - целое число, между 0 и 3, радикалы
где n - целое число, между 1 и 3, - На1, На11 и На12, На1з - одинаковые или различные, атом галогена,
или Rз, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - группа нитро, азидо, нитрил, группировка - СО-R', где R' - радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 обра-зуют вместе группировку -0-СН2-O-, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с ми-неральными или органическими основани¬ями.
В общей формуле (1) и в том что следует:
- под циклоалкильной группой с 3-6 атомами углерода подразумевают радикал циклопро-пил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил;
- под радикалом алкил с 1-3 атомами углерода подразумевают радикал метил, этил, пропил изопропил;
- под радикалом алкил с 1-6 атомами углерода подразумевают предпочтительно радикал ме¬тил, этил, пропил, изопропил, прямолиней¬ный или разветвленный бутил, прямолиней¬ный или разветвленный пентил, прямолиней¬ный или разветвленный гексил;
- под радиксом алкокси с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал меток-си, этокси, пропокси, изопропокси, прямолинейный или разветвленный бутокси, прямолиней-ный или разветвленный пентилокси, прямолинейный или разветвленный гексилокси;
- под радиксом алкилтио с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал метил-тио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, прямолинейный или разветвленный бутилтил, прямо-линейный или разветвлен¬ный пентилтио, прямолинейный или развет¬вленный гексилтио;
- под атомом галогена предпочтительно подра¬зумевают атом фтора, хлора, брома или иода.
Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями, могут быть, например, соли, образованные с минераль¬ными основаниями, такие как соли натрия, калия, ли-тия, кальция, магния или аммония. Среди органических оснований, можно на¬звать, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфо-лин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Т-метилглюкамин.
Среди соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, производные форму-лы (1) и их соли, в которой R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водо-рода, фтора, хлора, брома или иода, радикал метил, этил, трет.бутил, метокси, метилтио, три-фторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентафторэтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро, азидо, нитрил, или R4 и R5 образуют вместе группу -О-СН2-О-, R2-атом водорода, или радикал метил, R1 имеет вышеуказанное значение, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно можно назвать производные формулы (I), в которой R1 - группа циклопропил;
R2 - атом водорода или радикал метил,
Rз, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора или иода, радикал метил, трифторметил или нитро, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно интерес¬ны производные формулы (1), названия которых следующие:
1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил -2-оксопропионитрил,
1-(4-хлор-З-метилфенилкарбамоил) -2-цикло пропил-2-оксопропионитрил,
1-(3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклобутил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Изобретение касается также способа получения новых 3-циклоалкил-пропанамидов форму-лы (1) и их солей, который заключается в том, что соединение формулы (II):
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кис-лотой формулы (III) или с функцио¬нальным производным этой кислоты:
с получением соединения формулы:
где , R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, которое подвергают реакции после-довательно с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол, а затем с соединением формулы (V):
На1-СО-R1 (V)
где На1 - атом галогена и R1 имеет указанное выше значение, с получением соответствую¬щего соединения формулы (I), который выделяют и по желанию превращают в соль.
Предпочтительные условия осуществле¬ния вышеописанного способа получения заключаются в следующем: реакцию соединения формулы (II) с кислотой формулы (III) или с функциональ-ным производным этой кислоты ведут в присут¬ствии диизопропилкарбодиимида или дицикло-гексилкарбодиимида в среде безводного органического растворителя такого как тетрагидрофу-ран или дихлорметан, функциональным производным кислоты фор¬мулы (III) может быть, например, хлорид цианоацетила, полученный на месте дейст¬вием цианоуксусной кислоты на пентахлорид фосфора, реакцию продукта формулы (1У) с гидридом натрия ведут в среде без-водного органиче¬ского растворителя, такого как тетрагидрофуран.
Продукты формулы (1) имеют кислотный характер. Аддитивные соли соединений фор¬мулы (1) целесообразно получать путем взаимодействия в приблизительно стехиометрических отно-шениях минерального или органического основания с соединением формулы (1). Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот.
Соединения согласно изобретению обла¬дают очень интересными фармакологически¬ми свойствами. В частности, они имеют высокую противовоспалительную активность. С одной стороны, они тормозят воспалитель¬ные явления, вызванные раздражающими веществами, и с другой стороны, реакции запаздывающей аллергии, препятствуя акти¬вации иммунизирующих клеток при помощи специфического антигена.
Эти свойства иллюстрированы ниже в экспериментальной части.
Изобретение касается также фармацевти¬ческой композиции, которая содержит по меньшей мере одно из вышеуказанных производных или одну из аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основани¬ями в качестве действующего начала.
Эти фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми или жидкими и выпус-каться в фармацевтических формах, обычно употребляемых в терапии, например, в таблетках, драже, желатиновых капсулах, гранулах, свечах, инъекционных растворах, они приготовляются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в эксципи-енты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, например, тальк, гуммиара-бик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафи¬новые производные, гликоли, различные смачиватели, диспер-ганты, эмульгаторы, консерванты.
Изобретение относится к новым промыш¬ленным соединениям, необходимым в каче¬стве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). В частности, оно относится к соединениям формулы (IV):
где Rз, R6 и R7 R4 - радикал метил и R5 -водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (СН2)mСF3-O-(СН2)m- СF3, где m = 0-3; циано, линейный или разветвленный С2-С6-алкил, С1-С6 - алкокси, С1-С6-алкилтио, СОR1, где R1 =С1-С5-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси,
где n = 1-3, Гал1, Гал2 - различные или одинаковые, атомы галогена; азидо, алкилтил-С1-С6, СFз(СН2)mS.
Эти продукты могут быть получены методом, аналогичным тому, который описан А.Nоhага, Т.Ishigurо и сотрудники в I.Меd.Сhеm. (1985) 28(5), 559-566 по следующей схеме:
Продукты формулы (II), используемые в качестве исходных способа, согласно изобре-тению, являются обычно известными продук¬тами или могут быть получены диазотированием, а затем восстановлением соответствующих нитроанилинов, по способу, известному специали-стам.
Употребляемые нитроанилины могут быть получены как это указано, например, в ТР. Sura и другие. Sуnthetic communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.
Некоторые анилины формулы (II) могут быть получены по европейскому патенту ЕР.206951 или восстановлением соответству¬ющих нитробензолов, которые обычно изве¬стны.
Некоторые нитробензолы являются новы¬ми продуктами и могут быть получены как это указано ниже в примерах.
Ниже даны примеры выполнения изобре¬тения, но которые не ограничивают это изобретение.
Пример 1.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4-трифторметилцианоацетанилид.
Растворяют 8,6 г цианоуксусной кислоты и 13,5 см3 4- (трифторметил) анилина в 100 см3 тетра-гидрофурана, в течение 10 мин, прибавляют при перемешивании и без осаждения 16,4 см3 ди-изопропилкарбодиимида. Во время прибавления температура изменяется от 20 до 60°С; смесь перемеши¬вают 16 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, отгоняют растворитель, остаток поглощают 100 см3 этанола и перемешивают 1 ч при комнатной темпера¬туре; отфиль-тровывают, промывают этанолом, хлористым метиленом и гексаном. Сушат под уменьшенным давлением при 60С 3 ч и получают 18,85 г целевого продукта. Т.пл. = 195-196°С.
Стадия Б: 1-(4-трифторметилфенилкарбамоил) -2-циклопропил - оксопропионитрил.
К 3 г полученного на стадии А продукта, суспензированного в 100 см3 тетрагидрофу- рана, прибавляют 0,88 г гидрида натрия и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В те-чение 10 мин прибавляют 1,30 см3 хлорида циклопропанкарбонила и перемешивают смесь 16 ч при комнатной температуре. Прибавляют 1 см3 воды, перемешивают 10 мин, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органиче¬ский слой, отгоняют растворители. Нагрева¬ют остаток в 15 см3 хлористого метилена, разбавляют эфиром и получают 2,72 г целевого продукта. Т.пл. = 212-213°С.
Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих соединений, были пол-учены продукты, следующих примеров:
Пример 2.
1 - (3-хлорфенилкарбамоил) 2-циклопропи л-2-оксопропионитрил.
Пример 3.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклобутил-2-оксопропионитрил.
Пример 4.
1 - (4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопентил-2-оксопропионитрил.
Пример 5.
1 - (4-фторфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 6.
1 - (4-хлорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 7.
1-(4-бромфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитры.
Пример 9.
1-(4-трифторметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 10.
1-(4-иодфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4'-иодцианоацетанилид.
В течение 2 мин прибавляют 14,41 г цианоуксусной кислоты к суспензии, состо¬ящей из 35,25 г пентахлорида фосфора в 250 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдержи-вая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемеши¬вают в потоке азота 2 мин, прибавляют 24,75 г 4-иоданилина и нагревают 2 ч с рефлюксом, охлаждают, выливают в 300 см3 воды. Перемешивают 1 ч, отфильтровывают, остаток поглощают водным раствором бикар¬боната натрия, отфильтровывают, промывают остаток водой, этанолом, а затем сушат при 60С под уменьшенным давлением. Получа¬ют 29,51 г целевого продукта.
Т.пл. 216-218°С.
Стадия Б: 1-(4-иодфенилкарбамоил) 2- циклопропил-оксопропионитрил. Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 4'-иод-цианоацетанилид, полученный в предыду-щей стадии А, получают целевой продукт.
Пример 12.
1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А: 4-бром-З-метилцианоацетанилид.
Растворяют 0,457 г цианоуксусной кис¬лоты и 1 г 4-бром-З-метиланилина в 30 м3 хлористо-го метилена, в течение 2 мин прибавляют при перемешивании при 40С 1,135 г дициклогексил-карбодиимида в 5 см3 хлористого метилена. Температура остается выше 40°С во время при-бавки; смесь перемешивают 1 ч при комнатной темпера¬туре, отфильтровывают дициклогек-силмочевину, выпаривают растворитель, остаток хроматографируют, элюируя хлористым ме-тиленом, содержащим увеличивающиеся ко¬личества этилового эфира уксусной кислоты. По-лучают целевой продукт с выходом в 87%.
Стадия Б: 1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
К 300 мг полученного выше продукта, растворенного в 12 см3 тетрагидрофурана, прибавляют каталитическое количество имидазола, выдерживая перемешивание в атмос¬фере азота. При-бавляют 626 мг гидрида натрия, перемешивают 15 мин при комнат¬ной температуре. Прибав-ляют 124 мг хлористого циклопропанкарбонила в течение 3 мин и перемешивают 2 ч при ком-натной температуре. Реакционную среду выливают на ледяную воду, подкисляют до рН 2 при помощи 1н. соляной кислоты, перемешивают 1 мин, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой, а затем эфиром и получают целевой продукт с выходом 88,3%.
Пример 13.
1-(3-4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 3,4-метилендиоксицианоацетанилид.
В течение 1 мин прибавляют 279 мг цианоуксусной кислоты к суспензии, состо¬ящей из 685 мг пентахлорида фосфора в 10 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая ком-натную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемеши¬вают 2 мин в потоке азота, прибавляют 300 мг 3,4-метилендиоксианилина и нагревают 10 мин с рефлюксом, охлаждают до комнатной температуры, выливают на 10 см3 воды. Перемешивают 30 мин, отфильтровы¬вают, промывают водой, а потом эфиром и этиловым эфиром уксусной кислоты. Пол¬учают 330 мг целевого продукта.
Стадия Б: 1-(3,4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 3,4-метилендиоксицианоацетанилид, полученный на предыду¬щей стадии А, получают целевой продукт.
Действуя по указанным выше приемам выполнения, исходя из соответствующих соедине-ний, были получены продукты следу¬ющих примеров:
Пример 14.
2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-хлорфенил) пропионамид.
Пример 15.
1-(4-хлор-2-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 16.
1 - (3, 4-дифторфенилкарбамоил) 2-циклапропил 2-оксопропионитрил.
Пример 17.
1 - ( 4-метоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 18.
1-(4-цианофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитры.
Пример 19.
1-(3,5-дихлорфенилкарбамоил) 2-циопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 20.
1 (4-хлор-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 21.
1 - (3-трифторметилфенилкарбамоил) циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 22.
1-(4-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 23.
1-(4-хлор-З-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 24.
1-(фенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 25.
1 - (3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил. При-мер 26.
1-(4-иод-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 27.
1-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 28.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 29: 1-[4-(2,2,2-трифторэтокси) фенилкарбамоил] 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 30.
1-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 31.
1-(4-т-бутилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 32.
1-(З-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 33.
1 - (4-трифторметилтиофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 34.
1-(4-метоксикарбонилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 35.
1-(4-ацетилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 36.
1-(3,4-диметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 37.
1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 38.
1-(4-метилтиофенилкарбамоил) 2-цикло- пропил-2-оксопропионитрил.
Пример 39.
1-(3-этил-4-нитрофенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 40. 2-циано-3-циклопропил-3-оксо-1-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил) пропионамид.
Пример 41.
1-(4-бромдифторметокси-З-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионит- рил.
Пример 42.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-цианофенил)пропионамид.
Пример 43.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-нитрофенил)пропионамид. Пример 44.
1-(3-метил-4-трифторметоксифенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил. При-мер 45.
1-(3-метил-4-пентафторэтилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 46. 2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-бром-З-метилфенил) пропиона-мид
Пример 47.
1 - (4-хлор-З-этилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 48.
1-(4-карбоксифенилкарбамоил) 2-цикло- пропил-2-оксопропионитрил.
Пример 49.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2- циклопропил-2-оксопропионитрил.
Получение 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, используемого в каче¬стве ис-ходного в примере 41.
Растворяют 0,92 г натрия в 30 см3 этанола и прибавляют 6 г 2-метил-4-нитро- фенола. От-гоняют растворитель под умень¬шенным давлением, а затем прибавляют бензол. Эту соль натрия вводят в смесь, состоящую из 24 см3 диметилформамида, 30 см3 дибромдифторметана и немного этантиола в качестве катализатора. Нагревают 10 ч при 70°С, выливают на лед и экс-трагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промы¬вают водным раствором 0,5 н. гидро-окиси натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - гексан 4-96), получают 0,20 г 1-(дифторметокси) 2-метил-4-нитробензола и 3,35 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, которые обрабатывают водородом в присут-ствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт. Приго¬товление 2-метил-4-амино-4-трифторметоксибензола, используемого в качестве исходного в примере 44.
Нагревают 4 ч при 175°С в герметизированной колбе 0,3 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-нитробензола, 0,120 г трифторида сурьмы и 0,02 г пентахлорида сурьмы в качестве катализа-тора. Смесь разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением; получают 0,13 г 2-метил-4-нитро-1-трифторметоксибензола, кото-рые обрабатывают водо¬родом в присутствии палладия на активированном угле и получают це-левой продукт.
Приготовление 2-метил-4-амино-1-пентафторэтилбензола, используемого в качестве ис-ходного в примере 45.
В атмосфере аргона и в герметизирован¬ной колбе смешивают 2,36 г 1-иод-2-метил- 4-нитробензола и 2,2 г порошка меди (Оrg.Sуnthesis Со11.Vо1 11 (1948) 445, промывают водой, ацетоном и сушат под уменьшенным давлением) в 10 см3 диметилформамиде. Охлаждают до -60°С и прибав¬ляют 11,5 г иодида пентафтортила. Перемешивают при 160°С под давлением в 3,5 бар 16 ч, охлаждают во льду и доводят до комнатной температуры. Смесь выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, сушат и выпаривают растворитель под уменьшен¬ным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: пентан с 2-3% дихлорметана), получают 1,5 г 2-метил-4- нитро-1-пентафторэтилбензола, который под¬вергают воздействию водорода в присутствии палладия и получают целевой продукт.
Спектрометрические анализы, результаты микроанализа, выходы и точки плавления даны ниже в следующих табл. 1 и 2.
Пример 49.
Были приготовлены таблетки, отвечаю¬щие следующей формуле:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент в достаточном ко-
¬личестве для одной законч .таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Пример 50.
Были приготовлены таблетки, отвечаю¬щие следующей формуле:
Соединение примера 2 20 мг
Эксципиент в достаточном ко¬-
личестве для одной законч.таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Методы проведения биохимических опы¬тов.
Первый опыт:
Отек лапки крысы (РО-R), наведенный каррагенином.
Один час после введения через рот исследуемых соединений или контрольного носителя, группе крыс (число = 6 -12, самцы породы СFНВ, весом 160-180 г), впрыскива¬ют 1 мг карраге-нина, растворенного в 0,2 мл соленого раствора, в пальцевую подушеч¬ку правой задней лапки. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции солено¬го раствора. Отечные реакции лапок изме¬ряют три часа спустя.
Второй опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у мыши (DТН-М).
Группы мышей (число = 8-10), самцы СD-1, весом между 25 и 30 г, сенсибилизируют путем инъекции под кожу 1 мг метилированного бычьего сывороточного аль¬бумина (МБСА) в объеме 0,2 мл соленого раствора / эмульсии полного адъюванта Фрейда (ПАФ). Отрицательные кон-трольные группы получают инъекции соленый рас¬твор/эмульсия ПАФ. Реакции отека DHТ лап-ки измеряются 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,1 мг МБСА в объеме 0,05 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соляного раствора. Исследуемые соединения или кон-трольные носители вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой дни и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после введения МБСА.
Третий опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у крысы (DТН-К).
Группы крыс (число = 8-12, самцы СFНВ, весом между 160 и 180 г) сенсибилизированы под-кожной инъекцией у корня хвоста при помощи 0,1 мл ПАФ. Группы отрицательных контролей получают инъекцию неполного адъюванта Фрейда. Реакции отека DТН лапки измеряют спустя 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,4 мг экстракта антигена Му-соЬаctеrium tuЬегсulosis в объеме 0,2 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизиро-вания. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора.
Исследуемые соединения вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой день и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после антигеновой провокации. Результаты этих опытов даны в таблице 2.
Дозы даны в единицах мг/кг через рот.
(56) Документы, цитированные в отчёте
Патент ЕПВ № 326107 кл. С 07 С 255/17, 1989. Патент ФРГ № 2555789, кл. С 07 С 121/415, 1977