СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-[2-(2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)-2-ОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ СИН-ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно, производных 7-[2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Изобретение относится к получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно, производных 7-[2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.
Известен способ получения цефалоспоринов ацилированием 7-аминоцефалоспориновой кислоты производным карбоновой кислоты (I)

Целью изобретения – получение новых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
При получении производных 7-[2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы (I)



в виде син-изомеров, в которой R – атом водорода, С1-С4 алкил или С2-С4 алкенил; А – атом водорода или щелочного металла или эквивалент органического амина, 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы



подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы



в виде син-изомера, в которой R1-С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил или защитная группа, такая как тритил или тетрагидропиранил; R2 – хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, или с ее функциональным производным, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от –300С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы



в виде син-изомера, в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, в случае необходимости, обрабатывают тиомечевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина.

7-Аминоцефалоспорановую кислоту обрабатывают функциональным производным кислоты, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галоидангидрида или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида. Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид кислоты, активированный амид кислоты или активированный сложный эфир кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию 7-аминоцефалоспорановой кислоты ведут с галоидангидридом кислоты общей формулы III или с ангидридом, образованным с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты, берут основание, например карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтиламин.
В качестве реактива кислотного гидролиза, которому подвергают образующийся продукт, можно привести муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться безводными или в водном растворе. В качестве реактива гидролиза можно предложить, в частности, систему цинк-уксусная кислота.
В качестве реактива кислого гидролиза предпочтительно употребляют безводную трифторуксусную кислоту или растворенную в воде муравьиную или уксусную кислоту для удаления такой защитной группы, как тритил.
Реакцию тиомочевины с продуктом, когда, R2 – хлорацетил, предпочтительно ведут в нейтральной или кислой среде.
Свободная кислота может быть превращена в соль, например действием на кислоту минеральным основанием, таким как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или действием соли замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или уксусная кислота.
Предпочтительными солями вышеупомянутых кислот являются соли натрия.
Превращение в соль может быть также осуществлено действием органического основания, например триэтиламина.
Для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свободных кислот вместо свободных кислот, например сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом.
Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, обработкой смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведется с последующей концентрацией раствора.
Превращение в соль выполняется предпочтительно в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.
Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.
Кристаллизованные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.
При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.
Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Для этого аморфную соль натрия, которая может находиться в виде сольвата, например, с 0,5; 1 или 1,5 моль воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в спирте малого молекулярного веса, таком как метанол; кристаллизацию можно вести непосредственно прибавкой других растворителей, например этанола, изопропанола, н-бутанола, ацетона, эфиров и органических растворителей, совместимых с метанолом.
Если исходный продукт, растворитель или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может быть получена в виде гидрата. Например, кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, могла быть выделена, например, с 0,5; 1 или 1,5 моль воды.
Пример 1. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритил-оксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Перемешивают суспензию 8,5 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты в 50 мл метанола и прибавляют 5 мл N-метил морфолина. Перемешивают в течение 10 мин при 300С, прибавляют 30 мл хлористого метилена, концентрируют, прибавляют 100 мл эфира, разрушают, отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают первый выход в 7,2 г соли. Концентрируют досуха, забирают эфиром и получают второй выход того же продукта.
4,24 г полученной соли морфолина вводят в суспензию при перемешивании в инертном газе в 60 мл хлористого метилена.
Перемешивают 5 мин, охлаждают до –50С и прибавляют 6 мл молярного раствора изобутилового эфира хлоругольной кислоты в хлористом метилене. Оставляют 15 мин при перемешивании при –50С, охлаждают до –200С и прибавляют раствор 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 25 мл хлористого метилена и 1,4 мл триэтиламина. Оставляют 1 ч при комнатной температуре, промывают 50 мл воды, содержащей 10 мл 1 н. раствора соляной кислоты, отсасывают, декантируют, промывают водой и концентрируют досуха, растирают в эфире, отсасывают, промывают в эфире и получают 4,5 г сырого продукта.
Перемешивают сырой продукт в течение 1 ч при +100С в 10 мл хлористого метилена. Нерастворимое вещество отсасывают и прополаскивают хлористым метиленом. Прибавляют 50 мл эфира к фильтрату, перемешивают, отсасывают осадок, промывают эфиром и получают 2,29 г целевого продукта.
Получают второй выход 0,856 г, т.е. в сумме 3,146 г целевого продукта.
Пример 2. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
2,29 г полученного в примере 1 продукта вводят в суспензию в 18,4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Усиленно перемешивают 15 мин при 550С.
Охлаждают, прибавляют 10 мл воды, отсасывают, промывают водой, концентрируют в вакууме, прибавляют ацетон, отсасывают, прибавляют 30 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают эфиром и получают 0,665 г продукта.
Получают еще 0,123 г продукта, который кристаллизуется, т.е. в сумме 0,788 г.
Растворяют 0,735 г продукта в 7,5 мл этанола и 7,5 мл ацетона. Прибавляют 70 мг сажи, отсасывают, отгоняют растворители, разрушают в этаноле, промывают этанолом и получают первый выход 0,450 г, второй выход 0,105 г.
ИК-спектр:
=С = 0 1774 см-1 (-лактам)
1740 см-1
1676 см-1
N =C-NH2 1630 см-1
NH 1520 см-1

Пример 3. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Сухую 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-уксусную кислоту растворяют в 30 мл сухого хлористого метилена, прибавляют 0,78 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до –100С, прибавляют раствор 1,01 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, концентрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана, прибавляют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бакарбоната натрия. Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают при помощи 10 мл воды и 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой, сушат, разрушают в эфире и получают 1,747 г сырого продукта, который очищают растворением в этиловом эфире уксусной кислоты с последующим осаждением в эфире.
Получают 1,255 г чистого продукта, который имеет конформацию син.
Пример 4. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
0,975 г полученного в примере 3 продукта перемешивают в течение 10 мин при 550С в 4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мл воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром и получают 0,428 г чистого продукта.
Найдено, %: C 42,3; H 4,1; N 15,2; S 13,8.
Вычислено, %: C 42,19; H 3,76; N 15,37; S 14,08.
C16H17O7N5S2

Полученный продукт имеет конформацию син,
ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 2,03 , дублет).


9,58 (j=8 Гц, CONH); 6,76 (протон тиазолового кольца).
Пример 5. диэтиламина 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамино]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
Сирую 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамино]-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, полученную аналогично примеру 3, и 40,8 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты, растворяют в 350 мл диоксана. При перемешивании медленно прибавляют 350 мл серного эфира, а затем 33 мл диэтиламина. Перемешивают в течение 20 мин, отсасывают соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, которая выкристаллизовалась. Эту соль промывают два раза 30 мл предыдущей смеси диоксанэфир и получают 62,6 г. Фильтрат концентрируют до сиропообразной густоты и прибавляют около двух с половиной литров серного эфира. Перемешивают и отсасывают. Получают 110,3 г целевой соли диэтиламина. Полученный продукт имеет конфигурацию син.
Пример 6. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
36 г полученного в примере 5 продукта прибавляют к 180 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты при 500С. Перемешивают 20 мин при 500С, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол. Прибавляют 180 мл этанола, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают смесью 100 мл воды и 20 мл этанола и заново концентрируют. Забирают в 100 мл воды, перемешивают 15 мин при 150С, отсасывают, промывают водой, а затем эфиром и получают 15,6 г целевого продукта.
Продукт идентичен полученному в примере 4.
Пример 7. Соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновой кислоты.
К 45,55 г чистой 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примерам 4 или 6, прибавляют 100 мл дистиллированной воды. Постепенно прибавляют 8 г бикарбоната натрия и около 20 мл этанола.
Заново прибавляют 80 мл этанола, 4,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин, фильтруют, прополаскивают этанолом и концентрируют досуха в вакууме. Забирают в 100 мл этанола, концентрируют досуха и растворяют остаток в 100 мл метанола. Прибавляют 2 л ацетона, усиленно перемешивают, отсасывают, прополаскивают ацетоном, а затем эфиром. После сушки в вакууме получают 43,7 г белого продукта, который заново гидратируется на воздухе и его конечный вес доходит до 45,2 г []D= 5520(0,8% воды).
Найдено, %: C 40,3; H 3,8; N 14,4; S 13,3, Na 4,84.
Вычислено, %: C 40,24; H 3,38; N 14,67; S 13,43, Na 4,81.
C16H16O7N5S2Na

Полученный продукт имеет конфигурацию син.
ЯМР (60 МГц, D2O) частей на миллион: 2,01 (COCH3) пара электронов при 9,53,
J = 8 Гц (NHCO (6,75) тиазоловый протон).
Пример 8. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино)ацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
Смешивают 470 мг 2-(2тритиламино-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино)-уксусной кислоты, 5 мл хлористого метилена и 130 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают малым количеством хлористого метилена и оставляют при перемешивании 1 ч при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают фильтрат и прибавляют в атмосфере инертного газа 136 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в растворе 2,4 мл хлористого метилена и 0,14 мл триэтиламина. Оставляют 1 ч при комнатной температуре, прибавляют 2 мл 1 н. раствора соляной кислоты и воду, перемешивают, декантируют, промывают водой, сушат, концентрируют и получают 610 мг сырого продукта.
Полученный продукт имеет конформацию син.
Пример 9. 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)2-(2-пропенилоксиимино)ацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
Нагревают при 600С в течение 15 мин 610 мг полученного в примере 8 продукта и 3 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, прибавляют 4 мл воды, перемешивают, отсасывают трифенилкарбинол, прополаскивают водой, концентрируют досуха в вакууме, забирают водой, разрушают, отсасывают, прополаскивают и получают 120 мг целевой кислоты. Т.пл. = 1600С.
УФ-спектр;
В этаноле: макс236 ммк Е1=18000
перегиб 252 ммк
перегиб 295 ммк
В смеси этанол – 0,1 н. раствор соляной кислоты:
макс263 ммк Е1=18300
перегиб 280 ммк
ЯМР (Диметилсульфоксид, 90 МГц) частей на миллион: 2,02 (ОАс), 6,68 (тиазоловый протон). Следовательно, продукт имеет конформацию син.
Пример 10. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
3,43 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты вводят в 34 мл хлористого метилена, охлаждают суспензию и прибавляют 970 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают хлористым метиленом и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают дициклогексилмочевину.
Охлаждают фильтрат до –200С и прибавляют за один раз раствор 1,02 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 18 мл хлористого метилена и 1,06 мл триэтиламина при –200С.
Дают нагреться в течение 1,5 ч, прибавляют 1,8 мл уксусной кислоты, прибавляют 9 мл 1 н. раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, промывают водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, концентрируют и получают 4,56 г целевого продукта.
Полученный продукт имеет конфигурацию син.
Пример 11. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
4,56 г полученного в примере 10 продукта вводят в 23 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, нагревают 15 мин при 550С, разбавляют водой (30 мл), отсасывают трифенил карбинол. Концентрируют фильтрат досуха, забирают водой, перемешивают, отсасывают, прополаскивают, сушат и получают 116 мг загрязненного продукта. Второй выход в 674 мг кристаллизованного продукта получают концентрацией фильтрата, т.е. получают в общем 790 мг.
Очистку осуществляют следующим образом.
1,063 г сырого продукта превращают в тесто в 5 мл воды, нагревают в течение 5 мин при 700С, охлаждают, перемешивают полчаса, отсасывают, прополаскивают, сушат и выделяют 815 мг очищенного продукта. Эти 815 мг забирают в 2 мл воды и 3 мл ацетона, слегка нагревают, отсасывают нерастворимое вещество, прибавляют 3 мл воды, нагревают до 600С и отгоняют ацетон, барботируя азот, отсасывают образовавшиеся зерна, прополаскивают водой, а затем эфиром и выделяют 438 мг целевого продукта.
Найдено, %: C 44,5; H 4,4; N 14,8; S 13,3.
Вычислено, %: C 43,49; H 4,08; N 14,92; S 13,66.
C17H19O7N5S2
Продукт имеет конфигурацию син.
ЯМР (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,05 (ОАс), 6,75 (протон тиазолового кольца).
Пример 12. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
В атмосфере аргона вводят 4,89 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)уксусной кислоты в 13,5 мл диметилформамида. После растворения охлаждают на ледяной бане и прибавляют 1,62 г дициклогексилкарбодиимида в 16 мл хлористого метилена. Дициклогексилмочевина кристаллизуется. Перемешивают на ледяной бане, отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, сушат и выделяют 1,424 г дициклогексилмочевины. Охлаждают на бане метанол-лед и прибавляют раствор 1,41 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 30 мл хлористого метилена и 1,45 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, прибавляют 20 мл 1 н. раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, отсасывают и получают 9,05 г смеси целевого продукта с первоначальным продуктом.
Забирают хлористым метиленом, затравляют, дают выкристаллизоваться при перемешивании, отсасывают кристаллы, прополаскивают, сушат, получают 1,6 г чистого, первоначального продукта, концентрируют досуха, забирают остаток в изопропиловый эфир при сильном перемешивании и выделяют 4,91 г нерастворимого вязкого продукта, т.е. целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию син.
Пример 13. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота.
4,91 г полученного в примере 12 сырого продукта вводят в 30 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают на водяной бане при 600С, разбавляют водой, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол, прополаскивают водой, сушат и выделяют 1,39 г трифенилкарбинола. Концентрируют досуха, забирают водой, разрушают, отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 800 мг целевого продукта.
Пробу для анализа получают, растворяя 972 мг сырого продукта в 4 мл метанола, затем разбавляют 20 мл эфира, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают, сушат и получают 404 мг чистой целевой кислоты. Т.пл. =2000С.
Найдено, %: C 44,5; H 4,5; N 14,1; S 13,2.
Вычислено, %: C 44,71; H 4,38; N 14,48; S 13,6.
C18H21O7N5S2
Продукт имеет конфигурацию син.
ЯМР (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,01 (СН3СО); пара электронов при 9,46 j=8 Гц (CONH); 6,7 (протон тиазолового кольца).
Пример 14. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
15,3 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты вводят в 80 мл хлористого метилена. При 50С прибавляют 8 мл триэтиламина, при 00С в атмосфере азота вводят 3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена, оставляют 15 мин при 00С, а затем прибавляют 7 мл триэтиламина. При 00С в атмосфере азота вводят 13,6 мл триэтиламина. Поднимают температуру до 200С, а затем перемешивают 1 ч. Раствор перегоняют досуха в вакууме при 30-350С. Остаток растворяют в 250 мл воды, обрабатывают животным углем, прибавляют 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Отсасывают осадок, промывают водой. Полученный сырой продукт вводят в суспензию 80 мл этанола. При 50С прибавляют 7 мл триэтиламина. Перемешиванием при 50С прибавляют за один раз 15 мл 4 н. раствора серной кислоты, 15 мин спустя продукт кристаллизуется. Отсасывают, промывают этанолом, превращая в тесто, а затем эфиром сушат в вакууме и получают 18,6 г целевого продукта. ()D=26010 при 1% в диметилформамиде.
ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц)




(а) синглет 2,03 ч./млн;
(b) синглет 3,90 ч./млн;
(с) синглет 4,38 ч./млн;
(d) синглет 7,45 ч./млн.
Пример 15. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
5,32 г кислоты, полученной в примере 14, вводят в суспензию 10,6 мл воды и 912 мг тиомочевины. При 200С прибавляют 1 г бикарбоната калия. После растворения перемешивают 6 ч при 200С в атмосфере азота. Клейкое осаждение начинается по истечении 1,5 ч (приблизительно). Прибавляют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты, охлаждают до 50С, отсасывают, промывают водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток растворяют при температуре около 50С в 30 мл воды, содержащей триэтиламин. При 50С прибавляют 3 мл муравьиной кислоты, отсасывают осадок, промывают превращением в тесто при помощи воды, содержащей муравьиную кислоту. Удаляют клейкую темно-коричневую смолу. Водные слои соединяют и обрабатывают животным углем. Получают светло-желтый раствор, который насыщают сульфатом аммония. Отсасывают осадок, превращают в тесто водой, отсасывают, промывают водой и получают осадок А.
Маточные растворы насыщают сульфатом аммония, что дает осадок, который отсасывают, промывают 3 раза и получают осадок В.
Осадки А и В соединяют. Забирают этанолом, перемешивают 1 ч при 200С и оставляют 16 ч при 00С. Отсасывают, промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получают 3,47 г целевого продукта, син-изомера.


ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц)
(а) синглет 2,03 ч./млн;
(b) синглет 3,55 ч./млн;
(с) синглет 5,19 ч./млн при j=5 Гц;
(d) синглет 6,8 ч./млн.
Пример 16. Соль диэтиламина 3-ацетоксиметил-7[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
В кольбу вводят 200 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, а затем 1200 мл хлористого метилена. Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере аргона, а затем перегоняют при обычном давлении 600 мл хлористого метилена. Доводят до 18-200С, а затем вводят, выдерживая температуру, 54 г дициклогексилкарбодиимида в 54 мл хлористого метилена. Перемешивают 1 ч при 18-200С в атмосфере аргона, а затем прибавляют за 15 мин при этой температуре раствор, приготовленный из 61,4 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 900 мл хлористого метилена и 63 мл триэтиламина. Перемешивают 1,5 ч при 200С (рН=6,5-7). Затем прибавляют 50 мл уксусной кислоты, оставляют 15 мин при перемешивании при 200С, а затем отсасывают, чтобы удалить исходную 7-аминоцефалоспорановую кислоту. Прополаскивают четыре раза по 200 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают три раза по 400 мл деминерализованной водой, а затем сушат на сернокислом магние. Отсасывают, прополаскивают два раза по 200 мл хлористого метилена, перегоняют в вакууме и в атмосфере аргона досуха. Маслянистый сухой экстракт растворяют при 20-250С перемешиванием в атмосфере аргона в 700 мл диоксана. Перегоняют в вакууме и в атмосфере аргона при температуре ниже 300С 300 мл смеси диоксана с хлористым метиленом. Доводят до 200С20С, а затем прибавляют 500 мл серного эфира . Прибавляют 52 мл диэтиламина. Спустя 10 мин (приблизительно) соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты кристаллизуется. Оставляют 1 ч в атмосфере аргона при 200С. Отсасывают, прополаскивают 3 раза по 100 мл раствора диоксан-серный эфир. Сушат рекуперированную соль диэтиламина и получают 113,6 г. Органический раствор осаждается в течение 30 мин при перемешивании в 3,25 г изопропилового эфира. Оставляют 15 мин при перемешивании, а затем отсасывают в вакууме. Прополаскивают два раза по 400 мл изопропилового эфира, сушат в вакууме и получают 182 г продукта, идентичного продукту, полученному по примеру 5.
Пример 17. 3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф–3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
182 продукта, полученного в примере 16, вводят при перемешивании в атмосфере аргона при 20-300С в 347 мл муравьиной кислоты и 87 мл деминерализованной воды. Происходит полное растворение и кристаллизация трифенилкарбинола. Оставляют при перемешивании в атмосфере аргона 2 ч 30 мин при 28-300С, а затем осаждают 15 мин при перемешивании в 1740 мл деминерализованной воды и 847 г сульфата аммония. Оставляют 30 мин при перемешивании. Отсасывают, промывают да раза по 174 мл деминерализованной воды, сушат в вакууму при 25-300С и получают 147 г смеси целевого продукта и трифенилкарбинола. Сырой продукт превращают в тесто в течение 1 ч при 18-200С в 735 мл серного эфира. Отсасывают, прополаскивают два раза по 147 мл серного эфира, сушат при 25-300С и получают 89 г целевого продукта.
Этот продукт превращается в тесто при перемешивании в атмосфере азота в 445 г этанола. Суспензию доводят до 45-500С при перемешивании и выдерживают 1 ч в этих условиях. Затем перемешивают 1 ч при 18-200С. Отсасывают, промывают два раза, сушат в вакууме при 200С и получают 76,85 г целевого продукта.
Этот продукт оставляют в присутствии 230 мл уксусной кислоты. Перемешивают 15 мин в азоте, а затем прибавляют 77 мл деминерализованной воды. Затем прибавляют к этому раствору около 700 мл воды. Оставляют 1 ч при перемешивании при 18-200С, а затем прибавляют 10 мин около 269 г сульфата аммония, оставляют 15 мин, а затем прибавляют 3,85 г животного угля. Оставляют 15 мин при перемешивании, отсасывают, промывают при помощи 77 мл деминерализованной воды, содержащей 25% уксусной кислоты. При 18-200С прибавляют при перемешивании 164 мл муравьиной кислоты, прибавляют затравку конечного продукта, а затем способствуют кристаллизации скоблением. Оставляют 2 ч при перемешивании при 18-200С, а затем 2 ч при 00-50С. Отсасывают, промывают четыре раза по 77 мл деминерализованной воды, содержащей 5% муравьиной кислоты. Сушат 20-250С в вакууме. Получают 49,45 г продукта в виде эфира муравьиной кислоты.
Полученный эфир муравьиной кислоты сгущают при перемешивании 1 ч при 45-500С в 250 мл этанола, а затем оставляют 1 ч при 18-200С. Отсасывают, прополаскивают два раза по 50 мл этанола. Сушат при 200С в вакууме, а затем 10-15 ч при 35-400С. Получают 45,45 г целевого продукта. ()D=64,50C при 0,5% в воде, 0,5% в NaHCO3.
Продукт идентичен с продуктом примеров 4,6 и 15.
Пример 18. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
19,8 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, полученной по примерам 4,6 и 15 или 17, растворяют в 65 мл молрного раствора уксуснокислого натрия в метаноле. Дают выкристаллизоваться 35 мин при комнатной температуре, прибавляют в течение 1 ч 40 мл этанола, продолжают в течение 2 ч 30 мин перемешивание на ледяной бане, отсасывают, промывают два раза при помощи 10 мл смеси метанол-этанол (1-1); два раза при помощи 10 мл этанола, а затем два раза при помощи 20 мл эфира. После сушки 2 ч при 450С в вакууме и 48 ч в эксикаторе в сернокислом вакууме получают 16,191 г кристаллизованного продукта.
Избегая контакт с влагой воздуха окружающей атмосферы, получают продукт с физически постоянными:
Н2О (Карл Фишер) = 0,2%.
Метанол 0,1%
Этанол 0,45%
Определение хроматографическим способом в паровой фазе.
Мол.вес =477,5.
Найдено, %: C 39,9; H 3,5; N 14,5; S 13,1; Na 4,8.
Вычислено, %: C 40,24; H 3,38; N 14,67; Na 4,81.
C16H16O7N3S2Na
Продукт, оставленный на воздухе, заново гидратируется.
Ренгеновский спектр (Дебю Шеррер) позволил подтвердить кристаллическую природу полученного продукта. Для кристаллизации целевого продукта можно также употреблять изопропанол вместо этанола.
Пример 19. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Фаза А. Сольват между 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-муравьиной кислотой.
Прибавляют маленькими количествами и при перемешивании 87,2 г соли диэтиламина 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 5, к смеси 220 мл чистой муравьиной кислоты и 500С, охлаждают, удаляют фильтрацией 30,1 г трифенилкарбинола. Наливают в фильтрат 450 мл воды, удаляют углем легкий осадок и концентрируют при 400С в вакууме до образования осадка. Прибавляют 200 мл безводного этанола, охлаждают льдом, фильтруют, промывают этанолом и эфиром и сушат в вакууме.
Получают 31,1 – целевого продукта.
Найдено, %: C 39,2; H 4,1; N 13,2; S 12,8; Н2О 4,15.
Вычислено, %: C 39,3; H 4,08; N 13,48; S 12,34; H2O 3,46.
C16H17N5 O7S2.HCO2HO Мол. вес. 541,5.
Фаза Б. Кристаллизованная соль натрия.
15 г свежеприготовленного сольвата, полученного по способу фазы А, растворяют в 75 мл метанола, раствор обрабатывают 4,5 уксуснокислого калия и 3 г активированного угля. После фильтрации прибавляют 5 мл изопропанола при перемешивании. После выдерживания 16 ч при 00 выделяют кристаллы, промывают этанолом и эфиром и сушат 2 ч в большом вакууме при 500С.
Получают 7,95 г целевого продукта.
Затем продукт оставляют короткое время на свежем воздухе.
Мол. вес = 495,5.
Найдено, %: C 38,6; H 3,7; N 13,8; Na 4,6; S 13,2.
Вычислено, %: C 38,78; H 3,66; N 14,14; Na 4,64; S 12,94.
C12H16N5 O7S2.H2O.
Пример 20. Аморфная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Фаза А. Сольват между 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомером и этанолом.
52 г сольвата муравьиной кислоты, полученного в фазе А примера 19, растворяют в смеси 3 л 96%-го этанола и 350 мл воды. Концентрируют в вакууме до получения объема около 300 мл. Сольват начинает кристаллизоваться во время концентрации. Охлаждают 1 ч на ледяной бане, фильтруют, промывают малым количеством этанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в присутствии концентрированной серной кислоты.
Получают 44 г целевого продукта.
0,8 моль С2Н5ОН. Мол. весь = 492,3.
Найдено, %: C 43,0; H 4,4; N 14,1; S 12,9.
Вычислено, %: C 42,94; H 4,46; N 14,23; S 13,02.
C16H17N5 O7S2.
Фаза Б. Аморфная соль натрия.
3 г сольвата с этанолом, полученного в фазе А, вводят в 60 мл воды при 00С и прибавляют при перемешивании 0,504 г бикарбоната натрия, растворенного в 6 мл воды. Затем продукт оставляют короткое время на свежем воздухе.
Мол. вес = 504,47.
C12H16N5 NaO7S2.1,5H2O
Найдено, %: C 38,2; H 3,9; N 13,6.
Вычислено, %: C 38,09; H 3,8; N 13,88.
Пример 21. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
К 4,95 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, полученной по примеру 4, 6,15 или 17, прибавляют 5 мл этанола, а затем при перемешивании на ледяной бане 10 мл, 1-молярного водного раствора бикарбоната натрия. После растворения прибавляют 15 мл этанола, концентрируют при 300С в вакууме, забирают этанолом, сушат до постоянного веса. Получают порошок, который забирают в 15 мл метанола. Затравляют кристаллизацию и оставляют на одну ночь в холодильном шкафу. Выделяют 3,407 г кристаллизованного продукта.
Пример 22. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
0,5 г аморфной соли натрия, полученной по примеру 20, растворяют в 2 мл метанола, медленно прибавляют при перемешивании 0,25 мл н.бутанола и охлаждают 48 ч в холодильнике при температуре около 60С. Кристаллы промывают малым количеством холодного метанола и сушат 3 ч в вакууме при 400С в присутствии концентрированной серной кислоты.
Получают 0,2 г кристаллизованного продукта, оставляют короткое время на свежем воздухе.
Мол.вес =504,47.
Найдено, %: C 38,4; H 3,8; N 13,8; О 27,1.
Вычислено, %: C 38,09; H 3,8; N 13,88; О 26,96.
C16H16N6 NaO7S2 1,5 Н2О

Действуя в аналогичных условиях получают подобные кристаллические виды, содержащие, например, 0,5 моль воды или 1 моль воды и 1 моль метанола.
Рентгеновские спектры (Дебю Шеррер) полученных выше продуктов подтверждают кристаллическую природу полученных продуктов.
Пример 23. Приготавливают препарат для инъекции.
3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500.
Стерильная вода, мл до 5.
Пример 24. Приготавливают препарат для инъекции.
3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500.
Стерильная вода, мл 5.
Пример 25. Приготавливают препарат для инъекции.
Соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500.
Стерильная вода, мл до 5.
Пример 26. Приготавливают препарат для инъекции.
3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500.
Стерильная вода, мг 5.
Пример 27. Приготавливают желатиновые капсулы.
3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 250.
Желатин для получения одной капсулы, мг 400.
Пример 28. Приготавливают желатиновые капсулы.
Соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 250.
Желатин для получения одной капсулы, мг 400.
Пример 29. Приготавливают желатиновые капсулы.
3-Ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 250.
Желатин для получения одной капсулы, мг 400.

1. Патент США № 3891635, кл. 260-243 С, опублик. 1975.