СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-[2-(2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)-2-ОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] - 3- - АЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 7-2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 7-2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами общей формулы

в виде син-изомера, где А - водород или щелочной металл, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.
Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, а именно производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующих производных 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1).
Цель изобретения - получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Указанная цель достигается способом, который заключается в том, что соединение общей формулы

где А1 - группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, подвергают взаимодействию с кислотой формулы
(III)
в виде син-изомера, или с функциональным производным этой кислоты, где R1 и R2 - группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, образующееся соединение формулы

в виде син-изомера, где А1, R1 и R2 имеют указанные значения, обрабатывают одним или несколькими агентами кислого гидролиза или гидрогенолиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли со щелочным металлом.
В качестве групп R1 и R2, легко отщепляемых кислым гидролизом или гидрогенолизом, можно назвать трет-бутоксикарбонил, тритил, бензил, дибензил, трихлорэтил, карбобензокси, формил, трихлорэтоксикарбонил или 2-тетрагидропиранил.
Среди значений А1 можно привести радикалы бензогидрил, третбутил, бензил, параметоксибензил или трихлорэтил.
Продукт формулы (II) подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III), таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галогениды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида. Можно также употреблять другие производные кислоты, такие как азид, активированный амид или сложный эфир активированной кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или с 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию ведут с галогенангидридом кислоты общей формулы (III) или с ангидридом, образованным с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты, предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента.
В качестве щелочного агента можно назвать, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтиламин.
Превращение продуктов формулы (IV) в продукты формулы (1) имеет целью замещение заместителей R1, А1 и R2 атомами водорода. Для этого продукт формулы IV подвергают взаимодействию с одним или несколькими реактивами кислого гидролиза в случае, когда заместители R1, R2 и А1 - группа, легко отщепляемая кислым гидролизом.
В случае, когда R1, R2 и А1 - группа, легко отщепляемая гидрогенолизом, то продукт формулы (IV) подвергают взаимодействию с одним или несколькими реактивами гидрогенолиза.
В случае, когда по меньшей мере один из заместителей R1, А1 и R2 - группа, легко отщепляемая кислым гидролизом, и когда по меньшей мере одна из этих групп - группа, легко отщепляемая гидрогенолизом, то продукт формулы (IV) подвергают взаимодействию с одним или несколькими средствами кислого гидролиза с одним или несколькими средствами гидрогенолиза.
В качестве средства кислого гидролиза, которому подвергают продукты формулы (IV), можно привести муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться безводными или в виде водных растворов. Можно также употреблять систему цинк-уксусная кислота.
Предпочтительно употребляют средство кислого гидролиза, такое как безводная трифторуксусная кислота или водные растворы муравьиной или уксусной кислоты, в качестве средства гидрогенолиза - водород в присутствии катализатора.
Свободная кислота может быть превращена в соль, например, действием на кислоту минерального основания, такого как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или действием соли, замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота, или, особенно, уксусная кислота. Предпочтительными солями вышеупомянутых кислот являются соли натрия.
Для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свободных кислот вместо свободных кислот. Например, можно привести сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом. Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, при обработке смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведется с последующей концентрацией раствора.
Это превращение в соль выполняется предпочтительно в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.
Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.
Кристаллизованные соли получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот.
При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.
Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Для этого аморфную соль натрия, которая может находиться в виде сольвата, например, с 0,5; 1 или 1,5 моль воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, желательно в спирте малого молекулярного веса, такого как метанол.
Если исходный продукт или растворитель или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может быть получена в виде гидрата.
Продукты формулы (1) обладают антибиотической активностью.
Пример 1. 7-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
0,8 г тиомочевины растворяют в 2,4 см этанола и 4,8 см воды. В 5 мин прибавляют раствор 2 г этилового эфира 4-хлор-2-гидроксииминоацетилуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Наибольшую часть этанола отгоняют в частичном вакууме и нейтрализуют до рН 6, прибавляя твердого бикарбоната натрия. Леденят, отсасывают, промывают водой, сушат в вакууме при 400С. Получают 1,32 г целевого продукта. Т. пл. 2320С.
Вычислено, %: С 39,06; Н 4,21; N 19,52; S 14,9.
C5H9O3N3S
Найдено, %: C 38,9; H 4,4; N 19,7; S 14,6.
Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц)

где а - триплет, центрированный на 1,25 ч на миллион I = 7 Гц
в - квадруплет, центрированный на 4,27 ч на миллион I = 7 Гц
с - синглет при 6,83 ч./млн.
d - синглет при 7,11 ч./млн.
с - синглет при 11,4 ч./млн.
Стадия Б. 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусная кислота, син-изомер.
21,5 г полученного в стадии А продукта вводят в 200 см3 абсолютного этанола и 55 см3 2 н. раствора едкого натра. Перемешивают на водяной бане при 450С. По истечении 30 мин ставят в баню с ледяной водой, затем доводят рН до 6 при помощи уксусной кислоты. Наблюдают осаждение. Отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным раствором этанола, а затем эфиром. После сушки получают 16,9 г целевого продукта.
Рf = 0,005 (Элюент: этиловый эфир уксусной кислоты - этанол - вода 70-20-10).
Стадия В. Соль натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
Смешивают 16,9 г полученной в стадии В кислоты, 50 см3 диметилформамида и 42 см3 триэтиламина. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и наблюдают полное растворение.
Охлаждают до -200С, соль триэтиламина частично кристаллизуется. В 15 мин при 200С вводят 54 г хлористого тритила в 100 см3 хлороформа. Перемешивают 1 ч, давая температуре вернуться до комнатной, выливают в 200 см3 воды, содержащей 40 см3 2 н. раствора соляной кислоты.
Декантируют, промывают дважды органический слой 200 см3 воды, сушат, отсасывают, отгоняют растворители под уменьшенным давлением, забирают в этиловый эфир уксусной кислоты.
Прибавляют 100 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают, декантируют. Соль натрия кристаллизуется. Затем леденят 30 мин, отсасывают и прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты. В итоге получают 27 г целевой соли натрия. Rf=0,33 (Эфир).
Стадия Г. Третбутиловый эфир 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Смешивают 17,2 г соли натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер, полученного в стадии В, в 170 см3 хлороформа, и 170 см3 нормального раствора соляной кислоты. Декантируют, промывают пять раз водой. Сушат, отсасывают, отгоняют растворитель.
Остаток забирается в 170 см3 хлористого метилена. Прибавляют 2,8 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 ч, а затем отсасывают 1,9 г дициклогексилмочевины.
К фильтру прибавляют 3,66 г третбутилового эфира 7-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают нормальной соляной кислотой, а затем водой, 5-%-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой.
Сушат органический слой, отсасывают, отгоняют растворители, забирают хлористым метиленом и элюируют на колонке двуокиси кремния смесью хлористого метилена с 5% эфира.
Интересные фракции (Rf=0,78 в эфире) соединяются. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением и забирают в изопропиловый эфир.
Получают 5,8 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 69,7; Н 5,2; N 7,1; S 6,5
C57H51O7N5S2
Найдено, %: С 70,4; Н 5,6; N 6,5; S 5,9
Спектр ЯМР (CD Cl3 60 МГц).

где а - синглет при 1,55 ч./млн.
в - синглет при 2,06 ч./млн.
с - синглет при 6,45 ч./млн.
d - синглет при 7,31 ч./млн.
Стадия Д. 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
1 г полученного в стадии Г продукта вводят в 3 см3 трифторуксусной кислоты. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а затем прибавляют 30 см3 изопропилового эфира. Соль осаждается. Отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Таким образом, получают 0,652 г соли трифторуксусной кислоты 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
Этот продукт растворяют в 6 см3 тетрагидрофурана, прибавляют 3 см3 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают 15 мин при 500С, отгоняют растворители, забирают эфиром, отсасывают и прополаскивают эфиром. Таким образом получают 0,441 г формиата целевого продукта. Соль растворяется в 2 см3 воды, содержащей 3 капли пиридина (рН=6). Отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 0,136 мг целевого продукта. Фильтрат упаривается досуха, а затем забирается этанолом. Отсасывают, прополаскивают этанолом и получают 0,04 г добавочного продукта.
Спектр ФМР (Диметилсульфоксид, 50 МГц).


где а - синглет при 2,02 ч./млн.
в - синглет при 6,67 ч./млн.
с - синглет при 7,08 ч./млн.
d - синглет при11,3 ч./млн.
Пример 2. 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
43,2 г приготовленного в стадии А (пример 1) этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер вводят в 120 см3 сухого диметилформамида. Охлаждают до -350С, вводят 32 см3 триэтиламина, а затем в течение 30 мин, фракциями, 60 г хлористого тритила. Дают температуре подняться, наблюдают полное растворение, а затем нагревание до 300С. 1 ч спустя выливают на 1,2 л ледяной воды, содержащей 40 см3 соляной кислоты в 220Бе.
Перемешивают в бане с ледяной водой, отсасывают, прополаскивают нормальной соляной кислотой, сгущают эфиром.
Получают 69,3 г хлоргидрата.
Свободное основание получают растворяя продукт в 5 объемах метанола, содержащего 120% триэтиламина, а затем осторожно осаждают при помощи 5 объемов воды.
Вычислено, %: С 67,6; Н 5,1; N 9,1; S 6,9.
C26H23O3N3S3 1/4 Н2О
Найдено, %: C 67,95; H 5,1; N 8,8; S 6,8.
Спектр ЯМР (CDCl3 МГц).

где а - триплет, центрированный на 1,31 ч./млн. J=7 Гц
в - квадруплет, центрированный на 4,37 ч./млн. J=7 Гц
с - синглет при 6,37 ч./млн.
d - синглет при 7,28 ч./млн.
Стадия В. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тетрагидропиранилоксииминоуксусной кислоты, син-изомер, 5,6 г продукта, полученного в стадии А, вводят в 56 см3 повторно дистиллированного дигидропирана. Ставят на бане с ледяной водой, а затем прибавляют 2,4 г паратолуолсульфокислоты. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до комнатной. Выливают в смесь 100 см3 бензола, 100 см3 воды и 2 см3 триэтиламина.
Декантируют, промывают водой, сушат, отсасывают, прополаскивают бензолом, а затем отгоняют растворитель. Забирают в изопропиловый эфир, затравляют кристаллизацию, оставляют на ночь в холодильнике, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Получают 4,42 г продукта. Т.пл. 1840С.
Вычислено, %: С 63,9; Н 5,5; N 5,9; S 9,0.
C38H39O7N3S2
Найдено, %: C 63,7; H 5,5; N 5,8; S 8,9.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 МГц).


где а - триплет, центрированный на 1,36 ч./млн.
в - квадруплет, центрированный на 4,39 ч./млн.
с - синглет при 6,60 ч./млн.
d - синглет при 6,91 ч./млн.
е - синглет при 7,28 ч./млн.
Стадия В. 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тетрагидропиранилоксииминоуксусная кислота, син-изомер.
4,56 г продукта полученного в стадии Б, вводят в 45 см3 диоксана и 8,4 см3 2 н. раствора едкого натра. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Охлаждают на бане с ледяной водой, соль осаждается. Отсасывают, прополаскивают водным раствором диоксана, а затем эфиром, и получают 4,66 г соли натрия.
Кислоту получают, растворяя продукт в 50 см3 диоксана, подкисляют муравьиной кислотой (рН 5) и осаждают 90 см3 воды. Т.пл. 1800С.
Спектр ЯМР (CDCl3, 60 Мгц 6,69 ч./млн.) протон тиазолового цикла; 7,31 (ароматическое соединение).
Стадия Г. Третбутиловый эфир 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тетрагидропиранилоксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
0,362 г полученного в стадии В продукта, 0,244 г тетрабутилового эфира 7-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,280 г дициклогексилкарбодиимида вводят в 4 см3 сухого хлороформа. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину и прополаскивают ее хлороформом.
Отгоняют растворитель из фильтрата под уменьшенным давлением, растворяют в 1 см3 эфира, а затем хроматографируют на колонке из двуокиси кремния, элюируя эфиром.
Соединяют фракции Rf 0,38, отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, забирают изопропиловым эфиром, разрушают, отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром. Получают 0,184 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 62,7; Н 5,5; N 8,5; S 7,8.
C43H45O8N5S2
Найдено, %: C 62,8; H 5,9; N 8,1; S 7,5.
Спектр ЯМР (CDCl3, МГц).

где а - 1,53 ч./млн.
в - 2,07 ч./млн.
с - 5,46 ч./млн.
d - 6,76 ч./млн.
е - 7,28 ч./млн.
Стадия Д. 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидрооксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
638 г полученного в стадии Г продукта перемешивают 15 мин при комнатной температуре в 1,8 см3 трифторуксусной кислоты. Прибавляют 18 см3 изопропилового эфира и отсасывают 404 мг продукта, который осаждается. Эти 404 мг забираются и перемешиваются в течение 15 мин при 500С в см3 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Концентрируют досуха в вакууме при 300С, забирают в 1 см3 этанола, прибавляют каплю пиридина и отсасывают целевой продукт.
Этот продукт одинаков с продуктом, полученным в примере 1.
Пример 3. 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
1,08 г полученного в стадии А (пример 1) этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты растворяют в 8 см3 хлороформа. Прибавляют 1,5 см3 триэтиламина, а затем прибавляют при 750С в течение 25 мин раствор 3 г хлористого тритила в 6 см3 хлороформа и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Промывают18 см3 воды, 8 см3 нормальной соляной кислоты и 3 раза 20 см3 воды. Сушат, отсасывают и концентрируют досуха. Продукт забирается изопропанолом, в котором он кристаллизируется. Получают 2,3 г целевого продукта. Т.пл. 1400С.
Стадия Б. Соль натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер.
0,7 г полученного в стадии А продукта растворяют в 3,5 см3 горячего диоксана.
Нагревают до 1100С и прибавляют при перемешивании капля по капле 1 см3 2 н. раствора едкого натра. Продолжают перемешивать 1 ч 50 мин при температуре близкой температуре рефлюкса, охлаждают и отсасывают соль натрия, которая осадилась. Продукт одинаков с продуктом, полученным в стадии В примера 1.
Стадия В. 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
5,12 г полученной в стадии Б соли натрия вводят в суспензию в 50 см3 хлороформа. Прибавляют 50 см3 нормальной соляной кислоты. Перемешивают, декантируют и промывают три раза 60 см3 воды. Сушат, отсасывают и концентрируют досуха. Таким образом получают 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоуксусную кислоту, син-изомер.
Полученная кислота растворяется в 50 см3 хлористого метилена. Прибавляют 1,6 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отсасывают дициклогексилмочевину, охлаждают раствор до -100С и прибавляют 1,1 г 7-амино цефалоспорановой кислоты в растворе в 10 см3 хлористого метилена и 1,2 см3 триэтиламина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, прибавляют 50 см3 нормальной соляной кислоты, перемешивают, декантируют, промывают 3 раза 50 см3 воды, сушат, отсасывают и концентрируют досуха.
Разрушают в этаноле, отсасывают 2,36 г сырого конденсата. Этот продукт превращается в соль диэтиламина 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, действием диэтиламина в эфире.
Полученная соль замещается нормальной соляной кислотой в присутствии хлористого метилена до получения кислого рН. Раствор промывается водой, сушится и доводится досуха.
Получают 0,75 г целевого очищенного продукта.
Пример 4. 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.
Полученный в примере 3 дитритилированный продукт растворяется в 5 см3 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают 15 мин при 500С, отгоняют растворители, забирают эфиром, отсасывают и прополаскивают эфиром. Таким образом получают продукт в виде формиата.
Этот формиат растирается в 3 см3 воды, содержащей несколько капель пиридина (рН6). Отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают целевой продукт, который одинаков с продуктом, полученным в примерах 1 и 2.
Пример 5. Соль натрия 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
0,613 н полученной в примерах 1,2 или 4 кислоты растворяют в смеси 2 см3 дистиллированной воды и 2 см3 молярного раствора ацетата натрия в метаноле. Прибавляют 60 мг активированного угля, отсасывают прополаскивают 2 см3 метанола, концентрируют досуха в вакууме при 300С, забирают в этанол и получают после отсасывания и сушки 0,432 г целевой соли натрия.
Пример 6. Кристаллизованная соль натрия 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
1,78 г полученной в примерах 1,2 или 4 кислоты вводят в суспензию в 8 см3 молярного раствора ацетата натрия в метаноле, целевая соль натрия кристаллизуется немедленно. Перемешивают еще 15 мин, чтобы довершить превращение, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром. Получают 1,53 г белого кристаллизованного продукта.
Вычислено, %: С 38,88; Н 3,04; N 15,11; S 13,84; Na 4,96.
C15H14O7N5S2N а
Найдено, %: C 38,8; H 3,1; N 15,1; S 13,8; Na 4,85.
Инфракрасный (вазелиновое масло) С=О 1753, 1724, 1683 см-1 N, H, OH, 3597 см-1
Спектр ЯМР - (Диметилсульфоксид, 60 МГц).
Синглет при 2,01 ч./млн.


Синглет при 6,65 ч./млн. (протон тиазолового цикла)
Синглет при 7,15 ч./млн. (группа амин NH2)
Пример 7. Приготовляют препарат для инъекции формулы: 7-[2-(2-аминотиазолил)-4-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер 500 мг. Стерильный водный эксципиент в достаточном количестве для 5 см3.
Пример 8. Приготовляют желатинные капсулы, отвечающие формуле 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер 250 мг.
Эксципиент в достаточном количестве для одной законченной капсулы 400 мг.

Патент США № 3971778, кл. 260-243С, опублик. 1976.