СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-7-[2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] ЦЕФ-3-ЕМ- 4-КАРБОНOВОЙ КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА

Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- [2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера формулы I

Цель изобретения - получение нового цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повышенную стабильность.


Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно гид-ратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- [2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера формулы I

Известен способ получения 3-ацетоксиметил-7-[2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, или ее натриевой соли ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислотой, синизомером, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30°С до комнатной с последующим снятием аминозащитной груп-пы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли.
Продукт получают в аморфном виде и в других кристаллических нестабильных формах.
Он обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительмым и грамотрица-тельным бактериям [1].
Этот продукт имеет тот недостаток, что аморфная форма не достаточно стабильна, что сказывается при получении фармацевтических форм.
Цель изобретения - получение нового цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повышенную стабильность.
Эта цель достигается способом получения новой гидратированной кристаллической формы (формы D) натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[2 -(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем- 4-карбонoвой кислоты, син-изомера, формулы 1, заключающимся в том, что 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино- 4-тиазопил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем- 4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы; ацетат, диэтилацетат и 2-этилгексаноат натрия в среде растворителя, выбранного из группы, метанол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропанол, и целевой продукт кристаллизуют из реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы; этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес. % воды, ацетон и изопропанол.
Кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-2-[2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной в таблице.

Расстояния плоскости решетки
d, A Относительная интенсивность линий 1/1
9,3 0,95
8,8 0,09
6,5 0,07
6,46 0,06
6,10 0,13
5,30 0,25
5,12 0,05
5,03 0,04
4,57 0,04
4,40 0,17
4,20 0,29
3,96 0,70
3,88 0,18
3,76 0,34
3,60 1,00
3,41 0,15
3,27 0,09
3,19 0,11
3,13 0,13
3,10 0,13
3,03 0,15
2,97 0,06
2,78 0,07
2,72 0,04
2,69 0,04
2,60 0,19
2,50 0,11
2,44 0,05
2,40 0,08
2,32 0,09
2,25 0,05

Рентгена-диффракционный спектр снят с использованием источника излучения Кα меди при длине волны α 1,54 А.
ИК-спектр продукта в вазелиновом масле приведен на графике.
П р и м е р 1. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамидо-] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
При 200С и перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксуснокислого натрия в 20мл воды и, продолжая перемешивание, прибавляют 25 г этанолового сольвата 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-к арбоновой кислоты, син-изомера.
Кислота переходит в раствор, этот раствор охлаждают до 0°С. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98%-нoго этанола, После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 200С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыва-нием ведут при комнатной температуре по истечение 16 ч. Полученный лродукт промывают при помощи смеси вода-этанол в соотношении 1:7, а эатем этанолом и наконец эфиром.
Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме Н2О (Фишер); 4,8%.
Спектр дифракции X и ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждают получение формы D.
П р и м е р 2. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D. Осуществляют аналогично примеру 1, но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты. Получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждает получение стабильной формы "D".
П р и м е р 3. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокс ииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
5,01 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7-[2-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, прибавляют к раствору 2,2 г диэти-лацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98%-ного этанола. Цефем-карбоновая кислота полностью рас-творяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтро-вывают. Фильтрат перемешивают при комнатной температуре. Кристаллизация начинается самопроиз-вольно спустя около 1 ч.
Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы отделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в соотношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.
Получают соль натрия в виде целевой формы D. Это подтверждает ИК-спектр в вазелиновом масле.
П р и м е р 4. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
4,55 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл 98%-наго этанола и фильтруют. К полученному раствору прибав-ляют по каплям 20 мл этанола при комнатной температуре и перемешивании. Дают выкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные кристаллы отделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и сушат.
Спектр дифракции рентгеновских лучей и ИК-спектр в вазелиновом масле доказывают идентичность полученной соли натрия с солью примера 1.
П р и м е р 5. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
5,01 г этанолового сольвата 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г ук-суснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл изопропанола. Затем раствор обрабатывают 0,5 г активирован-ного угля и фильтруют. К фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 см3 изопропанола.
Кристаллы выделяются по истечении 5,5 ч. Промывают смесью изопропанола
и воды и сушат в течение 3 ч при комнатной температуре и в глубоком вакууме.
По ИК-спектру полученные кристаллы идентичны кристаллам примера 1.
П р и м е р 6. Кристаллизованная 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
Осуществляют аналогично примеру 5, но вместо изопропанола употребляют ацетон.
По ИК-спектру в вазелиновое масле полученные кристаллы идентичны с описанными в примере 1.
П р и м е р 7. Кристаллизованная 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
Перемешивают 175 мл безводного чистого метанола, 25 мл деминерализованной воды и 21,6 г без-водного уксуснокислого натрия. Раствор охлаждают до 0-2°С при перемешивании и в
атмосфере азота.
Выдерживая температуру 0-2°С, вводят 108,7 г 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, содержащий около 8% этанола и 0,5% воды.
После растворения кислоты перемешивают в атмосфере азота при 0-2°С, а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизующем фильтре и собирают при 0-2°С в атмосфере азота в стерильном сосуде.
Прополаскивают дважды по 25 мл метанола (чистого и безводного). Выдержанный в атмосфере азо-та при 0-20С стерильный раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азо-та в 500 мл этанола, содержащего 2% воды, при 18-20°С.
Полученную суспензию перемешивают в течение нескольких часов в атмосфере азота и отсасывают. Продукт промывают последовательно 100, а затем 200 мл этанола, содержащего 5% воды.
Заканчивают промыванием с 50 мл этанола, содержащего 5% воды. Получают сырой продукт, кото-рый сушат при 20-250С в вакууме. Таким образом получают 96,5 г целевого продукта, Н2О 4%, С2Н2ОН 0,4%.
ИК-спектр продукта представляет форму D.
П р и м е р 8. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
К раствору 2 г уксуснокислого натрия в смеси 7,5 мл воды и 205 мл абсолютного этанола прибавля-ют 10 г 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кис-лоты, син-изомер, содержащей около 7,2% этанола.
Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1,5 г активированного угля и фильтруют.
Промывают два раза остаточный уголь 5 мл смеси этанол-вода 9:1.
При комнатной темптературе и перемешивании фильтрат выливают капля по капле в течение 50 мин в 30 мл этанола. Соль натрия кристаллизуется. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, отсасывают, промывают кристаллы этанолом и сушат в вакууме. Получают 8,45 г целевого продукта, Н2О 5,7%.
П р и м е р 9. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
Действуют, как это указано в предыдущем примере, до обработки активированным углем.
При комнатной температуре и при перемешивании фильтрат выливают по каплям в течение 2 ч в 80 мл изопропанола. Затем перемешивают 2 ч при 0°С, отсасывают кристаллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 8,80 г целевого продукта, Н2О 0,74%.
П р и м е р 10. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
К раствору 3,5 г уксуснокислого натрия в 5 мл воды и 300 мл этанола при комнатной температуре прибавляют 10 г формиата 3-ацетоксиметил 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. По окончании растворения фильтруют и выливают фильтрат при комнатной температуре по каплям в течение 1ч и при перемешивании в
160 мл абсолютного этанола. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем выдерживают при 0°С в течение 16 ч. Отсасывают кристаллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 7,75 г целевого продукта, Н2О 0,95%.

Патент СССР по заявке № 2439818/23-04, кл. C 07 D 501/60, 1976