2-ПИПЕРИДИН-5Н-6-П-БРОМФЕНИЛИМИДАЗО[2,1-Ь]-[1,3,4] ТИАДИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относиться к области синтеза биологически активных соединений, проявляющих антимикробную активность по отношению к полевым культурам: (стафилококка, синегнойной палочки, кишечной палочки, пастареллы, и грибка группы Candida albicans выделенных из животных заболевшим респираторным заболеванием).
Заявляемое соединение представляет собой 2-пиперидин-5Н-6-пара- бромфенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазола, относящееся к группе
конденсированных бициклических гетероциклов класса имидазо[2,1-Ь]- [1,3,4]тиадиазолов общей формулой:


обладающее антибактериальной активностью/

Изобретение относиться к области синтеза биологически активных соединений, проявляющих антимикробные свойства по отношению к полевым культурам, а именно: стафилококк, синегнойная палочка, кишечная палочка, пастарелла, и грибок группы Candida albicans выделенных из животных заболевших респираторными заболеваниями.
Прототипом заявленного изобретения является 2-фторо-6-п-фтор- фенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазол общей формулы:


обладающий как бактериостатической, так и бактерицидной активностью [Bhoomendra A. Bhongade, Sirajunisa Talath , Ravikiran A. Gadad, Andanappa K. Gadad. Biological activities of imidazo[2,l-b][l,3,4]- thiadiazole derivatives: A review // Journal of Saudi Chemical Society. 2016. № 20, S463-S475],
Недостаток данного соединения заключается в неудобстве его синтеза, поскольку молекулярный фтор является ядовитым веществом и при работе с ним возникают некоторые опасности, в том числе и возможность отравления.
Целью изобретения является получение такого соединения ряда имидазо[2,1- Ь]-[1,3,4]тиадиазола, которое по сравнению с известными соединениями этого ряда, обладает более высокими антибактериальными свойствами, и в то же время является экономически выгодным в получении и легко синтезируется.
Поставленная цель достигается соединением 2-пиперидин-5Н-6-пара- бромфенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазола с общей формулы:


Заявляемое соединение представляет собой 2-пиперидин-5Н-6-пара-
бромфенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазола, относящееся к группе
конденсированных бициклических гетероциклов класса имидазо[2,1-Ь]- [ 1,3,4]тиадиазолов.
Заявленное соединение может быть использовано для синтеза новых антибактериальных препаратов, так как селективность этих соединений к прокариотическим мембранам была в 1000 раз выше, чем к эукариотическим.
Данное соединение получают в результате реакции нуклеофильного замещения при взаимодействии пиперидина с 2-бром-5Н-6-пара- бромфенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазола в присутствии бутанола.
Реакцию осуществляют добавлением бутанола при комнатной температуре в течение 2-2.5 часов.
В коническую колбу с магнитной мешалкой помещают 3,59 гр. (0.01 моль) 2- дибром-6-п-бромфенилимидазо[2,1 -b] -[ 1,3,4]-тиадиазола, растворяют в 30 мл бутаноле, прибавляют по каплям 1.7 гр. (0.02 моль) пиперидин и кипятят при постоянном перемешивании в течение 2 ч. 30 минут. Охладив, растворитель выпаривают на роторном испарителе досуха. Осадок промывают водой (3 x70мл), высушивают на воздухе и перекристаллизовывают из смеси диоксан-хлороформа (15:3). Выход продукта: 3,2 г (88%).
Результаты элементного анализа.
Найдено в %: С-49.65, Н-4.16
Вычислено для Ci4H14BrN5S %: С 49.89, Н 4.13%
В Таблице 1 приведены физические свойства 2-пиперидин-5Н-6-пара- бромофенилимидазо[2,1 -b]-[ 1,3,4]тиадиазола.
Таблица 1. Физические свойства 2-пиперидин-5Н-6-пара-
бромофенилимидазо[2,1 -b]-[ 1,3,4]тиадиазола
соединение % CJ Вычислено, % Найдено, % Брутто- формула
Выход, О С Н С н
Т.пл.,
2-пиперидин-5Н-6- п-бром-фенил- имидазо[2,1-Ь]- [1,3,4]тиадиазол Белое кристал
лическое вещ-во с желтоватым оттенком 88 161
162 49.89 4.13 49.65 4.16 C15Hi5N4SBr

Преимуществом заявленного соединения является доступность исходных соединений -2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола и бромистый парабромфенацилом из которых получают заявленного соединение.
Строение 2-пиперидин-5Н-6-пара-бромфенилимидазо[2,1 -Ь]-
[1,3,4]тиадиазола доказано методом ядерно-магнитного резонанса спектроскопии, а чистота проверена методом аналитической тонкослойной хромотографии.
Антибактериальную активность соединения определяли in vitro диско¬диффузионным методом по отношению к полевым культурам: (стафилококка, синегнойной палочки, кишечной палочки, пастареллы, и грибка группы Candidose выделенных от больных респираторным заболеванием животных. Для сравнения биологической активности, также было исследовано и исходное соединение 2- бромо-6-пара-бром- фенилимидазо [2,1 -b] - [ 1,3,4] тиадиазо л.
Опыты проводили трёхкратно.
В Таблице 2 представлено заявленное соединение, которое проявляет значительный противомикробный эффект по сравнению с 2-бромо-6-пара- бром- фенилимидазо[2,1-Ь]-[1,3,4]тиадиазолом. К действию грибкового штамма Candida albicans (СА) (АТСС 10231) был восприимчив в диапазоне до 35 мм. В случае бактериальных штаммов, Escherichia coli (ЕС) (АТСС 11229) в диапазоне до 50 мм, к Staphylococcus aureus (SA) (АТСС 6538) оказался восприимчивим в диапазоне до 40 мм. Восприимчивость к бактериям Pseudomonas aeruginoss (РА )(АТСС 15442) было в диапазоне от 30 мм, а к Pasterulla mutocida (РМ) (АТСС 43137) оказалось в диапазоне от 35 мм. В качестве стандартных антибиотиков для сравнения результатов использовали ампициллин натрия и амфотерицин В. Вместе с тем, исходное соединение оказалось восприимчивым в диапазонах до 10 мм к Candida albicans и Pasterulla mutocida, до 15 мм к Escherichiacoli и Staphylococcus aureus, 20 мм к Pseudomonas aeruginoss соответственно.





Таблица 2. Антибактериальный тест (Hole method)
Концентрация образца (мг/мл) Объем образца (мл) СА Ингибируемое зоннадиаметр ( мм) ЕС Ингибируемое зоннадиаметр (мм) SA Ингибируемое зоннадиаметр (мм) РА Ингибируемое зоннадиаметр (мм) РМ Ингибируемое зоннадиаметр (мм)
Ампици ЛИН натрия 10 5 14 17
Ампици ЛИН натрия 1 5 19 18
Amphot ericin В 5 20 15
1 50 20 10 15 15 20 10
2 50 20 35 50 40 30 35

-