СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ 7-[2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО] ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА

Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новой гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы

Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новой гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы

Известен способ получения 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, или ее натриевой соли ацилирова-нием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоуксусной кислотой, син-изомером, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30С до комнатной с последующим снятием аминозащитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натрие-вой соли [1].
Продукт получают в аморфной форме или в виде других кристаллических нестабильных форм.
Однако у этого продукта аморфная форма не является достаточно стабильной, что сказывается при получении фармацевтических форм.
Цель изобретения - получение цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, име-ющей повышенную стабильность и слабую гидрофильность.
Указанная цель достигается тем, что в способе получения гидратированной кристаллической формы (формы D) натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы I, 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомера, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата этой кислоты подвергают взаимодействию с натриевой солью органической кислоты в метаноле, выделяют кристаллизо-ванную соль натрия формулы I в виде метанольного сольвата, который при необходимости переводят в продукт формулы I, не содержащий метанола, а затем гидратируют полученный продукт или его мета-нольный сольват.
Предпочтительно употребляют соль, выбираемую в группе, состоящей из уксуснокислого натрия, соли натрия 2-этилгексановой кислоты и соли натрия диэтилуксусной кислоты, предпочтительно уксуснокислый натрий.
Метанольный сольват, получаемый на первой стадии, превращают в продукт, не содержащий мета-нол, при помощи сушки, например, при 30-50С в вакууме. Таким образом, полученные кристаллы являются гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий мета-нол, переводят в его стабильную форму путем гидратации. Гидратацию проводят либо выдерживая продукт на воздухе или в другой среде, как азот, при высоком влагосодержании этих сред, либо метанольный соль-ват или продукт, который не содержит метанола, суспендируют в органическом растворителе, смешиваю-щемся с водой и содержащем 1-10% воды. Этим растворителем может быть кетон, такой как ацетон, или спирт, такой как, например, этанол, н-пропанол, изопропанол при трет-бутанол.
По предпочтительному варианту соль натрия суспендируют в этаноле, содержащем около 1-10% во-ды, и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10-30 ч.
Таким образом, метанольный сольват а также и соединение, больше не содержащее метанола, пре-вращаются в кристаллическую стабильную фазу, называемую формой D. Влагосодержание кристалличе-ской формы D зависит от влажности среды и достигает 15% без изменения кристаллической структуры. При помощи сушки в вакууме при комнатной температуре влагосодержание может быть понижено до предпо-чтительной области от 3 до 6%.
Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается в том, что кислоту общей формулы I в несольватированной форме, в форме гидрата, в виде сольвата с этанолом или муравьиной кислотой или в виде смеси гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают действию соли натрия орга-нической кислоты в метаноле, затем выделяют полученный кристаллический метанольный сольват соли натрия, суспендируют его в смешивающемся с водой растворителе, содержащем малое количество воды, оставляют в суспензии, а затем выделяют целевую кристаллическую форму D. Согласно этому варианту соль натрия органической кислоты выбирают из группы, содержащей уксуснокислый натрий, соль натрия этилгексановой кислоты, а в качестве растворителя, содержащего малое количество воды, в котором сус-пендируют метанольный сольват для получения кристаллической формы D, используют этанол, содержа-щий 1-10% воды.
Условия выполнения способов позволяют производить стерильные операции.
Как и другие формы соли натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, форма, называемая формой D, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрепто-кокки и, в частности, на сопротивляющиеся пенициллину стафилококки и с другой стороны на грамотрица-тельные микробы, в частности на палочковидные микробы Клебсиелла, Протеус и Салмонелла. Гидрати-рованная кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, характеризуется порошковой рент-генограммой, представленной ниже. Рентгено-дифракционный спектр снят с использованием источника излучения меди при длине волны  = 1,54 Е.
Результаты представлены в таблице.

Расстояния плоскости
решетки d (Е) Относительная
интенсивность линий (1/11)
1 2
9,3 0,95
8,8 0,09
6,5 0,07
6,46 0,06
6,10 0,13
5,30 0,25
5,12 0,05
5,03 0,04
4,57 0,04
4,40 0,17
4,20 0,29
3,96 0,70
3,88 0,18
3,76 0,34
3,6 1,00
3,41 0,15
3,27 0,09
3,19 0,11
3,13 0,13
3,10 0,13
3,03 0,15
2,97 0,06
2,78 0,07
2,72 0,04
2,69 0,04
2,60 0,19
2,50 0,11
2,44 0,05
2,40 0,08
2,32 0,09
2,25 0,05

Пример 1. Кристаллизированная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-триазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стадия А - кристаллизованный метанольный сольват соли натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
В 12 л чистого безводного метанола вводят 432 г безводного уксуснокислого натрия. После растворе-ния прибавляют за один раз 3000 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, содержащей 5% этанола и 0,9% воды. Перемешивают в атмосфере азота при 18-20С и по истечении 5 мин получают почти полный рас-твор. Этот раствор отправляют в реактор под давлением азота 1,5-2 бар.
К выдерживаемому при 15-20С раствору при очень сильном перемешивании и в атмосфере азота за один раз прибавляют при 18-20С 864 г безводного уксуснокислого натрия в 4,5 л метанола. Получают прозрачный раствор, который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании и при 18-20С. Затем отбирают 10 мл реакционного раствора, затравляют кристаллизацию соскабливанием и таким образом полученную суспензию заново вводят в среду. Кристаллизация начинается по истечении 5 мин. Выдержи-вают 4 ч при 18-20С в атмосфере азота при быстром перемешивании. Кристаллизация постепенно увели-чивается. Суспензию затем охлаждают до 0-2С, а далее перемешивают 2 ч, переливают и отсасывают. Промывают сгущением 3 раза с 1 л чистого безводного метанола при 0-2С, а затем 1 раз с 1,5 л. Сушат около 48 ч при 20-22С в вакууме и получают 2630 г целевого продукта, %:
Н2О (по Фишеру) 1
Метанол хроматографическии
в паровой фазе 8
Полученный продукт просеивают для гомогенизации.
Стадия Б - кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
100 г полученного в предыдущей стадии просеянного продукта вводят в 800 мл этанола, содержащего 5% воды. Перемешивают 15-20 ч при 202С. Отсасывают, промывают с 100 мл этанола, содержащего 5% воды, сушат в вакууме в сушильном шкафу при 20-25С и получают 99 г целевого продукта (вес без поправ-ки, %):
Н2О 5,3
ЕтОН <0,2
MeOH <0,2
Этот продукт имеет приведенный в описании спектр дифракции рентгеновских лучей.
Пример 2. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
При 20С при перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксуснокислого натрия в 20 мл воды, и продолжая перемешивание, вводят 25 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера. Кислота переходит в раствор, который охлаждают до 0С. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при ком-натной температуре по истечении 16 ч. Полученный продукт сперва промывают при помощи смеси вода-этанол в отношении 1:7, затем этанолом и наконец эфиром.
Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме.
Н2О (по Фишеру) 4,8%
Спектр дифракции подтверждает, что получена форма D.
Пример 3. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Употребляют тот же прием, как и в примере 2, но с той разницей, что берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты, вместо уксуснокислого натрия. Действуя в точно одинаковых условиях получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждает получение стабильной формы D.
Пример 4. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
5,01 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7-[2-(-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, прибавляют к раствору 2,2 г диэтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98%-ного этанола. Кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтровывают, фильтрат перемешивают при комнатной температуре, и кристаллизация начинается самопроизвольно спустя 1 ч. Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы выделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в отношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.
Получают соль натрия в виде формы D.
Пример 5. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
4,55 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл 98%-ного этанола, и фильтруют. К таким образом полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной температуре и при перемешивании. Затем дают выкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, то бесцветные кристаллы выделяют, промы-вают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и сушат.
Спектр дифракции рентгеновских лучей доказывают идентичность полученной соли натрия с солью примера 1.
Пример 6. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
15 г 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят и растворяют при 15С в растворе 5 г уксуснокислого натрия в 100 мл мета-нола. Прибавляют 3 г активированного угля к раствору, а затем фильтруют и нагревают до 20С.
Кристаллы метанольного сольвата соли натрия 3-ацетоксиметил-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамидо]цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, выделяют. Эти кристаллы и кри-сталлы, полученные в стадии А примера 1, идентичны между собой.
Часть таким образом полученных кристаллов сушат в глубоком вакууме. Метанол удаляется, и не со-держащие метанола кристаллы выдерживают в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Полученные бесцветные кристаллы сушат при комнатной температуре в вакууме.
Таким образом, полученные кристаллы содержат 5,2% воды (по методу Фишера).
Спектр дифракции рентгеновских лучей подтверждает идентичность с пропродуктом, полученным в примере 1.
Другую часть кристаллов выдерживают без какой-либо предварительной обработки в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Кристаллы выделяют и сушат два часа в вакууме при ком-натной температуре.
Метод Фишера указывает на присутствие 4,9% воды. Спектр дифракции рентгеновских лучей доказы-вает идентичность с полученным в примере 1 продуктом.

Патент СССР по заявке № 2439518/23-04, кл. С 07 D 501/60, 1976