СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН-3-КАРБОКСАЛЬДЕГИДОКСИМА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидроксима ф-лы I
NOR2=CH- где R1-H или метил, R2 -линейный или разветвленный насыщенный С1-3-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный С2-4-алкил, ацетил или диметиламино-этил, или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорида ф-лы СНО- , где R - указано выше, и гидрохлорида ф-лы NH2OR2, где -H, линейный или разветвленный насыщенный С1-3-алкил, линейный или разветвленный ненасыщен-ный С2-4-алкил. Полученное соединение ф-лы IA NO =CH- , где R1 и - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида, и в случае, когда -Н, соеди-нение ф-лы IA подвергают взаимодействию с соединением - ацетил или диметиламиноэтил, На1 - гало-ген. Полученное соединение ф-лы NO =CH- где R1 и - указа-ны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов, обладаю-щих холиномиметической активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.
Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметическую активность в данном ряду соеди-нений.
Пример 1. Гидрохлорид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
1,42 г гидрохлорида 1-метилгидроксидамина прибавляют к раствору, содержащему 2,74 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропропиридин-3-карбоксальдегида в 10 см3 воды и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель, остаток добавляют в ацетон, отфильтровывают, продукт кристал-лизуют из этанола. Получают 1,75 г кристаллизованного продукта, т.пл. 228С (разл.).
Вычислено, %: C 50,39; H 7,93; N 14,69.
C8H14N2O, HCI: 190, 681
Найдено, %: C 50,57; H 7,94; N 14,56.
Пример 2. Гидрохлорид-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-этилоксима.
2,42 г гидрохлорида 0-этилгидроксиламина прибавляют к раствору, содержащему прибавляют к рас-твору, содержащему 4 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокальдегида в 15 см3 воды. Смесь перемешивают в 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха и кристаллизуют продукт в этаноле. Получают 3,1 г целевого продукта. Т.пл. 197, (разл.).
Вычислено, %: C 52,80; H 8,37; N 13,68.
C9H16N2O, HCI: 204, 708
Найдено, %: C 52,61; H 8,47; N 13,47.
Пример 3. Гидрохлорид-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида растворяют в 30 см3 воды, прибавляют 2,85 г гидрохлорида 0-метилгидроксиламина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток кристаллизуют в этаноле и получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. 208С (разл.).
Вычислено, %: C 47,59; H 7,42; N 15,86.
C7H12N2O HCI: 176, 654.
Найдено, %: C 47,42; H 7,38; N 15,63.
Пример 4. Гидрохлорид 0-изопропил-N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима.
1,24 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида растворяют в 10 см3 воды, прибавляют 0,86 г гидрохлорида 0-изопропилгидроксиламина и перемешивают 1 ч при комнатной темпера-туре. Выпаривают растворитель и остаток кристаллизуют в этаноле. Получают 1 г целевого продукта. Т.пл. 234С (разл.).
Вычислено, %: C 54,91; H 8,75; N 12,81.
C10H18N2O HCI: 218, 735.
Найдено, %: C 55,04; H 8,84; N 12,73.
Пример 5. 1-Метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-ацетилоксим.
2 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима растворяют в 20 см3 тетрагидрофура-на. Прибавляют 1,44 г триэтиламина и 1,12 г ацетилхлорида и перемешивают 1 ч при комнатной температу-ре. Реакционную среду промывают водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия отделяют органи-ческий слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток перегоняют под давлением в 0,05 мм рт.ст. и выде-ляют фракцию, т.кип. которой находится между 170 и 175С. Получают 2,1 г целевого продукта.
Вычислено, %: С 59,32; H 7,74; N 15,37.
Найдено, %: C 59,54; H 7,72; N 15,49.
Пример 6. 3[2-(N,N-Диметил-аминоэтоксиимино)метил]1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин.
К раствору этилата натрия (полученному исходя из 0,66 г натрия в 40 см3 этанола) прибавляют 2 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бета-диметиламиноэтила. Нагревают 2 ч при температуре кипения, охлаждают и удаляют растворитель. Остаток добавляют в 2 н. раствор едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют орга-нический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют под давлением 0,02 мм рт.ст. и выделя-ют фракцию, т.кип. которой 100-105С. Получают 2,3 г целевого продукта.
Вычислено, %: C 62,52; H 10,01; N 19,88.
C11H21N3O, HCI: 211, 312.
Найдено, %: C 62,21; H 9,84; N 19,84.
Пример 7. Гидрохлорид-1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
1,74 г триэтиламина и 1,05 г 1-бромпропана прибавляют к раствору, содержащему 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 см3 диметил-формамида. Реакционную среду нагревают при 70С в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой отде-ляют, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: ацетон - этиловый эфир уксусной кислоты 1-1). После удаления растворителя получают масло, которое обрабатыва-ют газообразной соляной кислотой в этиловом эфире. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 220С (разл.).
Вычислено, %: C 54,91; H 8,75; N 12,81.
C10H18N2O, HCI
Найдено, %: C 55,04; H 8,91; N 12,74.
Пример 8. Гидрохлорид-1-бутил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
1,26 г триэтиламина и 0,85 г 1-бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 см3 диметил-формамида. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-этанол 7:3. После удаления растворителя остаток обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовывают гидрохлорид в смеси этанолэтиловый эфир. Получают 0,85 г целевого продукта. Т.пл. 186С (разл.).
Вычислено, %: C 56,76; H 9,09; N 12,04.
C11H20N2O, HCI
Найдено, %: C 56,61; H 8,93; N 11,92.
Пример 9. Гидрохлорид 1-аллил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
1,38 г триэтиламина и 0,825 г аллилбромида прибавляют к раствору, содержащему 1,2 г гидрохлорида, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 15 см3 диметилформамида. Реакциооную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой отделяют, сушат и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в этиловом эфире, фильтруют и превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и по-лучают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 220С (разл.).
Вычислено, %: C 55,42; H 7,91; N 12,93.
C10H16N2O, HCI: 190,681.
Найдено, %: C 55,02; H 7,72; N 12,74.
Пример 10. Гидрохлорид-1-пентил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
1,72 г триэтиламина и 1,28 г 1-бромпентана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин 3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 20 см3 диметилформамида. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г целевого продукта. Т.пл. 185С (разл.).
Вычислено, %: C 58,40; H 9,39; N 11,35.
C12H22N2O, HCI: 190,681.
Найдено, %: C 58,27; H 9,48; N 11,19.
Пример 11. Гидрохлорид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-пропаргилоксима.
1,23 г гидрохлорида 0-пропаргилгидроксиламина прибавляют к раствору, содержащему 1,84 г гидро-хлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида в 15 см3 воды. Перемешивают 1 ч при ком-натной температуре, концентрируют досуха и остаток кристаллизуют в этаноле. Получают 2,2 г целевого продукта. Т.пл. 157С (разл.).
Вычислено, %: C 55,94; H 7,04; N 13,05.
C10H14N2O, HCI: 190,681.
Найдено, %: C 55,81; H 6,95; N 13,11.
Пример 12. Гидрохлорид 1-циклопропан-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
0,9 г хлорметилциклопропана прибавляют к 2,8 г 1,2,5,6-тетрагидро-3-карбоксальдегид-0-метилоксима и нагревают 3 ч при 80С, а затем прибавляют 0,45 г хлорметициклопропана и выдерживают 6 ч при 80С. Охлаждают, разбавляют в безводном этиловом эфире, фильтруют и хроматографируют фильтрат на двуоки-си кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты. После удаления растворителя получают 1,4 г мас-ла, которое перегоняют при 130С под 0,1 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в безводном этиловом эфире и кристаллизуют в смеси этанол-этиловый эфир. Т.пл. 233С (разл.).
Вычислено, %: C 57,25; H 8,30; N 12,14.
C11H18N2O, HCI: 230,745.
Найдено, %: C 57,03; H 8,17; N 11,96.
Получение используемого в примере 12 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
Стадия А. 1-альфа-Хлорэтоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксим.
Раствор 13,2 г 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 120 см3 безвод-ного 1,2-дихлорэтана охлаждают до 0С, прибавляют 11,7 г альфа-хлорэтилового эфира хлоругольной кис-лоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают и отфиль-тровывают нерастворимое вещество. Фильтрат упаривают досуха, остаток добавляют в безводный эфир, разбавляют и фильтруют.
Упаривают фильтрат и получают 19,8 г продукта, который сразу употребляют для следующей реакции.
Стадия Б. 1,2,5,6-Тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксим.
19 г полученного выше продукта растворяют в 100 см3 безводного метанола и нагревают при 50С в те-чение 1 ч. Выпаривают досуха растворитель, остаток добавляют в безводный этиловый эфир, перемешивают, фильтруют и получают 8,4 г целевого продукта.
Пример 13. Гидрохлорид 1,1-диметилэтилоксикарбонилметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
4,5 г приготовленного в примере 12, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима рас-творяют в 30 см3 безводного бензола, прибавляют 3,25 г триэтиламина и медленно 6,3 г трибутилового эфира бромуксусной кислоты. По истечении 30 мин реакции отфильтровывают образовавшийся хлорид триэти-ламина, выпаривают бензол, перегоняют при 130С под 1 мм рт.ст. и получают 6 г маслянистого продукта. Гидрохлорид получают при помощи газообразной соляной кислоты в безводном этиловом эфире и перекри-сталлизации в смеси этанолбезводный эфир. Т.пл. 182С (разл.).
Вычислено, %: C 53,69; H 7,97; N 9,63.
C13H22N2O3, HCI: 290,797
Найдено, %: C 53,87; H 8,03; N 9,81.
Пример 14. Гидрохлорид-1-карбоксиметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
3 г гидрохлорида 1-(1,1-диметилэтоксикарбонилметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима растворяют в 30 см3 безводного толуола, прибавляют 2,27 г паратолуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают досуха, остаток добавляют в 1,2-дихлорэтан, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты и осаждают безводным этиловым эфиром. Фильтруют и перекристаллизовывают в этаноле для получения 1,8 г целевого продукта. Т.пл. 213С (разл.).
Вычислено, %: C 46,06; H 6,44; N 11,94.
C9H14N2O3, HCI: 234,692.
Найдено, %: C 45,92; H 6,27; N 11,91.
Пример 15. Гидрохлорид-1-(бут-2-енил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
Действуют, как в примере 13, в диметилформамиде с бромидом кротила, перемешивая 1 ч при комнатной температуре. Сухой остаток добавляют в воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксус-ной кислоты. Полученный гидрохлорид плавится при 215С (разл.).
Вычислено, %: C 57,26; H 7,86; N 12,14.
C11H18N2O, HCI: 230,745.
Найдено, %: C 57,02; H 8,06; N 12,07.
Пример 16. Гидрохлорид-1-(проп-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
3,2 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима с 1,41 г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Подщелачивают 10%-ным водным рас-твором карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (2:8). Получают 1,2 масла, которое перегоняют при 110С при 0,08 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире. После перекристаллизации в изопропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавится при 210С (разл.).
Вычислено, %: C 54,91; H 8,76; N 12,81.
C10H18N2O, HCI: 218,728
Найдено, %: C 54,68; H 8,72; N 12,71.
Пример 17. Гидрохлорид-1-(проп-2-инил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
Действуют, как в примере 15, употребляя бромид пропинила и получают целевой гидрохлорид. Т.пл. 229С (разл.).
Вычислено, %: C 55,94; H 7,04; N 13,05.
C10H14N2O, HCI: 214,696
Найдено, %: C 56,02; H 7,07; N 12,88.
Пример 18. Гидрохлорид-1-циклопентил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима.
Действуют, как в примере 16, употребляя бромид циклопентила, нагревают при 60С в течение 8 ч и по-лучают целевой продукт. Т.пл. 213С.
Вычислено, %: C 58,89; H 8,65; N 11,45.
C12H20N2O, HCI: 244,766
Найдено, %: C 58,62; H 8,49; N 11,38.
Пример 19. Гидрохлорид 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-пропаргилоксима.
Действуют, как в примере 11, исходя из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-0-пропаргилгидроксиламина. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 202С.
Вычислено, %: C 53,87; H 6,5; N 14,12.
C9H12N2O, HCI: 200,676
Найдено, %: C 53,64; H 6,53; N 13,96.
Пример 20. Гидрохлорид-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-аллилоксима.
К раствору 0,5 г натрия в 20 см3 безводного этанола прибавляют 2,7 г N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-альдоксима, затем медленно 1,67 см3 бромида аллила. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см3 воды, экстрагируют хлористым метиле-ном и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматогра-фируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол 95-5. Получают 1 г масла, которое перегоняют при 125-130С при 5 мм рт.ст. Это масло растворяют в безводном эфире, пре-вращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовы-вают в смеси метанолэтиловый эфир. Т.пл. 168.169С (разл.).
Вычислено, %: C 55,42; H 7,91; N 12,93.
C10H16N2O, HCI: 216,712
Найдено, %: C 55,14; H 7,82; N 12,76.
Пример 21. Гидрохлорид-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-бутен-2-илоксима.
Действуют, как в примере 20, исходя из 3,5 см3 бромида кротила и 3,8 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-альдоксима, нагревая 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Полу-чают 1,78 г масла, которое перегоняют при 160-165С при 3 мм рт.ст. Получают гидрохлорид, который пла-вится при 164-165С (разл.).
Вычислено, %: C 57,26; H 8,30; N 12,14.
C11H18N2O, HCI: 230,739
Найдено, %: C 54,04; H 8,28; N 11,99.
Соединения, полученные по изобретению проявляют продолжительное действие холиномиметической активности при введении через рот.
Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком цен-тральной холинергической системы, в частности при старости и болезни Алцхеймера.
Доказано, что ареколин, инъектированный внутривенно, имеет положительный эффект на пациентов, прояляющих расстройства памяти.
Ограничение употребления ареколина при лечении связано с тем, что этот продукт проявляет очень слабую активность при приеме через рот и действует кратковременно.
Полученные соединения после введения через рот показали центральную хогиномиметическую актив-ность до 1500 раз выше, чем активность ареколина с более продолжительным действием.
Таким образом, соединения могут быть использованы в частности, при лечении болезни Алцхеймера или старческого слабоумия и расстройств памяти.
Обычная доза изменяется в зависимости от состояния больного и способа введения и составляет 1-100 мг/день, например 1-15 мг/день за один прием или в несколько приемов в случае продукта примера 3, введен-ного через рот.
Полученные соединения могут употребляться для приготовления фармацевтических составов, содержа-щих эти соединения в качестве действующего начала. Фармацевтические составы могут быть твердыми или жидкими в виде обычных фармацевтических форм, например таблетки, драже, желулы, гранулы, свечки, пре-параты для инъекции, эти составы приготовляются обычными способами.
Действующее начало (начала) могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацев-тических составах, такие как гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные сма-чиватели, диспергаторы, эмульгаторы и консерванты.
Фармакологическое исследование.
Острая токсичность. Опыт ведут на мышах самцах (CD1 Charles Rivers) весом 22-24 г натощак 16 ч до опыта. Соединения вводят через рот в дозах 1000, 500, 250, 125, 62,31 и 16 мг/кг. Отмечают смертность в течение 7 дней после использования. Результаты даны ниже. Острая токсичность производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима:





Соединение
примера № ЛД50 мг/кг
1 450
2 250
3 75
4 350
5 500
6 750
7 100
8 30
9 175
10 175
11 60
19 90
20 250
21 250
Ареколин 600
Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Берут кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием. Выделенный илеум вводят в 10 см3 раствора Тирода при 37С и продувают смесью кисло-рода (95%) и углекислого газа (5%). Концентрации продуктов записывают при помощи датчика, связанного с полиграфом. Изучаемые соединения прибавляют при концентрациях 1,10-3 и 1,10-8 М/л.
Соединения, проявляющие контрактуру, исследуют по отношению к атропину и гексаметонию для уста-новления типа активности мускаринового или никотинового.
Возможное противоположное действие соединений исследуют по отношению к ацетилхолину.
Агонистическое действие выражают в pD2 (отрицательный логарифм дозы, которая производит 50% максимальную эффекта).
Противоположное действие выражается в DE50 (доза, которая уменьшает на 50% максимальный эффект, вызванный ацетилхолином). Результаты даны в табл.1 (исследование производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид оксима на выделенном илеуме).
Диарейная активность. Опыт ведут на мышах самцах (CD1 Charles Rivers) весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта. Соединение, растворенное в 5% метоцеле, вводят через рот при помощи пищеводного зонда.
Контрольные животные получают только эксципиент.
После пользования животных ставят отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и наблюдают в течение 30, 60, 120 и 180 мин.
Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения.
Консистенцию испражнений оценивают по способу Рандалл и Барут по следующей шкале: 0: твердая консистенция; 1: слегка слабые испражнения с или без влажного венца; 2: слегка слабые испражнения с при-сутствием хорошо определенного влажного кольца; 3: слабые испражнения с присутствием большого влаж-ного кольца.

Для каждого соединения отмечена доза, которая вызывает понос у 50% животных, по способу Миллер и Тайнер. Результаты даны ниже. Диарейная активность производных тетрагидропиридинкабоксальдоксима:
Соединение
примера DE50, мг/кг
1 0,6
2 50
3 0,15
4 >100
5 >100
6 >100
7 1,7
8 3,5
9 1,2
10 5
11 5,5
19 0,8
20 >100
21 100
Ареколин 35
Гипотермическая активность. Опыт ведут на мышах самцах весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта.
Температуру тела отмечают при помощи термопары, установленной и прямой кишке, около 1,5 см, и со-единенной с электрическим самописцем температуры.
Соединения вводят через рот или подкожно и температуру записывают в момент 0 и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после пользования.
Гипотермическая степень определяется в виде разницы между пользованными животными и контроль-ными, определяют дозу, нужную для понижения на 1С температуры тела. Результаты даны в табл.2 (гипо-термическая активность производных тетрагидропиридинкарбоксальдегидоксима)

Определяют продолжительность действия соединений при дозе, понижающей температуру на 1-1,5С. Результаты даны в табл.3 (изменения температуры тела животных при введении новых производных тетра-гидропиридинкарбоксальдегидоксима).

Каррер П. Курс органической химии. М.: Госхимиздат, 1960, с.204