КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ЧЕЛОВЕКА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(51) МПК: А61K 31/417, 31/21, 1/472, 31/138, 31/137, 31/55, 31/4174, 9/22, 9/46, A61P 15/10, 15/08
Сведения о документе ▾
- (11) Номер документа
- 457
- (13) Код типа документа
- P
- (51) МПК
- А61K 31/417, 31/21, 1/472, 31/138, 31/137, 31/55, 31/4174, 9/22, 9/46, A61P 15/10, 15/08
- (45) Дата публикации
- 17.06.2008
- Статус
- Прекратил действие
Заявка ▾
- (21) Рег. номер заявки
- 97000498
- (22) Дата подачи заявки
- 26.04.1996
- (31) Конвенционный приоритет
- 08/431,145
- (32) Дата подачи конв. заявки
- 28.04.2005
- (33) Страна приоритета
- US
PCT ▾
- (86) Дата заявки PCT
- 26.04.1996
- (86) Номер заявки PCT
- PCT/US96/05816
Лица ▾
- (71) Заявитель(и)
- Зонаджен, Инк. (US)
- (72) Автор(ы)
- ЛАУРИ, Фред (US)
- (73) Патентообладатель(и)
- Зонаджен, Инк. (US)
Реферат
Целью изобретения являются улучшенные методы модулирования сексуальной реакции человека путем введения перорально вводимого состава сосудорасширяющего агента в систему кровообращения и тем самым модулирования сексуальной реакции по требованию.
Формула изобретения
1. Композиция для применения в способе улучшения сексуальной чувствительности человека путем перорального введения этой композиции, содержащая сосудорасширяющее средство и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что данная композиция представляет собой перорально вводимый быстрорастворимый порошок, таблетку, жевательную таблетку, шипучую таблетку, шипучий порошок, инкапсулированный порошок и имеет время распадаемости двадцать минут или меньше.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство представляет собой фентоламин, мезилат фентоламина, гидрохлорид фентоламина, феноксибензинамин, нитроглицерин, тимоксамин, никотиниловый спирт, имипрамин, верапамил, изоксуприн, нафтидрофурил, толазолин или папаверин или их производное.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эта композиция представляет собой таблетку, содержащую фентоламин, причем эта таблетка имеет время распадаемости меньше, чем примерно двадцать минут, для применения в способе улуч-шения сексуальной чувствительности человека путем перорального введения этой композиции.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что эта таблетка имеет время распадаемости от примерно одной минуты до примерно десяти минут.
5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что эта таблетка имеет время распадаемости ме-нее одной минуты.
6. Композиция по любому из пп. 3, 4 или 5, отличающаяся тем, что фентоламин находится в форме мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит от примерно 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит 40 мг мезилата фенто-ламина или гидрохлорида фентоламина.
9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит 80 мг мезилата фенто-ламина или гидрохлорида фентоламина.
10. Применение сосудорасширяющего средства в изготовлении лекарственного средства, содержащего перорально вводимый быстродействующий состав, представляющий собой быстрорастворимую таблетку, порошок, жевательную таблетку, шипучую таблетку, шипучий порошок, инкапсулированный порошок, содержащий сосудорасширяющее средство и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная композиция имеет время распадаемости двадцать минут или меньше, для применения в способе улучшения сексуальной чувствительности человека путем перорального введения этой композиции.
11. Применение по п. 10, где сосудорасширяющее средство выбирают из группы, состоящей из фентоламина, мезилата фентоламина, гидрохло-рида фентоламина, феноксибензинамина, нитроглицерина, тимоксамина, никотинилового спирта, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и папаверина или их производного.
12. Применение фентоламина в производстве лекарственного средства для улучшения сексуальной чувствительности человека путем перо-рального введения этого лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство пред-ставляет собой таблетку, которая имеет время распадаемости двадцать минут или меньше.
13. Применение по п. 12, где таблетка имеет время распадаемости от одной минуты до десяти минут.
14. Применение по п. 12, где таблетка имеет время распадаемости менее одной минуты.
15. Применение по любому из пп. 12, 13 или 14, где фентоламин находится в форме мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
16. Применение по п. 15, где таблетка содер-жит от примерно 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
17. Применение по п. 16, где таблетка содержит 40 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
18. Применение по п. 16, где таблетка содержит 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что перорально вводимый быстрорастворимый порошок, таблетка, жевательная таблетка, шипу
чая таблетка, шипучий порошок, инкапсулированный порошок добавлен к жидкости с образованием суспензии или раствора.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство выбирают из группы, состоящей из фентоламина, мезилата фентоламина, гидрохлорида фентоламина, фенок-сибензинамина, нитроглицерина, тимоксамина, никотинилового спирта, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и папаверина.
21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство представляет собой фентоламиновое сосудорасширяющее средство.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что эта композиция содержит мезилат фентолами-на или гидрохлорид фентоламина.
23. Композиция по п. 22, отличающаяся тем, что эта композиция содержит примерно от 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидро-хлорида фентоламина.
24. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что эта композиция содержит 40 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
25. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что эта композиция содержит 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
26. Композиция по любому из пп. 19-25, отличающаяся тем, что эта суспензия или раствор обладает способностью доставлять в систему кровообращения сосудорасширяющее средство в количестве, эффективном для обеспечения возможности увеличения потока крови к гениталиям в течение приемрно одно-
го часа после введения.
27. Композиция по любому из пп. 19-25, отличающаяся тем, что эта композиция обладает способностью доставлять в систему кровообращения сосудорасширяющее средство в количе-стве, эффективном для обеспечения возможности увеличения потока крови к гениталиям в течение примерно десяти минут до примерно тридцати минут после введения.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство представляет собой фентоламин, мезилат фентоламина, гидрохлорид фентоламина, феноксибензинамин, нитроглицерин, тимоксамин, никотиниловый спирт, имипрамин, верапамил, изоксуприн, нафтидрофурил, толазолин или папаверин или их производное.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что эта композиция представляет собой таблетку, содержащую фентоламин, причем эта таблетка имеет время распадаемости меньше, чем примерно двадцать минут, для применения в способе улуч-шения сексуальной чувствительности человека путем перорального введения этой композиции.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что эта таблетка имеет время распадаемости от примерно одной минуты до примерно десяти минут.
5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что эта таблетка имеет время распадаемости ме-нее одной минуты.
6. Композиция по любому из пп. 3, 4 или 5, отличающаяся тем, что фентоламин находится в форме мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит от примерно 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит 40 мг мезилата фенто-ламина или гидрохлорида фентоламина.
9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что эта таблетка содержит 80 мг мезилата фенто-ламина или гидрохлорида фентоламина.
10. Применение сосудорасширяющего средства в изготовлении лекарственного средства, содержащего перорально вводимый быстродействующий состав, представляющий собой быстрорастворимую таблетку, порошок, жевательную таблетку, шипучую таблетку, шипучий порошок, инкапсулированный порошок, содержащий сосудорасширяющее средство и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная композиция имеет время распадаемости двадцать минут или меньше, для применения в способе улучшения сексуальной чувствительности человека путем перорального введения этой композиции.
11. Применение по п. 10, где сосудорасширяющее средство выбирают из группы, состоящей из фентоламина, мезилата фентоламина, гидрохло-рида фентоламина, феноксибензинамина, нитроглицерина, тимоксамина, никотинилового спирта, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и папаверина или их производного.
12. Применение фентоламина в производстве лекарственного средства для улучшения сексуальной чувствительности человека путем перо-рального введения этого лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство пред-ставляет собой таблетку, которая имеет время распадаемости двадцать минут или меньше.
13. Применение по п. 12, где таблетка имеет время распадаемости от одной минуты до десяти минут.
14. Применение по п. 12, где таблетка имеет время распадаемости менее одной минуты.
15. Применение по любому из пп. 12, 13 или 14, где фентоламин находится в форме мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
16. Применение по п. 15, где таблетка содер-жит от примерно 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
17. Применение по п. 16, где таблетка содержит 40 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
18. Применение по п. 16, где таблетка содержит 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что перорально вводимый быстрорастворимый порошок, таблетка, жевательная таблетка, шипу
чая таблетка, шипучий порошок, инкапсулированный порошок добавлен к жидкости с образованием суспензии или раствора.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство выбирают из группы, состоящей из фентоламина, мезилата фентоламина, гидрохлорида фентоламина, фенок-сибензинамина, нитроглицерина, тимоксамина, никотинилового спирта, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и папаверина.
21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что сосудорасширяющее средство представляет собой фентоламиновое сосудорасширяющее средство.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что эта композиция содержит мезилат фентолами-на или гидрохлорид фентоламина.
23. Композиция по п. 22, отличающаяся тем, что эта композиция содержит примерно от 5 мг до примерно 80 мг мезилата фентоламина или гидро-хлорида фентоламина.
24. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что эта композиция содержит 40 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
25. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что эта композиция содержит 80 мг мезилата фентоламина или гидрохлорида фентоламина.
26. Композиция по любому из пп. 19-25, отличающаяся тем, что эта суспензия или раствор обладает способностью доставлять в систему кровообращения сосудорасширяющее средство в количестве, эффективном для обеспечения возможности увеличения потока крови к гениталиям в течение приемрно одно-
го часа после введения.
27. Композиция по любому из пп. 19-25, отличающаяся тем, что эта композиция обладает способностью доставлять в систему кровообращения сосудорасширяющее средство в количе-стве, эффективном для обеспечения возможности увеличения потока крови к гениталиям в течение примерно десяти минут до примерно тридцати минут после введения.
Описание
Обоснование изобретения.
Сексуальная реакция как у мужчин, так и у женщин возникает в результате сложного взаимодействия психологических , гормональных и других физиологических факторов. Важным аспектом сексуальной реакции, общим для мужчин и жен-щин, является эректильная реакция, которая воз-никает в результате взаимодействия между вегета-тивной нервной системой, эндокринной системой и системой кровообращения.
Отсутствие эректильной реакции является наиболее характерным для мужчин и носит название импотенции. Импотенция - это неспособность мужчины достигнуть или сохранить эрекцию пениса, достаточную для проникновения во влага-лище и полового акта. В попытках излечить импо-тенцию пробовались различные методы. Эти ме-тоды включают использование внешнего или внутреннего имплантируемого протеза. (См., например, патент США № 5.065.744, Zumanowsky (Зумановский)).
В попытках излечить импотенцию пробова-лись различные лекарственные составы и способы их введения. Например, в патенте США № 3.443.246, Strumer (Штюрмер), рассматривается лечение импотенции у мужчин трансбуккальным и пероральным введением ежедневных доз 300-1500 международных единиц окситоцина или ежедневно в несколько приемов 150-250 международных единиц дезалин-окситоцина. В патенте указывается, что трансбуккальное введение 100 междуна-родных единиц три раза в день в течение 14 дней дает улучшение потенции у 12 из 16 пролеченных пациентов.
Патент США № 4.530920, Nestor et. Al. (Нестор и др.), предлагает возможность введения нонапептидных и декапептидных аналогов люте-инизирующего гормона, обеспечивающих секре-цию гормональных веществ, что может оказаться полезным для возбуждения или улучшения сексу-альной реакции или терапии импотенции и фри-гидности. Нестор и др. предлагает различные способы введения аналогов, включая трансбук-кальный, подъязычный, пероральный, паренте-ральный (включая, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение), ректальный, вагинальный и другие.
Патент США № 4.139.617, Gruwell et. Al. (Гру-нуэлл и др.), предлагает трансбуккальный и дру-гие способы применения 19-насыщенного кисло-родом-андрест-5-енеса для усиления либидо у человеческих существ за счет эндокринного лече-ния.
Патент США № 4.863.911, Аnderson et. al. (Андерсон и др.), рассматривает способы лечения половой дисфункции у млекопитающих с исполь-зованием биоокисляемого производного соедине-ния эстрогена, проникающего через барьер кровь-мозг. Одной из подразумеваемых целей изобрете-ния Андерсона и др. является лечение «психологи-ческой импотенции» у мужчин. Результаты испы-таний показали, что лекарственные составы, ис-пользованные в настоящем исследовании стиму-лировали стадию возбуждения, ввода половых органов и скрытое состояние полового акта у ка-стрированных крыс.
В ряде публикаций предлагается использова-ние различных сосудорасширяющих средств для лечения импотенции у мужчин. Попытки исполь-зовать сосудорасширяющие средства для лечения импотенции были подсказаны тем фактом, что значительный процент случаев импотенции имели сосудистый характер, т.е. возникали в результате недостаточной работы сосудов.
Voss et. al.. (Босс и др.), патент США № 4.800.587, выданный 31 января 1989 г., предлага-ют использование мази, содержащей сосудорас-ширяющий агент и агент-носитель для местного нанесения на пенис у мужчин, страдающих импо-тенцией. Патент Босса и др. также описывает нанесение такой мази на уретру с помощью кате-тера, а также многоступенчатую схему для нане-сения сосудорасширяющего агента на кожу пени-са. В дополнение, Восс и др. предлагают хирурги-ческое удаление части фиброзной оболочки, окружающей кавернозное тело, благодаря чему облегчается проникновение мази, содержащей сосудорасширяющий агент в кавернозное тело. Сосудорасширяющие средства, предлагаемые для использования Bоссом и др., включают папаверин, гидралазин, нитропруссид натрия, феноксибен-замин и фентоламин. Патент Bосса и др., однако, не дает информации относительно фактической эффективности предлагаемого лечения или харак-тера реакции на такое лечение.
В патенте США № 4.127.118 Latorre (Латорр), описывается лечение мужской импотенции путем прямой инъекции сосудорасширяющих средств в кавернозное тело и в губчатое тело пениса с по-мощью шприца и одной или нескольких игл для подкожного введения. В частности, патент Латор-ра предлагает интракавернозную и интрагубча-тую инъекцию симпатомиметических аминов, таких как гидрохлорид нилидрина, адреноблоки-рующих средств, таких как гидрохлорид толазо-лина и непосредственно действующих сосудо-расширяющих средств, таких как гидрохлорид изоксуприна и никотиниловый спирт.
Вrindley, G.S. (Бриндли, Г.С. ) (Вr.J.Pharmac. 87:495 -500, 1986) показали, что при прямом вве-дении в кавернозное тело с помощью иглы для подкожного введения некоторые средства, рас-слабляющие гладкую мускулатуру, такие как феноксибензамин, фентоламин, тимоксалин, ими-прамин, верапамил, папаверин и нафтидрофурил вызывали эрекцию. В исследовании указывается, что после инъекции «соответствующей дозы фе-ноксибензамина или папаверина следовала эрек-ция, непрекращающаяся в течение нескольких часов». Инъекция других изученных лекарствен-ных средств вызывала эрекцию, продолжающую-ся от порядка 11 минут до порядка 6,5 часов.
Zorgniotti et al.(Цоргниотти и др.), J. Urol. 133:34-41 (1985) показали, что интракавернозная инъекция комбинации папаверина и фентоламина могла вызывать эрекцию у мужчин, постоянно страдающих импотенцией. Точно так же Althof et al. (Альтоф и др.) J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) описывали, что интракавернозная инъекция гидрохлорида папаверина и мезилата фентолами-на вызывала улучшенную эректильную способ-ность у 84% пациентов, которым была сделана инъекция. Однако, в этом исследовании частота несостоявшихся половых актов составила 57%, фиброзные узелки развивались у 26% прациентов, у 30% пациентов развивались ненормальные ве-личины функций печени и гематомы случались у 19% пациентов.
Другие исследования, описывающие интрака-вернозную инъекцию средств с использованием игл для подкожного введения для лечения импо-тенции, включают: Вrindley (Бриндли), J. Physiol. 342:24P (1983); Вrindley (Бриндли), Br.J.Psychiatr. 143:312 - 337 (1983); Viag (Вираг), Lancet ii : 978 (1982); и Viag, et al. (Вирог и др.), Аngiology 35:79-87 (1984).
Хотя интракавернозная инъекция имеет опре-деленные преимущества для получения эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, сама техника такого лечения имеет многочисленные недостатки. Очевидные недостатки включают боль, риск ин-фекции, неудобства и помехи во время полового акта. Приапизм (длительная и болезненная эрек-ция) может также стать потенциальной проблемой при использовании методов инъекции. См., напри-мер, Бриндли (1986). Другая проблема, возникаю-щая в некоторых случаях интракавернозной инъ-екции, включает формирование фиброзных повре-ждений пениса. См., например, Соrrere et al. (Кор-риер и др.) J. Urol 140:615-617 (1988) и Larsen et al. (Ларсен и др.) J/ Urol.137 : 292-293 (1987).
Фентоламин, который, как было показано, имеет потенциальные возможности по формиро-ванию эрекции при интракавернозной подкожной инъекции, был также предметом перорального введения, чтобы проверить его воздействие на мужчин, имеющих неспецифичную эректильную недостаточность ( Gwinur (Гвинар), Ann. Int. Med. 15 июля 1988, стр. 162-163). В этом исследовании 16 пациентов принимали внутрь или плацебо или 50 мг перорально вводимой дозы фентоламина. У одиннадцати из 16 пациентов (включая три паци-ента, пролеченных плацебо) отмечалось увеличе-ние размеров полового члена. Они становились более отзывчивыми на сексуальное стимулирова-ние и были в состоянии обеспечить эрекцию, до-статочную для проникновения во влагалище после ожидания в течение 1,5 часов до совершения по-лового акта.
Sonda et al. (Сонда и др.) Sex & Marital Ther. 16(1) : 15-21 (год) сообщали , что прием внутрь иохимбина давал субъективное улучшение эрек-тильной способности у 38% пролеченных мужчин импотентов, но только 5% пролеченных пациентов сообщили о полном удовлетворении.
Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), РСТ/US94/09048 описывает чрезслизистое введе-ние ряда сосудорасширяющих агентов, включая мезилат фентоламина для модулирования сексу-альной реакции у человека.
Определенный интерес с точки зрения обос-нования данного изобретения представляет от-крытие Stanley et al.( Стенли и др.), патент США № 4.885.173, которое касается способов введения лекарственных средств, имеющих сердечно-сосудистое или почечное действие, в виде леден-ца, значительно улучшающего поглощенные средства через слизистые ткани рта, глотки и пи-щевода. Патент Стенли и др. предполагает, что большое количество лекарственных средств, вво-димых в виде леденцов, могут улучшать функцию сердечно¬сосудистой системы, включая лекар-ственные средства, имеющие прямое сосудорас-ширяющее действие, включающие блокаторы кальциевого канала, р-адреноблокирующие сред-ства, средства, блокирующие рецепторы серото-нина, средства, блокирующие стенокардию, дру-гие анти-гипертензивные средства, сердечные стимулирующие средства и средства, которые улучшают сосудистую функцию почек.
Патент США № 5.059.603, Rubin (Рубин), опи-сывает местное нанесение на пенис изоксуприна и кофеина, а также нитроглицерина и кофеина, а также нитроглицерина и кофеина в сочетании с соответствующим составом носителя для лечения импотенции.
В этой области продолжает существовать необходимость эффективных средств модулиро-вания сексуальной реакции человека и, в частно-сти, повышения эректильной способности у лиц мужского пола, страдающих от импотенции. В идеале такие средства должны быть удобными и простыми в использовании, не должны требовать постоянной схемы применения лекарственного средства или даже многократных доз для получе-ния желаемых результатов, должны быть атрав-матичными и обеспечивать быструю и предсказу-емую способность для возбуждения эректильной функции по требованию и в ответ на нормальное сексуальное стимулирование.
Все ссылки, приведенные в данной специфи-кации, используются в их совокупности.
Краткое содержание изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет улуч-шенные составы для модулирования сексуальной реакции человека путем введения сосудорасши-ряющего агента в систему кровообращения в ко-личестве, позволяющем увеличить приток крови к гениталиям. В соответствии с изобретением моду-лирование сексуальной реакции у мужчин и жен-щин обеспечивается по требованию путем перо-рального введения эффективного количества сосу-дорасширяющего агента.
Сосудорасширяющие агенты, используемые в настоящем изобретении, включают группу, состо-ящую из медилата фентоламина, гидрохлорида фентоламина, феноксибензалина, иохимбина, органических нитратов (напрмер, нитроглицери-на), тимоксамина, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и па-паверина, но не ограничиваются только вышепри-веденным. Предпочтительным вариантом сосудо-расширяющего агента в данном случае является мезилат фентоламина. Предпочтительный по настоящему изобретению состав для перорально-го введения содержит сосудорасширяющий агент в составе быстрорастворимой таблетки. Предпо-читаемые быстрорастворимые таблетки имеют время распада от 1 минуты до порядка 10 минут. Наибольшее предпочтение отдается быстрорас-творимым таблеткам, имеющим периоды распада менее одной минуты. Предпочтительные перо-ральные дозы мезилата фентоламина в составах настоящего изобретения составляют от порядка 5мг до порядка 80мг.
Настоящее изобретение также направлено на создание сосудорасширяющего состава, содер-жащего в комбинации сосудорасширяющее сред-ство и жевательную таблетку.
Настоящее изобретение в особенности направлено на улучшенные методы лечения муж-ской импотенции путем введения сосудорасширя-ющего средства в количестве, позволяющем уве-личить приток крови к пенису, при этом эректиль-ная способность по требованию обеспечивается путем перорального назначения сосудорасширя-ющего средства.
Предпочтительно количество сосудорасши-ряющего агента, используемого в практике изоб-ретения для лечения мужской импотенции, эффек-тивно улучшает эректильную способность от по-рядка 1 минуты до порядка 60 минут следующих после введения агента.
Изобрение также специально направлено на способы модулирования фазы возбуждения и пла-тофазы женской сексуальной реакции по требова-нию путем перорального введения эффективного количества сосудорасширяющего агента.
Способы настоящего изобретения также при-менимы в подготовке полового акта благодаря способности модулировать сексуальную реакцию как у мужчин, так и у женщин.
Настоящее изобретение также направлено на использование лекарственного средства, имеюще-го сосудорасширяющее действие, для изготовле-ния лекарственного препарата для перорального введения с целью улучшения по требованию сек-суальной реакции человека и, в частности, на улучшение эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование. Сосудорасширяю-щие лекарственные средства, используемые для изготовления лекарственного препарата включа-ют, но не ограничиваются, мезилат фентоламина, гидрохлорид фентоламина, феноксибензамин, иохимбин, органические нитраты, гимоксамин, имипрамин, верапамил, изоксуприн, нафтидрофу-рил, толазолин и папаверин.
Другие многочисленные преимущества настоящего изобретения будут очевидны из сле-дующего детального описания изобретения, вклю-чая сопутствующие примеры и прилагаемые пунк-ты патентной формулы.
Детальное описание.
Сексуальная реакция как у мужчины, так и у женщины включает в себя сложное взаимодей-ствие между эндокринной, неврологической и психологической составляющими, что в результа-те формирует определенные психологические и аналитические реакции как у мужчин, так и у женщин.
При наличии очевидных различий в сексу-альной реакции между мужчинами и женщинами имеется и один общий аспект сексуальной реакции - это эректильная реакция. Эректильная реакция как у мужчин, так и у женщин является результа-том наполнения кровью кавернозных тканей гени-талий в ответ на сексуальное стимулирование (физическое, психологическое или и то, и другое).
Сосудистая сеть кавернозной ткани как муж-чин, так и женщин одинакова. В частности, как у мужчин, так и женщин артериальное кровообра-щение к эректильным тканям гениталий происхо-дит от общей повздошнои артерии, которая от-ветвляется из желудочной аорты. Общая повздош-ная артерия разветвляется на внутреннюю и внешнюю повздошные артерии. Внутренняя арте-рия наружных половых органов восходит от меньшей из двух оконечных ветвей внутренней повздошнои артерии.
У женщин внутренняя артерия наружных по-ловых органов разветвляются на поверхностную перинеальную артерию, которая снабжает внеш-ние половые губы. Внутренняя артерия внешних половых органов также разветвляется на артерию луковицы, которая снабжает вестибулярную лу-ковицу и эректильную ткань влагалища. Артерия кавернозного тела, другая ветвь внутренней арте-рии половых органов, снабжает кавернозное тело клитора. Еще одна ветвь внутренней артерии по-ловых органов - это тыльная артерия клитора, которая снабжает тыльную поверхность клитора и заканчивается в железах и мембранных склад-ках, окружающих клитор, что соответствует край-ней плоти у мужчины.
У мужчины внутренняя артерия половых ор-ганов разветвляется на тыльную артерию пениса (которая сама разветвляется на левую и правую ветви) и артерию кавернозного тела, причем все эти артерии обеспечивают кровоснабжение ка-вернозного тела. Тыльная артерия пениса анало-гична тыльной артерии клитора у женщины, в то время как артерия кавернозного тела у мужчины аналогична артерии такого же наименования у женщины.
Эректильная реакция мужчины регулируется вегетативной нервной системой, которая контро-лирует поток крови на пенис посредством взаимо-действия периферических нервов, связанных с артериальными сосудами внутри и вокруг кавер-нозного тела. Однако, в возбужденном состоянии гладкие мышцы, связанные с артериями, расслаб-ляются под влиянием катехоламинов и поток кро-ви в кавернозное тело значительно возрастает, вызывая увеличение размеров и отвердение пени-са. Вышеупомянутый Бриндли (1986) высказывает гипотезу о том, что сокращение гладкой мускула-туры открывает клапаны, через которые кровь может протекать из кавернозного тела в экстрака-вернозные вены. По Бриндли (1986) при расслаб-лении соответствующих гладких мускулов клапа-ны закрываются, уменьшая венозный отток от кавернозного тела. Когда это сопровождается увеличенным артериальным потоком крови в ка-вернозное тело, то в результате кавернозное тело наполняется кровью и происходит эрекция.
Предшествующая оргазму сексуальная реак-ция у женщин может быть разбита на четкие фазы. Как фаза возбуждения, так и плато-фаза предпо-лагают расширение сосудов и наполнение арте-риальной кровью (сосудистую гиперемию) гени-талий способом, аналогичным эректильной реак-ции мужчин.
Фаза возбуждения сексуальной реакции жен-щин характеризуется сосудистой гиперемией сте-нок влагалища, что ведет к трансудации влага-лищного отделяемого и влагалищной смазки. Да-лее внутренняя треть влагалищной полости рас-ширяется, а шейка матки и тело матки приподни-маются. Это сопровождается уплощением и под-нятием наружных половых губ и увеличением размера клитора (Kolodny et al., (Колодный и др.), Textbook of Sexual Medicine, Little abd Brown, Boston, MA (1979)
В женской сексуальной реакции после фазы возбуждения следует плато-фаза, которая харак-теризуется заметной сосудистой гиперемией внешней трети влагалища, вызывая сужение от-верстия влагалища и конечной части клитора против лобкового симфиза. Эти реакции также сопровождаются заметной сосудистой гиперемией половых губ {вышеупомянутый Колодный (1979)}.
Явления сосудистой гиперемии, характерные для женской сексуальной реакции не ограничива-ются только гениталиями. В околососковом про-странстве также происходит наполнение кровью иногда в такой степени, что это маскирует пред-шествующую эрекцию сосков, которая обычно сопровождает фазу возбуждения.
Отсутствие эректильной реакции у мужчин в такой степени, что проникновение во влагалище и половой акт становятся невозможными, называет-ся импотенцией. Импотенция имеет много возмож-ных причин, которые можно разбить на несколько общих классификаций. Импотенция, связанная с процессами эндокринной системы может возни-кать в результате первичной недостаточности половой железы, прогрессирующих диабетиче-ских нарушений, гипотериоза, как одно из вторич-ных следствий питуитарной аденомы, плпого-надизма приобретенного или неясного происхож-дения, гиперпролактуремии и других эндокринных нарушений.
Хронические заболевания, такие как цирроз, хроническая почечная недостаточность, злокаче-ственные опухоли и другие систематические забо-левания могут также вызвать импотенцию. Нейро-генная импотенция, возникающая в центральной нервной системе, может быть вызвана временными долевыми нарушениями, импотенции, возникаю-щие в периферической нервной системе включают соматическую и вегетативную невропатии, тазо-вые новообразования, гранулемы, травмы и др. Урологические случаи импотенции включают полную простат-эктомию, локальные травмы, новообразования, болезнь Пейрони и др. В допол-нение, как рассматривалось выше, значительный процент случаев импотенции носят сосудистый характер.
Как минимум половина случаев мужской им-потенции могут носить психогенный характер ввиду отсутствия явно очевидной причины для нарушения. Даже при выявлении органической причины импотенции психологические факторы могут играть определенную роль в нарушении.
Настоящее изобретение предназначено для улучшения факторов кровообращения эректиль-ной характеристики по требованию с использова-нием сосудорасширяющих агентов, вводимых в систему кровообращения с помощью быстрорас-творимого перорально назначаемого состава.
В практике настоящего изобретения могут ис-пользоваться большое количество сосудорасши-ряющих агентов, которые продемонстрировали систематическую эффективность в качестве сосу-дорасширяющих средств. Пригодные сосудорас-ширяющие средства включают средства в общем классифицируемые как α-адреноблокирующие средства, симпатомиметические амины и те аген-ты, которые обеспечивают прямое расслабление гладких мышц через сосудистую сеть. Примерные α-адреноблокирующие средства включают гидро-хлорид фентоламина, мезилат фентоламина, фе-ноксибензамин, толазолин, иохимбин и др. Пред-почтение в практике настоящего изобртения отда-ется мезилату фентоламина в качестве сосудо-расширяющего средства на основе α-адреноблокирующего агента. Примерным симпа-томиметическим амином, рассматриваемым для использования по методу настоящего изобретения является нилидрин, но предполагается также и использование других симпатомиметических ами-нов, имеющих сосудорасширяющее действие.
Никотиновая кислота (или никотиниловый спирт) имеют прямое сосудорасширяющее дей-ствие, пригодное для использования в практике настоящего изобретения. Также рассматривается использование папаверина, неспецифичного ре-лаксанта гладких мышц, который обладает сосу-дорасширяющим действием и который может быть использован для лечения мужской импотенции путем прямой инъекции в кавернозное тело или в чистом виде или в сочетании с другими средства-ми, такими как фентоламин. Органические нитра-ты, такие как нитроглицерин и амилнитрат, имеют существенное сосудорасширяющее действие бла-годаря своей способности обеспечивать сосуди-стое расслабление гладких мышц и, таким обра-зом, рассматриваются для использования в соот-ветствии с настоящим изобретением. Другие сосу-дорасширяющие средства, пригодные в практике настоящего изобретения, включают (но не ограни-чиваются) тимоксалин, имипрамин, верапамил, нафтидрофурил и изоксуприн.
Составы также устраняют необходимость длительного лечения благодаря использованию одной дозы, обеспечивающей быстро улучшаю-щуюся эректильную способность по требованию.
В соответствии с настоящим изобретением сосудорасширяющий агент вводится перорально в составе быстрорастворимой таблетки, быстрорас-творимого состава жевательной таблетки, раство-ров, газированных составов и других перорально вводимых составов, которые позволяют быстрое введение сосудорасширяющего вещества в систе-му кровообращения с тем, чтобы улучшить эрек-тильную способность в пределах короткого вре-мени (по требованию) после введения одной дозы агента.
Составы и способы настоящего изобретения таким образом более удобны и помогают умень-шить любые побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате постоянного или еже-дневного приема лекарственных средств. Кроме того, способы настоящего изобретения дают большую спонтанность в сексуальной деятельно-сти, чем это разрешается другими методами, та-ким как интракавернозная инъекция сосудорас-ширяющих средств.
Приводимые далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения сути настоящего изобретения, которая будет изложена в прилагаемых пунктах патентной формулы.
В примере 1 описываются быстрораствори-мые составы для перорального введения сосудо-расширяющих агентов. В примере 2 описывается биоактивность мезилата фентоламина при введе-нии быстрорастворяющегося перорального соста-ва. В примере 3 описывается влияние перорально-го введения быстрорастворимого состава мезила-та фентоламина на эректильную способность мужчин. В примере 4 описываются другие сосудо-расширяющие агенты, пригодные для модулиро-вания сексуальной реакции человека. В примере 5 рассматривается модулирование эректильной реакции у женщин.
Пример 1.
Быстрорастворимые составы для перорального введения сосудорасширяющих агентов.
Настоящее изобретение направлено на со-здаие быстрорастворимых перорально вводимых составов для быстрой доставки сосудорасширя-ющих агентов к сосудистой системе, благодаря чему обеспечивается ускоренное (по требованию) возбуждение улучшенной эректильной способно-сти в ответ на сексуальное стимулирование, а также на создание других перорально вводимых составов для улучшения «по требованию» эрек-тильной способности в ответ на сексуальное сти-мулирование, включая жевательные таблетки, газированные составы, растворы, лепешки, па-стилки, порошки, растворы, суспензии, эмульсии или порошки в виде капсул желатинового или других типов.
Примерный состав быстрорастворимой таб-летки, который включает мезилат фентоламина, указан в таблице 1.
Примечание: USP - реагент фармацевтической чистоты согласно Фармакопеи США; NF - нор-мальная форма.
Компоненты, указанные в Таблице 1 (и соста-вы таблеток, приведенные ниже) были точно от-мерены и тщательно смешаны до того, как их под давлением сформовали в таблетки, имеющие об-щий вес около 400 мг. Другие способы смешива-ния и состав таблетки будут понятными для тех, кто имеет опыт в данной области. Физические характеристики таблетки, приготовленной по данному способу, включают среднюю твердость 10,7 Кп (твердость по Кнуппу), среднюю толщину около 0,20 дюймов и среднее время распада около 0,71 минут.
Как показано в Таблице 1, дезинтегратор - Кроскармеллозный натрий NF (поставляемый как Ас-Di-Sol°, от FМС Соrporation) был использован для ускорения растворения таблетки, хотя для получения такого же эффекта могут использовать-ся и другие дезинтеграторы типа описанных ниже.
Таблетки, пригодные для использования в практике настоящего изобретения, могут содер-жать другие фармацевтические среды, приемле-мые в фармацевтической практике соли, носители и другие вещества, хорошо известные в этой обла-сти. Могут использоваться также буферные аген-ты, ароматизирующие агенты и инертные напол-нители, такие как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, а также связующие вещества, такие как акация, кукурузный крахмал или желатин. В каче-стве дезинтеграторов могут использоваться кар-тофельный крахмал и анальгетическая кислота, а также другие, имеющиеся в продаже дезинтегра-торы, включая крахмальный гликолат натрия Explotab°, Роlyplasdone XL, кросповидон NF, пред-варительно желатинизированный крахмал NF Starch 1500°. Gissinger et al. "А Соmparative Еvaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants"(Джиссингер и др., «Сравнительная оценка свойств некоторых дезинтеграторов табле-ток»), Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 54 - 136 (1980), также описывает другие дез-интеграторы и методы измерения времени дезин-теграции таблеток, и это использовано в данном патенте в качестве ссылки. Способ измерения пе-риодов дезинтеграции таблеток также рассматри-вается в Еиropean Pharmacopeia 1980, который включен для ссылки. В практическом применении настоящего изобретения предпочтение отдается периодам дезинтеграции, составляющим менее 20 мин. Более предпочтительны периоды дезинтегра-ции порядка двух минут или менее. Наиболее предпочтительно время растворения менее одной минуты. Предпочтительные периоды растворения могут изменяться в зависимости от фармакокине-тических свойств самого сосудорасширяющего агента.
Составы, используемые в практическом при-менении настоящего изобретения, могут изменять-ся до тех пор, пока состав сохраняет свойства быстрой растворимости и улучшенную биоактив-ность активного компонента или компонентов.
Другой пример быстро дезинтегрирующегося состава таблетки описан в патенте США № 5.298.261, Pabley et al. (Пебли и др.) (патент 261), который использован здесь для ссылки. Патент 261 описывает быстрорастворимую таблетку, содержащую лекарственное средство и матрич-ную сетку, которая была высушена в вакууме ниже температуры полного замерзания матрицы, но выше ее температуры распада. Матричная сетка, описанная в патенте 261 предпочтительно содержит камедь, углеводороды и лекарственное средство. В качестве камеди предпочтение отда-ется акации, гвайяру, ксантину, каррагинану или трагаканту. Предпочитаемые углеводороды, опи-санные в патенте 261 включают маннитол, декс-трозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, мальто-декстрин или кристаллы кукурузного сиропа.
Другой быстрорастворимый состав описан в патенте США № 5.079.018, Есаnow (Эканоу) (па-тент 018), который использован здесь в качестве ссылки. Патент 018 описывает легкорастворимый носитель, который содержит лекарственное сред-ство, внутреннюю каркасную структуру водорас-творимого гидратируемого геля или пенообразу-ющее вещество, предпочтительно белкового про-исхождения.
Вышеприведенные составы даны в качестве примера, и другие быстрорастворимые составы будут очевидными для имеющих опыт в данной области.
Пример 2.
Биоактивность мезилата фентоламина в каче-стве быстрорастворимого перорально вводимого состава.
Были проведены предварительные исследо-вания для сравнения биоактивности одной дозы 40 мг мезилата фентоламина. Вводимого перорально в виде быстрорастворимой таблетки, с биоактив-ностью мезилата фентоламина, вводимого перо-рально в виде твердой таблетки обычного дей-ствия.
Быстрорастворимые таблетки, содержащие 40 мг мезилата фентоламина, были приготовлены по описанию Таблицы 1. Твердые таблетки обыч-ного действия, содержащие 40 мг мезилата фенто-ламина, были приготовлены следующим образом:
Таблица 2.
Твердая таблетка обычного действия.
Мезилат фентоламина, USP 40
Диоксид кремния, NF 8
Стеариновая кислота, NF 4
Двухосновный дикальцинированный фосфант, USP 228
Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120
------------------
Общий вес таблетки 400
Формование таблеток было выполнено мето-дом прямого прессования. Физические характери-стики таблеток, приготовленных по таблице 2, включают твердость 11.5 Кn, среднюю толщину таблетки 0,16 дюймов и среднее время распада порядка 26,33 минут.
В процессе предварительных исследований одну дозу 40 мг фентоламина или в виде быстро-растворимой таблетки или в виде твердой таблет-ки обычного действия вводили группе доброволь-цев.
У каждого из участников эксперимента брали по 5 мл крови для анализа до введения дозы и через 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1.5 и 2 часа после вве-дения состава, и уровень фентоламина в плазме определяли с помощью газового хромотографа с электронными детекторами улавливания следую-щим образом.
Фентоламин (CIBA GEIGY АG) и внутренний стандарт ВА 11038 (CIBA GEIGY АG) извлекались из подщелачиваемой гепаринизированной челове-ческой плазмы с помощью 5% изопропилового спирта в толуене. Нужные составы обратно извле-кались из органического слоя с помощью кислот-ного раствора (например, 0,05 моль сульфоновой кислоты), опять подщелачивались и извлекались 5% изопропиловым спиртом в толуене. Органиче-ский растворитель затем выпаривался и высушен-ные вытяжки восстанавливались гексаном и вос-производились гептафторбутирилимидазолом. Вытяжки затем промывались и восстанавливались гексаном. Вытяжки затем анализировались путем инжекции в газовый хроматограф, оснащенный капиллярной колонкой DВ-5 с широким каналом и электронным детектором улавливания. Линейный диапазон концентрации фентоламина по этому методу составил 5 -400 нг/мл, а нижний предел точного количества был 5 нг/мл. Уровни фентола-мина определялись при сравнении со страндарт-ной кривой, получаемой при использовании из-вестной концентрации фентоламина в обрабаты-ваемом растворе с использованием методики, опи-санной выше.
В Таблице 3 приведены данные концентрации фентоламина в плазме обследуемой группы доб-ровольцев, получивших дозу 40 мг мезилата фен-толамина в составе стандартной твердой таблетки обычного действия, приведенном в таблице 2, в разные периоды после введения.
Таблица 3.
Индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина в плазме (нг/мл) после введения 40 мг мезилата фентоламина в виде твердой таблетки обычного действия.
Как видно по таблице 3, поддающиеся под-счету количества фентоламина были выявлены только у одного из трех проверяемых доброволь-цев и только через 2 часа после введения таблетки.
Однако, как видно из приводимой далее Таб-лицы 4, когда этим же добровольцам давали 40 мг мезилата фентоламина в виде состава быстрорас-творимой таблетки, приведенной в таблице 1, в плазме уже после 0,25 часа после введения обна-руживались поддающиеся количественному опре-делению уровни фентоламина при максимальном уровне в плазме, имеющем место в промежутке между 0,5 час. и после 0,75 час. после введения препарата, в то время как снижение указанных выше уровней отмечалось в промежутке между 1.5 час. и 2.0 час. после введения.
Таблица 4.
Индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина (мг/мл) после вве-дения 40 мг мезилата фентоламина в виде быстрорастворимой таблетки.
Ввиду приведенных выше данных, которые показывают, что быстрорастворимый состав ме-зилата фентоламина для перорального введения обеспечивает более быстрое поглощение мезилата фентоламина в кровеносный поток, чем составы перорального введения обычного действия, были проведены более обширные исследования биоак-тивности нескольких уровней дозировки мезилата фентоламина, вводимых перорально в виде быст-рорастворимого вышеописанного состава (40 мг мезилата фентоламина). Составы готовились сле-дующим образом:
После смешивания всех составляющих таб-летки готовились методом прямого прессования. Физические характеристики таблеток, приготов-ленных в соответствии с Таблицами 5 и 6 были в значительной степени аналогичны физическим характеристикам таблеток, приготовленных в соответствии с Таблицей 1.
В данном исследовании были выбраны не-сколько лиц мужского пола на основании их ме-дицинской истории и физического обследования. Все пациенты страдали импотенцией органиче-ской этиологии на протяжении менее 3-4 лет.
В данном исследовании субъекты мужского пола получали один из вышеуказанных составов мезилата фентоламина в указанных дозах. У каж-дого пациента брали анализы крови пять милли-метров до введения дозы и через 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 и 8 часов после введения дозы, а уровень фентолами-на в плазме измерялся, как описывалось выше.
В Таблицах 7, 8 и 9 показаны результаты этих исследований.
В Таблице 7 показаны уровни мезилата фен-толамина в плазме после введения дозы лекар-ственного средства 20 мг в виде состава быстро-растворимой пероральной таблетки, как показано в Таблице 5.
Как показано в Таблице 7, средний пик уров-ней фентоламина в плазме имеет место при 5,4 нг/мл с максимальным значением в промежутке между 0,25 час. и 0,50 час. при последующем сни-жении уровня фентоламина, начинающемся в промежутке между 0,50 час. и 0,75 час.
В Таблице 8 показаны средние уровни фенто-ламина в плазме после введения дозы 40 мг в виде быстрорастворимого перорального состава, пока-занного в Таблице 1.
Эти данные показывают, что максимум сред-них уровней фкентоламина в плазме при 16,7 нг/мл имел место через приблизительно 0,5 час. после введения, в то время как поддающиеся коли-чественному определению уровни лекарственного средства сохранялись на протяжении приблизи-тельно 2 часов после введения. Причем у двух пациентов были выявлены такие уровни даже через 4 часа после введения.
В Таблице 9 показаны индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина в плазме после введения дозы 60 мг мезилата фен-толамина в виде быстрорастворимого перорально вводимого состава, приведенного в Таблице 6.
Результаты в Таблице 9 показывают, что из-менения уровней в плазме пациентов, получивших 60 мг фентоламина в виде быстрорастворимого состава перорального введения отмечались при приблизительно 2,27 нг/мл с максимумом, имею-щим место через приблизительно 0,75 час. после введения, в то время как поддающиеся количе-ственному определению уровни средства сохра-нялись в плазме в течение по меньшей мере 4 ча-сов после введения.
Хотя описанные выше исследования прово-дились с использованием быстрорастворимого состава, настоящее изобретение охватывает и другие составы, которые обеспечивают быстрое поглощение активного сосудорасширяющего агента и соответствующее улучшение эректиль-ной способности. Например, настоящее изобрете-ние также включает состав жевательной таблетки, приведенный в Таблице 10.
Пример 3.
Влияние введения быстрорастворимого перо-рального состава мезилата фентоламина на эрек-тильную способность мужчин.
Для того, чтобы проверить влияние быстро-растворимого перорально вводимого состава ме-зилата фентоламина на эректильную способность, был проведен один контрольный слепой тест.
Все пациенты страдали импотенцией органи-ческой этиологии. Пациенты, отобранные в группу для обследования на основании медицинской ис-тории болезни и физического обследования, стра-дали импотенцией на протяжении менее 3-4 лет. Каждому пациенту давали две таблетки: быстро-растворимую таблетку, содержащую 40 мг мези-лата фентоламина (см. Таблицу 1) и таблетку плацебо без мезилата фентоламина.
Пациентов просили принять одну таблетку за 20-30 минут до попытки полового акта. Через один или более дней после принятия первой таблетки пациенты повторяли процесс со второй таблеткой.
Пациентам рекомендовали не употреблять алкоголь перед принятием таблеток и не ожидать эрекции без сексуальной стимуляции. Пациентам было сказано, что любая из таблеток могла ока-зать нужный эффект и их просили записывать результаты в терминах эрекции и проникновения во влагалище или невозможности достигнуть эрекции, достаточной для проникновения во вла-галище. Пациентов также просили записывать побочные эффекты. Результаты этого исследова-ния показаны в Таблице 11.
Как видно по Таблице 11, 50% пациентов в группе А, которые принимали быстрораствори-мый перорально вводимый состав, были в состоя-нии достигнуть эрекции, достаточной для проник-новения во влагалище в течение 30 минут после введения лекарственного средства, в то время как в группе В это удавалось только 33% пациентов. Также, как показано в Таблице 10, не было паци-ентов, реагирующих на плацебо.
Хотя значительные успехи были достигнуты
именно при использовании дозы мезилата фенто-ламина 40 мг, предполагается, что в практике настоящего изобретения будут применимы дозы от 5 мг до приблизительно 100 мг.
Пример 4.
Сосудорасширяющие агенты, применимые для модулирования сексуальной реакции челове-ка.
Ряд других сосудорасширяющих агентов мо-гут быть использованы в практике настоящего изобретения на основании их проявленной эффек-тивности в качестве сосудорасширяющих средств. Применимые сосудорасширяющие средства вклю-чают те, которые по общей классификации делят-ся на а-адреноблокирующие антагонисты, симпа-томиметические амины и те агенты, которые напрямую воздействуют на гладкие мышцы.
Примерные α-адреноблокирующие антагони-сты включают гидрохлорид фентоламина, мезилат фентоламина, феноксибензамин, толазолин, дибе-намин, иохимбин и др. В практике настоящего изобретения предпочтение отдается мезилату фентоламина. Примерным симпатомиметическим амином, рассматриваемым для использования по методу настоящего изобретения является ни-лидрин, хотя изобретение предполагает также и использование других симпатомиметических ами-нов, имеющих подходящее сосудорасширяющее действие.
Никотиновая кислота (или никотиниловый спирт) имеют прямое сосудорасширяющее дей-ствие, которое применимо в практике настоящего изобретения, Папаверин также является неспеци-фичным средством расслабления гладких мышц, имеющим сосудорасширяющее действие, и он был использован для лечения мужской импотенции путем прямой инъекции в кавернозное тело или сам по себе или в сочетании с другими лекар-ственными средствами, такими как фентоламин.
Органические нитраты, такие как нитрогли-церин и амилнитрат также имеют достаточное сосудорасширяющее действие благодаря своей способности расслаблять гладкие мышцы. Другие сосудорасширяющие средства для использования в практике настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, тимоксамин, имипрамин, ве-рапамил, нафтидрофурил, изоксуприн и др.
В практическом использовании настоящего изобретения эти сосудорасширяющие агенты вво-дятся в виде быстрорастворимого, перорально вводимого состава или в виде других составов. Таких как пастилки, лепешки, жевательные таб-летки, газированный состав, порошки, растворы и другие составы, которые обеспечивают быструю доставку сосудорасширяющего агента в систему кровообращения и реализуют по требованию пре-имущества настоящего изобретения.
Соответствующие дозы каждого сосудорас-ширяющего агента для каждой схемы введения легко определяются теми, кто имеет обычные навыки в этой области. С целью определения со-ответствующей дозы каждого из сосудорасширя-ющих агентов настоящего изобретения те, кто имеют обычный навык в этой области, могут ис-пользовать в качестве исходной точки обычную, имеющуюся в публикациях дозировку сосудорас-ширяющего агента. Обычные дозы перорального введения для имеющихся в свободной продаже сосудорасширяющих средств можно найти в Настольном Справочнике Педиатра (Рhysitian's Desk Reference), публикуемом ежегодно Medical Economic Data, Montvale New Jersey и в доступной медицинской литературе.
В качестве примера, Раvabid°, гидрохлорид папаверина перорального назначения, поставля-ется Маrion Меrrel Dow и обычно вводится по 150 мг каждые 12 часов для обеспечения своего сосу-дорасширяющего действия.
Пероральная доза Саlon° (гидрохлорид вера-памила), поставляемая Searle, определяется назначением индивидуальному пациенту от 120 мгдо приблизительно 240 мг средства каждые 12 часов, при этом специфическая доза зависит от индивидуальной реакции пациента на средство.
Гидрохлорид иохимбина , поставляемый как Daytohimbin° (Dayton Pharmaceuticals), Yocon° (Раlisades Pharmaceuticals), и Yohimex° (Кramer) назначаются перорально по 5,4 мг три раза в день.
Гидрохлорид имипрамина, поставляемый как Тоfranil° от Geigy, вводится перорально 4 раза в день, при этом общая доза составляет от 50 мг до приблизительно 150 мг в день.
Памоат имипрамина, также поставляемый от Geigy, вводится перорально дозами по 150 мг/день.
Используя установленные дозировки перо-рального введения в качестве исходных точек, можно определить оптимальную дозировку для специальной схемы введения путем измерения потока крови в главной артерии системы кровооб-ращения гениталий пациента перед введением средства с помощью доплеровского ультразвуко-вого датчика скорости, как описывается в патенте Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), РСТ/US94/09048. Для измерения потока крови в гениталиях могут использоваться и другие мето-ды, такие как термография, плетизмография, ра-диометрические или сканирующие методы и дру-гие методы, хорошо известные в этой области. После измерения потока крови в главной артерии могут назначаться различные дозировки соответ-ствующих сосудорасширяющих агентов, исполь-зуя составы, включенные в настоящее изобрете-ние, и можно измерить их влияние на кровеносный поток. Величина увеличения потока крови, необ-ходимая для модулирования или улучшения сек-суальной реакции человека может изменяться индивидуально, но она легко определяется, как это описано Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.) в РСТ/US94/09048, Кроме того, отдельные пациен-ты могут получать различные дозировки соответ-ствующих сосудорасширяющих средств, пока не определится оптимальная дозировка.
Исследования кровеносного потока могут также сочетаться с оценками сексуальной чув-ствительности, что определяется улучшением эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование.
Пример 5. Модулирование сексуальной реак-ции у женщин.
Как рассматривалось выше, анатомия сосу-дов гениталий мужчин и женщин, а также эрек-тильная реакция, формулируемая этой сосудистой сетью, удивительно похожи между собой. Как у мужчин, так и у женщин, эректильная реакция имеет место, когда под влиянием физического и психологического стимулирования возрастает поток крови к гениталиям за счет расслабления гладких мышц в артериях, обслуживающих гени-талии.
Способы и составы настоящего изобретения могут использоваться для улучшения или усиле-ния эректильной реакции у женщин с ухудшенной сексуальной реакцией, о чем свидетельствуют сниженная способность к образованию достаточ-ного количества влагалищной смазки, чтобы об-легчить удобное проникновение пениса, и другие симптомы ухудшенной сексуальной отзывчивости, которые могут соотноситься с эректильной реак-цией.
Как и в случае сексуальной реакции мужчин, при отсутствии какой-либо клинически диагно-стируемой дисфункции в эректильной реакции женщин способы настоящего изобретения могут использоваться для усиления нормальной сексу-альной реакции у женщин. Аспект настоящего изобретения «по требованию» обеспечит более быструю реакцию на сексуальное стимулирова-ние наряду с улучшенными ощущениями во время фазы возбуждения и плато-фазы женской сексу-альной реакции за счет возросшего потока крови к тканям.
На практике усиление женской сексуальной реакции с использованием способов настоящего изобретения выполняется практически таким же образом, как и приведенное выше описание для лиц мужского пола.
Женщине вводится эффективная доза сосудо-расширяющего агента в соответствии с составами настоящего изобретения. Необходимые дозы нуж-ного сосудорасширяющего агента могут легко определяться с помощью методов, описанных в Примере 4. Измерения женской сексуальной реак-ции могут проводиться с использованием спосо-бов, описанных в Маsters,W.Н. аnd Johnson,\/.Е., Нитаn Sexual Response,
Little, Brown аnd Со., Воston (1966), использованном в данном патенте для ссылки. Наряду с другими методами, хорошо известными в этой области, для измерения потока крови могут ис-пользоваться доплеровское ультразвуковое измерение скорости, термография с использованием в качестве примера изотермического преобразова-теля потока крови, методы радиосканирования, фотоплетизмография. Кроме того, измерения сжа-тия внешней 1/3 влагалища, что характерно для платофазы женской сексуальной характеристики, могут выполняться с использованием методов и оборудования, хорошо известных в этой области, включая, но не ограничиваясь только ими, датчики натяжения или другие устройства для измерения мускульного сжатия или растяжения.
Кроме того, усиленная сексуальная реакция может измеряться и более субъективным спосо-бом, обычным опросом субъекта женского пола на предмет описания любых изменений в ощущениях, вызванных введением сосудорасширяющего аген-та по способу настоящего изобретения. Следует также проводить соответствующий плацебо кон-троль для того, чтобы определить возможность прямого соотнесения полученного результата с приемом сосудорасширяющего средства.
Предпочтительные варианты настоящего изобретения включают назначение от порядка 5 мг до порядка 80 мг мезилата фентоламина в виде быстрорастворимого состава перорального вве-дения по настоящему изобретению от порядка 1 мин. до порядка 1 час. перед и во время подготовки к половому акту. Однако, может использоваться любой сосудорасширяющий агент в пределах сущности настоящего изобретения.
Хотя это изобретение описано на примере предпочтительных вариантов, представленные примеры не предназначены для ограничения сущности настоящего изобретения, которое предполагает использование любого фармакологического сосудорасширяющего средства, способного к поглощению системой кровообращения при приеме средства в виде перорально вводимого состава, способного к улучшению эректильной способности по требованию.
Сексуальная реакция как у мужчин, так и у женщин возникает в результате сложного взаимодействия психологических , гормональных и других физиологических факторов. Важным аспектом сексуальной реакции, общим для мужчин и жен-щин, является эректильная реакция, которая воз-никает в результате взаимодействия между вегета-тивной нервной системой, эндокринной системой и системой кровообращения.
Отсутствие эректильной реакции является наиболее характерным для мужчин и носит название импотенции. Импотенция - это неспособность мужчины достигнуть или сохранить эрекцию пениса, достаточную для проникновения во влага-лище и полового акта. В попытках излечить импо-тенцию пробовались различные методы. Эти ме-тоды включают использование внешнего или внутреннего имплантируемого протеза. (См., например, патент США № 5.065.744, Zumanowsky (Зумановский)).
В попытках излечить импотенцию пробова-лись различные лекарственные составы и способы их введения. Например, в патенте США № 3.443.246, Strumer (Штюрмер), рассматривается лечение импотенции у мужчин трансбуккальным и пероральным введением ежедневных доз 300-1500 международных единиц окситоцина или ежедневно в несколько приемов 150-250 международных единиц дезалин-окситоцина. В патенте указывается, что трансбуккальное введение 100 междуна-родных единиц три раза в день в течение 14 дней дает улучшение потенции у 12 из 16 пролеченных пациентов.
Патент США № 4.530920, Nestor et. Al. (Нестор и др.), предлагает возможность введения нонапептидных и декапептидных аналогов люте-инизирующего гормона, обеспечивающих секре-цию гормональных веществ, что может оказаться полезным для возбуждения или улучшения сексу-альной реакции или терапии импотенции и фри-гидности. Нестор и др. предлагает различные способы введения аналогов, включая трансбук-кальный, подъязычный, пероральный, паренте-ральный (включая, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение), ректальный, вагинальный и другие.
Патент США № 4.139.617, Gruwell et. Al. (Гру-нуэлл и др.), предлагает трансбуккальный и дру-гие способы применения 19-насыщенного кисло-родом-андрест-5-енеса для усиления либидо у человеческих существ за счет эндокринного лече-ния.
Патент США № 4.863.911, Аnderson et. al. (Андерсон и др.), рассматривает способы лечения половой дисфункции у млекопитающих с исполь-зованием биоокисляемого производного соедине-ния эстрогена, проникающего через барьер кровь-мозг. Одной из подразумеваемых целей изобрете-ния Андерсона и др. является лечение «психологи-ческой импотенции» у мужчин. Результаты испы-таний показали, что лекарственные составы, ис-пользованные в настоящем исследовании стиму-лировали стадию возбуждения, ввода половых органов и скрытое состояние полового акта у ка-стрированных крыс.
В ряде публикаций предлагается использова-ние различных сосудорасширяющих средств для лечения импотенции у мужчин. Попытки исполь-зовать сосудорасширяющие средства для лечения импотенции были подсказаны тем фактом, что значительный процент случаев импотенции имели сосудистый характер, т.е. возникали в результате недостаточной работы сосудов.
Voss et. al.. (Босс и др.), патент США № 4.800.587, выданный 31 января 1989 г., предлага-ют использование мази, содержащей сосудорас-ширяющий агент и агент-носитель для местного нанесения на пенис у мужчин, страдающих импо-тенцией. Патент Босса и др. также описывает нанесение такой мази на уретру с помощью кате-тера, а также многоступенчатую схему для нане-сения сосудорасширяющего агента на кожу пени-са. В дополнение, Восс и др. предлагают хирурги-ческое удаление части фиброзной оболочки, окружающей кавернозное тело, благодаря чему облегчается проникновение мази, содержащей сосудорасширяющий агент в кавернозное тело. Сосудорасширяющие средства, предлагаемые для использования Bоссом и др., включают папаверин, гидралазин, нитропруссид натрия, феноксибен-замин и фентоламин. Патент Bосса и др., однако, не дает информации относительно фактической эффективности предлагаемого лечения или харак-тера реакции на такое лечение.
В патенте США № 4.127.118 Latorre (Латорр), описывается лечение мужской импотенции путем прямой инъекции сосудорасширяющих средств в кавернозное тело и в губчатое тело пениса с по-мощью шприца и одной или нескольких игл для подкожного введения. В частности, патент Латор-ра предлагает интракавернозную и интрагубча-тую инъекцию симпатомиметических аминов, таких как гидрохлорид нилидрина, адреноблоки-рующих средств, таких как гидрохлорид толазо-лина и непосредственно действующих сосудо-расширяющих средств, таких как гидрохлорид изоксуприна и никотиниловый спирт.
Вrindley, G.S. (Бриндли, Г.С. ) (Вr.J.Pharmac. 87:495 -500, 1986) показали, что при прямом вве-дении в кавернозное тело с помощью иглы для подкожного введения некоторые средства, рас-слабляющие гладкую мускулатуру, такие как феноксибензамин, фентоламин, тимоксалин, ими-прамин, верапамил, папаверин и нафтидрофурил вызывали эрекцию. В исследовании указывается, что после инъекции «соответствующей дозы фе-ноксибензамина или папаверина следовала эрек-ция, непрекращающаяся в течение нескольких часов». Инъекция других изученных лекарствен-ных средств вызывала эрекцию, продолжающую-ся от порядка 11 минут до порядка 6,5 часов.
Zorgniotti et al.(Цоргниотти и др.), J. Urol. 133:34-41 (1985) показали, что интракавернозная инъекция комбинации папаверина и фентоламина могла вызывать эрекцию у мужчин, постоянно страдающих импотенцией. Точно так же Althof et al. (Альтоф и др.) J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) описывали, что интракавернозная инъекция гидрохлорида папаверина и мезилата фентолами-на вызывала улучшенную эректильную способ-ность у 84% пациентов, которым была сделана инъекция. Однако, в этом исследовании частота несостоявшихся половых актов составила 57%, фиброзные узелки развивались у 26% прациентов, у 30% пациентов развивались ненормальные ве-личины функций печени и гематомы случались у 19% пациентов.
Другие исследования, описывающие интрака-вернозную инъекцию средств с использованием игл для подкожного введения для лечения импо-тенции, включают: Вrindley (Бриндли), J. Physiol. 342:24P (1983); Вrindley (Бриндли), Br.J.Psychiatr. 143:312 - 337 (1983); Viag (Вираг), Lancet ii : 978 (1982); и Viag, et al. (Вирог и др.), Аngiology 35:79-87 (1984).
Хотя интракавернозная инъекция имеет опре-деленные преимущества для получения эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, сама техника такого лечения имеет многочисленные недостатки. Очевидные недостатки включают боль, риск ин-фекции, неудобства и помехи во время полового акта. Приапизм (длительная и болезненная эрек-ция) может также стать потенциальной проблемой при использовании методов инъекции. См., напри-мер, Бриндли (1986). Другая проблема, возникаю-щая в некоторых случаях интракавернозной инъ-екции, включает формирование фиброзных повре-ждений пениса. См., например, Соrrere et al. (Кор-риер и др.) J. Urol 140:615-617 (1988) и Larsen et al. (Ларсен и др.) J/ Urol.137 : 292-293 (1987).
Фентоламин, который, как было показано, имеет потенциальные возможности по формиро-ванию эрекции при интракавернозной подкожной инъекции, был также предметом перорального введения, чтобы проверить его воздействие на мужчин, имеющих неспецифичную эректильную недостаточность ( Gwinur (Гвинар), Ann. Int. Med. 15 июля 1988, стр. 162-163). В этом исследовании 16 пациентов принимали внутрь или плацебо или 50 мг перорально вводимой дозы фентоламина. У одиннадцати из 16 пациентов (включая три паци-ента, пролеченных плацебо) отмечалось увеличе-ние размеров полового члена. Они становились более отзывчивыми на сексуальное стимулирова-ние и были в состоянии обеспечить эрекцию, до-статочную для проникновения во влагалище после ожидания в течение 1,5 часов до совершения по-лового акта.
Sonda et al. (Сонда и др.) Sex & Marital Ther. 16(1) : 15-21 (год) сообщали , что прием внутрь иохимбина давал субъективное улучшение эрек-тильной способности у 38% пролеченных мужчин импотентов, но только 5% пролеченных пациентов сообщили о полном удовлетворении.
Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), РСТ/US94/09048 описывает чрезслизистое введе-ние ряда сосудорасширяющих агентов, включая мезилат фентоламина для модулирования сексу-альной реакции у человека.
Определенный интерес с точки зрения обос-нования данного изобретения представляет от-крытие Stanley et al.( Стенли и др.), патент США № 4.885.173, которое касается способов введения лекарственных средств, имеющих сердечно-сосудистое или почечное действие, в виде леден-ца, значительно улучшающего поглощенные средства через слизистые ткани рта, глотки и пи-щевода. Патент Стенли и др. предполагает, что большое количество лекарственных средств, вво-димых в виде леденцов, могут улучшать функцию сердечно¬сосудистой системы, включая лекар-ственные средства, имеющие прямое сосудорас-ширяющее действие, включающие блокаторы кальциевого канала, р-адреноблокирующие сред-ства, средства, блокирующие рецепторы серото-нина, средства, блокирующие стенокардию, дру-гие анти-гипертензивные средства, сердечные стимулирующие средства и средства, которые улучшают сосудистую функцию почек.
Патент США № 5.059.603, Rubin (Рубин), опи-сывает местное нанесение на пенис изоксуприна и кофеина, а также нитроглицерина и кофеина, а также нитроглицерина и кофеина в сочетании с соответствующим составом носителя для лечения импотенции.
В этой области продолжает существовать необходимость эффективных средств модулиро-вания сексуальной реакции человека и, в частно-сти, повышения эректильной способности у лиц мужского пола, страдающих от импотенции. В идеале такие средства должны быть удобными и простыми в использовании, не должны требовать постоянной схемы применения лекарственного средства или даже многократных доз для получе-ния желаемых результатов, должны быть атрав-матичными и обеспечивать быструю и предсказу-емую способность для возбуждения эректильной функции по требованию и в ответ на нормальное сексуальное стимулирование.
Все ссылки, приведенные в данной специфи-кации, используются в их совокупности.
Краткое содержание изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет улуч-шенные составы для модулирования сексуальной реакции человека путем введения сосудорасши-ряющего агента в систему кровообращения в ко-личестве, позволяющем увеличить приток крови к гениталиям. В соответствии с изобретением моду-лирование сексуальной реакции у мужчин и жен-щин обеспечивается по требованию путем перо-рального введения эффективного количества сосу-дорасширяющего агента.
Сосудорасширяющие агенты, используемые в настоящем изобретении, включают группу, состо-ящую из медилата фентоламина, гидрохлорида фентоламина, феноксибензалина, иохимбина, органических нитратов (напрмер, нитроглицери-на), тимоксамина, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и па-паверина, но не ограничиваются только вышепри-веденным. Предпочтительным вариантом сосудо-расширяющего агента в данном случае является мезилат фентоламина. Предпочтительный по настоящему изобретению состав для перорально-го введения содержит сосудорасширяющий агент в составе быстрорастворимой таблетки. Предпо-читаемые быстрорастворимые таблетки имеют время распада от 1 минуты до порядка 10 минут. Наибольшее предпочтение отдается быстрорас-творимым таблеткам, имеющим периоды распада менее одной минуты. Предпочтительные перо-ральные дозы мезилата фентоламина в составах настоящего изобретения составляют от порядка 5мг до порядка 80мг.
Настоящее изобретение также направлено на создание сосудорасширяющего состава, содер-жащего в комбинации сосудорасширяющее сред-ство и жевательную таблетку.
Настоящее изобретение в особенности направлено на улучшенные методы лечения муж-ской импотенции путем введения сосудорасширя-ющего средства в количестве, позволяющем уве-личить приток крови к пенису, при этом эректиль-ная способность по требованию обеспечивается путем перорального назначения сосудорасширя-ющего средства.
Предпочтительно количество сосудорасши-ряющего агента, используемого в практике изоб-ретения для лечения мужской импотенции, эффек-тивно улучшает эректильную способность от по-рядка 1 минуты до порядка 60 минут следующих после введения агента.
Изобрение также специально направлено на способы модулирования фазы возбуждения и пла-тофазы женской сексуальной реакции по требова-нию путем перорального введения эффективного количества сосудорасширяющего агента.
Способы настоящего изобретения также при-менимы в подготовке полового акта благодаря способности модулировать сексуальную реакцию как у мужчин, так и у женщин.
Настоящее изобретение также направлено на использование лекарственного средства, имеюще-го сосудорасширяющее действие, для изготовле-ния лекарственного препарата для перорального введения с целью улучшения по требованию сек-суальной реакции человека и, в частности, на улучшение эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование. Сосудорасширяю-щие лекарственные средства, используемые для изготовления лекарственного препарата включа-ют, но не ограничиваются, мезилат фентоламина, гидрохлорид фентоламина, феноксибензамин, иохимбин, органические нитраты, гимоксамин, имипрамин, верапамил, изоксуприн, нафтидрофу-рил, толазолин и папаверин.
Другие многочисленные преимущества настоящего изобретения будут очевидны из сле-дующего детального описания изобретения, вклю-чая сопутствующие примеры и прилагаемые пунк-ты патентной формулы.
Детальное описание.
Сексуальная реакция как у мужчины, так и у женщины включает в себя сложное взаимодей-ствие между эндокринной, неврологической и психологической составляющими, что в результа-те формирует определенные психологические и аналитические реакции как у мужчин, так и у женщин.
При наличии очевидных различий в сексу-альной реакции между мужчинами и женщинами имеется и один общий аспект сексуальной реакции - это эректильная реакция. Эректильная реакция как у мужчин, так и у женщин является результа-том наполнения кровью кавернозных тканей гени-талий в ответ на сексуальное стимулирование (физическое, психологическое или и то, и другое).
Сосудистая сеть кавернозной ткани как муж-чин, так и женщин одинакова. В частности, как у мужчин, так и женщин артериальное кровообра-щение к эректильным тканям гениталий происхо-дит от общей повздошнои артерии, которая от-ветвляется из желудочной аорты. Общая повздош-ная артерия разветвляется на внутреннюю и внешнюю повздошные артерии. Внутренняя арте-рия наружных половых органов восходит от меньшей из двух оконечных ветвей внутренней повздошнои артерии.
У женщин внутренняя артерия наружных по-ловых органов разветвляются на поверхностную перинеальную артерию, которая снабжает внеш-ние половые губы. Внутренняя артерия внешних половых органов также разветвляется на артерию луковицы, которая снабжает вестибулярную лу-ковицу и эректильную ткань влагалища. Артерия кавернозного тела, другая ветвь внутренней арте-рии половых органов, снабжает кавернозное тело клитора. Еще одна ветвь внутренней артерии по-ловых органов - это тыльная артерия клитора, которая снабжает тыльную поверхность клитора и заканчивается в железах и мембранных склад-ках, окружающих клитор, что соответствует край-ней плоти у мужчины.
У мужчины внутренняя артерия половых ор-ганов разветвляется на тыльную артерию пениса (которая сама разветвляется на левую и правую ветви) и артерию кавернозного тела, причем все эти артерии обеспечивают кровоснабжение ка-вернозного тела. Тыльная артерия пениса анало-гична тыльной артерии клитора у женщины, в то время как артерия кавернозного тела у мужчины аналогична артерии такого же наименования у женщины.
Эректильная реакция мужчины регулируется вегетативной нервной системой, которая контро-лирует поток крови на пенис посредством взаимо-действия периферических нервов, связанных с артериальными сосудами внутри и вокруг кавер-нозного тела. Однако, в возбужденном состоянии гладкие мышцы, связанные с артериями, расслаб-ляются под влиянием катехоламинов и поток кро-ви в кавернозное тело значительно возрастает, вызывая увеличение размеров и отвердение пени-са. Вышеупомянутый Бриндли (1986) высказывает гипотезу о том, что сокращение гладкой мускула-туры открывает клапаны, через которые кровь может протекать из кавернозного тела в экстрака-вернозные вены. По Бриндли (1986) при расслаб-лении соответствующих гладких мускулов клапа-ны закрываются, уменьшая венозный отток от кавернозного тела. Когда это сопровождается увеличенным артериальным потоком крови в ка-вернозное тело, то в результате кавернозное тело наполняется кровью и происходит эрекция.
Предшествующая оргазму сексуальная реак-ция у женщин может быть разбита на четкие фазы. Как фаза возбуждения, так и плато-фаза предпо-лагают расширение сосудов и наполнение арте-риальной кровью (сосудистую гиперемию) гени-талий способом, аналогичным эректильной реак-ции мужчин.
Фаза возбуждения сексуальной реакции жен-щин характеризуется сосудистой гиперемией сте-нок влагалища, что ведет к трансудации влага-лищного отделяемого и влагалищной смазки. Да-лее внутренняя треть влагалищной полости рас-ширяется, а шейка матки и тело матки приподни-маются. Это сопровождается уплощением и под-нятием наружных половых губ и увеличением размера клитора (Kolodny et al., (Колодный и др.), Textbook of Sexual Medicine, Little abd Brown, Boston, MA (1979)
В женской сексуальной реакции после фазы возбуждения следует плато-фаза, которая харак-теризуется заметной сосудистой гиперемией внешней трети влагалища, вызывая сужение от-верстия влагалища и конечной части клитора против лобкового симфиза. Эти реакции также сопровождаются заметной сосудистой гиперемией половых губ {вышеупомянутый Колодный (1979)}.
Явления сосудистой гиперемии, характерные для женской сексуальной реакции не ограничива-ются только гениталиями. В околососковом про-странстве также происходит наполнение кровью иногда в такой степени, что это маскирует пред-шествующую эрекцию сосков, которая обычно сопровождает фазу возбуждения.
Отсутствие эректильной реакции у мужчин в такой степени, что проникновение во влагалище и половой акт становятся невозможными, называет-ся импотенцией. Импотенция имеет много возмож-ных причин, которые можно разбить на несколько общих классификаций. Импотенция, связанная с процессами эндокринной системы может возни-кать в результате первичной недостаточности половой железы, прогрессирующих диабетиче-ских нарушений, гипотериоза, как одно из вторич-ных следствий питуитарной аденомы, плпого-надизма приобретенного или неясного происхож-дения, гиперпролактуремии и других эндокринных нарушений.
Хронические заболевания, такие как цирроз, хроническая почечная недостаточность, злокаче-ственные опухоли и другие систематические забо-левания могут также вызвать импотенцию. Нейро-генная импотенция, возникающая в центральной нервной системе, может быть вызвана временными долевыми нарушениями, импотенции, возникаю-щие в периферической нервной системе включают соматическую и вегетативную невропатии, тазо-вые новообразования, гранулемы, травмы и др. Урологические случаи импотенции включают полную простат-эктомию, локальные травмы, новообразования, болезнь Пейрони и др. В допол-нение, как рассматривалось выше, значительный процент случаев импотенции носят сосудистый характер.
Как минимум половина случаев мужской им-потенции могут носить психогенный характер ввиду отсутствия явно очевидной причины для нарушения. Даже при выявлении органической причины импотенции психологические факторы могут играть определенную роль в нарушении.
Настоящее изобретение предназначено для улучшения факторов кровообращения эректиль-ной характеристики по требованию с использова-нием сосудорасширяющих агентов, вводимых в систему кровообращения с помощью быстрорас-творимого перорально назначаемого состава.
В практике настоящего изобретения могут ис-пользоваться большое количество сосудорасши-ряющих агентов, которые продемонстрировали систематическую эффективность в качестве сосу-дорасширяющих средств. Пригодные сосудорас-ширяющие средства включают средства в общем классифицируемые как α-адреноблокирующие средства, симпатомиметические амины и те аген-ты, которые обеспечивают прямое расслабление гладких мышц через сосудистую сеть. Примерные α-адреноблокирующие средства включают гидро-хлорид фентоламина, мезилат фентоламина, фе-ноксибензамин, толазолин, иохимбин и др. Пред-почтение в практике настоящего изобртения отда-ется мезилату фентоламина в качестве сосудо-расширяющего средства на основе α-адреноблокирующего агента. Примерным симпа-томиметическим амином, рассматриваемым для использования по методу настоящего изобретения является нилидрин, но предполагается также и использование других симпатомиметических ами-нов, имеющих сосудорасширяющее действие.
Никотиновая кислота (или никотиниловый спирт) имеют прямое сосудорасширяющее дей-ствие, пригодное для использования в практике настоящего изобретения. Также рассматривается использование папаверина, неспецифичного ре-лаксанта гладких мышц, который обладает сосу-дорасширяющим действием и который может быть использован для лечения мужской импотенции путем прямой инъекции в кавернозное тело или в чистом виде или в сочетании с другими средства-ми, такими как фентоламин. Органические нитра-ты, такие как нитроглицерин и амилнитрат, имеют существенное сосудорасширяющее действие бла-годаря своей способности обеспечивать сосуди-стое расслабление гладких мышц и, таким обра-зом, рассматриваются для использования в соот-ветствии с настоящим изобретением. Другие сосу-дорасширяющие средства, пригодные в практике настоящего изобретения, включают (но не ограни-чиваются) тимоксалин, имипрамин, верапамил, нафтидрофурил и изоксуприн.
Составы также устраняют необходимость длительного лечения благодаря использованию одной дозы, обеспечивающей быстро улучшаю-щуюся эректильную способность по требованию.
В соответствии с настоящим изобретением сосудорасширяющий агент вводится перорально в составе быстрорастворимой таблетки, быстрорас-творимого состава жевательной таблетки, раство-ров, газированных составов и других перорально вводимых составов, которые позволяют быстрое введение сосудорасширяющего вещества в систе-му кровообращения с тем, чтобы улучшить эрек-тильную способность в пределах короткого вре-мени (по требованию) после введения одной дозы агента.
Составы и способы настоящего изобретения таким образом более удобны и помогают умень-шить любые побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате постоянного или еже-дневного приема лекарственных средств. Кроме того, способы настоящего изобретения дают большую спонтанность в сексуальной деятельно-сти, чем это разрешается другими методами, та-ким как интракавернозная инъекция сосудорас-ширяющих средств.
Приводимые далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения сути настоящего изобретения, которая будет изложена в прилагаемых пунктах патентной формулы.
В примере 1 описываются быстрораствори-мые составы для перорального введения сосудо-расширяющих агентов. В примере 2 описывается биоактивность мезилата фентоламина при введе-нии быстрорастворяющегося перорального соста-ва. В примере 3 описывается влияние перорально-го введения быстрорастворимого состава мезила-та фентоламина на эректильную способность мужчин. В примере 4 описываются другие сосудо-расширяющие агенты, пригодные для модулиро-вания сексуальной реакции человека. В примере 5 рассматривается модулирование эректильной реакции у женщин.
Пример 1.
Быстрорастворимые составы для перорального введения сосудорасширяющих агентов.
Настоящее изобретение направлено на со-здаие быстрорастворимых перорально вводимых составов для быстрой доставки сосудорасширя-ющих агентов к сосудистой системе, благодаря чему обеспечивается ускоренное (по требованию) возбуждение улучшенной эректильной способно-сти в ответ на сексуальное стимулирование, а также на создание других перорально вводимых составов для улучшения «по требованию» эрек-тильной способности в ответ на сексуальное сти-мулирование, включая жевательные таблетки, газированные составы, растворы, лепешки, па-стилки, порошки, растворы, суспензии, эмульсии или порошки в виде капсул желатинового или других типов.
Примерный состав быстрорастворимой таб-летки, который включает мезилат фентоламина, указан в таблице 1.
Примечание: USP - реагент фармацевтической чистоты согласно Фармакопеи США; NF - нор-мальная форма.
Компоненты, указанные в Таблице 1 (и соста-вы таблеток, приведенные ниже) были точно от-мерены и тщательно смешаны до того, как их под давлением сформовали в таблетки, имеющие об-щий вес около 400 мг. Другие способы смешива-ния и состав таблетки будут понятными для тех, кто имеет опыт в данной области. Физические характеристики таблетки, приготовленной по данному способу, включают среднюю твердость 10,7 Кп (твердость по Кнуппу), среднюю толщину около 0,20 дюймов и среднее время распада около 0,71 минут.
Как показано в Таблице 1, дезинтегратор - Кроскармеллозный натрий NF (поставляемый как Ас-Di-Sol°, от FМС Соrporation) был использован для ускорения растворения таблетки, хотя для получения такого же эффекта могут использовать-ся и другие дезинтеграторы типа описанных ниже.
Таблетки, пригодные для использования в практике настоящего изобретения, могут содер-жать другие фармацевтические среды, приемле-мые в фармацевтической практике соли, носители и другие вещества, хорошо известные в этой обла-сти. Могут использоваться также буферные аген-ты, ароматизирующие агенты и инертные напол-нители, такие как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, а также связующие вещества, такие как акация, кукурузный крахмал или желатин. В каче-стве дезинтеграторов могут использоваться кар-тофельный крахмал и анальгетическая кислота, а также другие, имеющиеся в продаже дезинтегра-торы, включая крахмальный гликолат натрия Explotab°, Роlyplasdone XL, кросповидон NF, пред-варительно желатинизированный крахмал NF Starch 1500°. Gissinger et al. "А Соmparative Еvaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants"(Джиссингер и др., «Сравнительная оценка свойств некоторых дезинтеграторов табле-ток»), Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 54 - 136 (1980), также описывает другие дез-интеграторы и методы измерения времени дезин-теграции таблеток, и это использовано в данном патенте в качестве ссылки. Способ измерения пе-риодов дезинтеграции таблеток также рассматри-вается в Еиropean Pharmacopeia 1980, который включен для ссылки. В практическом применении настоящего изобретения предпочтение отдается периодам дезинтеграции, составляющим менее 20 мин. Более предпочтительны периоды дезинтегра-ции порядка двух минут или менее. Наиболее предпочтительно время растворения менее одной минуты. Предпочтительные периоды растворения могут изменяться в зависимости от фармакокине-тических свойств самого сосудорасширяющего агента.
Составы, используемые в практическом при-менении настоящего изобретения, могут изменять-ся до тех пор, пока состав сохраняет свойства быстрой растворимости и улучшенную биоактив-ность активного компонента или компонентов.
Другой пример быстро дезинтегрирующегося состава таблетки описан в патенте США № 5.298.261, Pabley et al. (Пебли и др.) (патент 261), который использован здесь для ссылки. Патент 261 описывает быстрорастворимую таблетку, содержащую лекарственное средство и матрич-ную сетку, которая была высушена в вакууме ниже температуры полного замерзания матрицы, но выше ее температуры распада. Матричная сетка, описанная в патенте 261 предпочтительно содержит камедь, углеводороды и лекарственное средство. В качестве камеди предпочтение отда-ется акации, гвайяру, ксантину, каррагинану или трагаканту. Предпочитаемые углеводороды, опи-санные в патенте 261 включают маннитол, декс-трозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, мальто-декстрин или кристаллы кукурузного сиропа.
Другой быстрорастворимый состав описан в патенте США № 5.079.018, Есаnow (Эканоу) (па-тент 018), который использован здесь в качестве ссылки. Патент 018 описывает легкорастворимый носитель, который содержит лекарственное сред-ство, внутреннюю каркасную структуру водорас-творимого гидратируемого геля или пенообразу-ющее вещество, предпочтительно белкового про-исхождения.
Вышеприведенные составы даны в качестве примера, и другие быстрорастворимые составы будут очевидными для имеющих опыт в данной области.
Пример 2.
Биоактивность мезилата фентоламина в каче-стве быстрорастворимого перорально вводимого состава.
Были проведены предварительные исследо-вания для сравнения биоактивности одной дозы 40 мг мезилата фентоламина. Вводимого перорально в виде быстрорастворимой таблетки, с биоактив-ностью мезилата фентоламина, вводимого перо-рально в виде твердой таблетки обычного дей-ствия.
Быстрорастворимые таблетки, содержащие 40 мг мезилата фентоламина, были приготовлены по описанию Таблицы 1. Твердые таблетки обыч-ного действия, содержащие 40 мг мезилата фенто-ламина, были приготовлены следующим образом:
Таблица 2.
Твердая таблетка обычного действия.
Мезилат фентоламина, USP 40
Диоксид кремния, NF 8
Стеариновая кислота, NF 4
Двухосновный дикальцинированный фосфант, USP 228
Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120
------------------
Общий вес таблетки 400
Формование таблеток было выполнено мето-дом прямого прессования. Физические характери-стики таблеток, приготовленных по таблице 2, включают твердость 11.5 Кn, среднюю толщину таблетки 0,16 дюймов и среднее время распада порядка 26,33 минут.
В процессе предварительных исследований одну дозу 40 мг фентоламина или в виде быстро-растворимой таблетки или в виде твердой таблет-ки обычного действия вводили группе доброволь-цев.
У каждого из участников эксперимента брали по 5 мл крови для анализа до введения дозы и через 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1.5 и 2 часа после вве-дения состава, и уровень фентоламина в плазме определяли с помощью газового хромотографа с электронными детекторами улавливания следую-щим образом.
Фентоламин (CIBA GEIGY АG) и внутренний стандарт ВА 11038 (CIBA GEIGY АG) извлекались из подщелачиваемой гепаринизированной челове-ческой плазмы с помощью 5% изопропилового спирта в толуене. Нужные составы обратно извле-кались из органического слоя с помощью кислот-ного раствора (например, 0,05 моль сульфоновой кислоты), опять подщелачивались и извлекались 5% изопропиловым спиртом в толуене. Органиче-ский растворитель затем выпаривался и высушен-ные вытяжки восстанавливались гексаном и вос-производились гептафторбутирилимидазолом. Вытяжки затем промывались и восстанавливались гексаном. Вытяжки затем анализировались путем инжекции в газовый хроматограф, оснащенный капиллярной колонкой DВ-5 с широким каналом и электронным детектором улавливания. Линейный диапазон концентрации фентоламина по этому методу составил 5 -400 нг/мл, а нижний предел точного количества был 5 нг/мл. Уровни фентола-мина определялись при сравнении со страндарт-ной кривой, получаемой при использовании из-вестной концентрации фентоламина в обрабаты-ваемом растворе с использованием методики, опи-санной выше.
В Таблице 3 приведены данные концентрации фентоламина в плазме обследуемой группы доб-ровольцев, получивших дозу 40 мг мезилата фен-толамина в составе стандартной твердой таблетки обычного действия, приведенном в таблице 2, в разные периоды после введения.
Таблица 3.
Индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина в плазме (нг/мл) после введения 40 мг мезилата фентоламина в виде твердой таблетки обычного действия.
Как видно по таблице 3, поддающиеся под-счету количества фентоламина были выявлены только у одного из трех проверяемых доброволь-цев и только через 2 часа после введения таблетки.
Однако, как видно из приводимой далее Таб-лицы 4, когда этим же добровольцам давали 40 мг мезилата фентоламина в виде состава быстрорас-творимой таблетки, приведенной в таблице 1, в плазме уже после 0,25 часа после введения обна-руживались поддающиеся количественному опре-делению уровни фентоламина при максимальном уровне в плазме, имеющем место в промежутке между 0,5 час. и после 0,75 час. после введения препарата, в то время как снижение указанных выше уровней отмечалось в промежутке между 1.5 час. и 2.0 час. после введения.
Таблица 4.
Индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина (мг/мл) после вве-дения 40 мг мезилата фентоламина в виде быстрорастворимой таблетки.
Ввиду приведенных выше данных, которые показывают, что быстрорастворимый состав ме-зилата фентоламина для перорального введения обеспечивает более быстрое поглощение мезилата фентоламина в кровеносный поток, чем составы перорального введения обычного действия, были проведены более обширные исследования биоак-тивности нескольких уровней дозировки мезилата фентоламина, вводимых перорально в виде быст-рорастворимого вышеописанного состава (40 мг мезилата фентоламина). Составы готовились сле-дующим образом:
После смешивания всех составляющих таб-летки готовились методом прямого прессования. Физические характеристики таблеток, приготов-ленных в соответствии с Таблицами 5 и 6 были в значительной степени аналогичны физическим характеристикам таблеток, приготовленных в соответствии с Таблицей 1.
В данном исследовании были выбраны не-сколько лиц мужского пола на основании их ме-дицинской истории и физического обследования. Все пациенты страдали импотенцией органиче-ской этиологии на протяжении менее 3-4 лет.
В данном исследовании субъекты мужского пола получали один из вышеуказанных составов мезилата фентоламина в указанных дозах. У каж-дого пациента брали анализы крови пять милли-метров до введения дозы и через 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 и 8 часов после введения дозы, а уровень фентолами-на в плазме измерялся, как описывалось выше.
В Таблицах 7, 8 и 9 показаны результаты этих исследований.
В Таблице 7 показаны уровни мезилата фен-толамина в плазме после введения дозы лекар-ственного средства 20 мг в виде состава быстро-растворимой пероральной таблетки, как показано в Таблице 5.
Как показано в Таблице 7, средний пик уров-ней фентоламина в плазме имеет место при 5,4 нг/мл с максимальным значением в промежутке между 0,25 час. и 0,50 час. при последующем сни-жении уровня фентоламина, начинающемся в промежутке между 0,50 час. и 0,75 час.
В Таблице 8 показаны средние уровни фенто-ламина в плазме после введения дозы 40 мг в виде быстрорастворимого перорального состава, пока-занного в Таблице 1.
Эти данные показывают, что максимум сред-них уровней фкентоламина в плазме при 16,7 нг/мл имел место через приблизительно 0,5 час. после введения, в то время как поддающиеся коли-чественному определению уровни лекарственного средства сохранялись на протяжении приблизи-тельно 2 часов после введения. Причем у двух пациентов были выявлены такие уровни даже через 4 часа после введения.
В Таблице 9 показаны индивидуальные и средние значения концентрации фентоламина в плазме после введения дозы 60 мг мезилата фен-толамина в виде быстрорастворимого перорально вводимого состава, приведенного в Таблице 6.
Результаты в Таблице 9 показывают, что из-менения уровней в плазме пациентов, получивших 60 мг фентоламина в виде быстрорастворимого состава перорального введения отмечались при приблизительно 2,27 нг/мл с максимумом, имею-щим место через приблизительно 0,75 час. после введения, в то время как поддающиеся количе-ственному определению уровни средства сохра-нялись в плазме в течение по меньшей мере 4 ча-сов после введения.
Хотя описанные выше исследования прово-дились с использованием быстрорастворимого состава, настоящее изобретение охватывает и другие составы, которые обеспечивают быстрое поглощение активного сосудорасширяющего агента и соответствующее улучшение эректиль-ной способности. Например, настоящее изобрете-ние также включает состав жевательной таблетки, приведенный в Таблице 10.
Пример 3.
Влияние введения быстрорастворимого перо-рального состава мезилата фентоламина на эрек-тильную способность мужчин.
Для того, чтобы проверить влияние быстро-растворимого перорально вводимого состава ме-зилата фентоламина на эректильную способность, был проведен один контрольный слепой тест.
Все пациенты страдали импотенцией органи-ческой этиологии. Пациенты, отобранные в группу для обследования на основании медицинской ис-тории болезни и физического обследования, стра-дали импотенцией на протяжении менее 3-4 лет. Каждому пациенту давали две таблетки: быстро-растворимую таблетку, содержащую 40 мг мези-лата фентоламина (см. Таблицу 1) и таблетку плацебо без мезилата фентоламина.
Пациентов просили принять одну таблетку за 20-30 минут до попытки полового акта. Через один или более дней после принятия первой таблетки пациенты повторяли процесс со второй таблеткой.
Пациентам рекомендовали не употреблять алкоголь перед принятием таблеток и не ожидать эрекции без сексуальной стимуляции. Пациентам было сказано, что любая из таблеток могла ока-зать нужный эффект и их просили записывать результаты в терминах эрекции и проникновения во влагалище или невозможности достигнуть эрекции, достаточной для проникновения во вла-галище. Пациентов также просили записывать побочные эффекты. Результаты этого исследова-ния показаны в Таблице 11.
Как видно по Таблице 11, 50% пациентов в группе А, которые принимали быстрораствори-мый перорально вводимый состав, были в состоя-нии достигнуть эрекции, достаточной для проник-новения во влагалище в течение 30 минут после введения лекарственного средства, в то время как в группе В это удавалось только 33% пациентов. Также, как показано в Таблице 10, не было паци-ентов, реагирующих на плацебо.
Хотя значительные успехи были достигнуты
именно при использовании дозы мезилата фенто-ламина 40 мг, предполагается, что в практике настоящего изобретения будут применимы дозы от 5 мг до приблизительно 100 мг.
Пример 4.
Сосудорасширяющие агенты, применимые для модулирования сексуальной реакции челове-ка.
Ряд других сосудорасширяющих агентов мо-гут быть использованы в практике настоящего изобретения на основании их проявленной эффек-тивности в качестве сосудорасширяющих средств. Применимые сосудорасширяющие средства вклю-чают те, которые по общей классификации делят-ся на а-адреноблокирующие антагонисты, симпа-томиметические амины и те агенты, которые напрямую воздействуют на гладкие мышцы.
Примерные α-адреноблокирующие антагони-сты включают гидрохлорид фентоламина, мезилат фентоламина, феноксибензамин, толазолин, дибе-намин, иохимбин и др. В практике настоящего изобретения предпочтение отдается мезилату фентоламина. Примерным симпатомиметическим амином, рассматриваемым для использования по методу настоящего изобретения является ни-лидрин, хотя изобретение предполагает также и использование других симпатомиметических ами-нов, имеющих подходящее сосудорасширяющее действие.
Никотиновая кислота (или никотиниловый спирт) имеют прямое сосудорасширяющее дей-ствие, которое применимо в практике настоящего изобретения, Папаверин также является неспеци-фичным средством расслабления гладких мышц, имеющим сосудорасширяющее действие, и он был использован для лечения мужской импотенции путем прямой инъекции в кавернозное тело или сам по себе или в сочетании с другими лекар-ственными средствами, такими как фентоламин.
Органические нитраты, такие как нитрогли-церин и амилнитрат также имеют достаточное сосудорасширяющее действие благодаря своей способности расслаблять гладкие мышцы. Другие сосудорасширяющие средства для использования в практике настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, тимоксамин, имипрамин, ве-рапамил, нафтидрофурил, изоксуприн и др.
В практическом использовании настоящего изобретения эти сосудорасширяющие агенты вво-дятся в виде быстрорастворимого, перорально вводимого состава или в виде других составов. Таких как пастилки, лепешки, жевательные таб-летки, газированный состав, порошки, растворы и другие составы, которые обеспечивают быструю доставку сосудорасширяющего агента в систему кровообращения и реализуют по требованию пре-имущества настоящего изобретения.
Соответствующие дозы каждого сосудорас-ширяющего агента для каждой схемы введения легко определяются теми, кто имеет обычные навыки в этой области. С целью определения со-ответствующей дозы каждого из сосудорасширя-ющих агентов настоящего изобретения те, кто имеют обычный навык в этой области, могут ис-пользовать в качестве исходной точки обычную, имеющуюся в публикациях дозировку сосудорас-ширяющего агента. Обычные дозы перорального введения для имеющихся в свободной продаже сосудорасширяющих средств можно найти в Настольном Справочнике Педиатра (Рhysitian's Desk Reference), публикуемом ежегодно Medical Economic Data, Montvale New Jersey и в доступной медицинской литературе.
В качестве примера, Раvabid°, гидрохлорид папаверина перорального назначения, поставля-ется Маrion Меrrel Dow и обычно вводится по 150 мг каждые 12 часов для обеспечения своего сосу-дорасширяющего действия.
Пероральная доза Саlon° (гидрохлорид вера-памила), поставляемая Searle, определяется назначением индивидуальному пациенту от 120 мгдо приблизительно 240 мг средства каждые 12 часов, при этом специфическая доза зависит от индивидуальной реакции пациента на средство.
Гидрохлорид иохимбина , поставляемый как Daytohimbin° (Dayton Pharmaceuticals), Yocon° (Раlisades Pharmaceuticals), и Yohimex° (Кramer) назначаются перорально по 5,4 мг три раза в день.
Гидрохлорид имипрамина, поставляемый как Тоfranil° от Geigy, вводится перорально 4 раза в день, при этом общая доза составляет от 50 мг до приблизительно 150 мг в день.
Памоат имипрамина, также поставляемый от Geigy, вводится перорально дозами по 150 мг/день.
Используя установленные дозировки перо-рального введения в качестве исходных точек, можно определить оптимальную дозировку для специальной схемы введения путем измерения потока крови в главной артерии системы кровооб-ращения гениталий пациента перед введением средства с помощью доплеровского ультразвуко-вого датчика скорости, как описывается в патенте Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), РСТ/US94/09048. Для измерения потока крови в гениталиях могут использоваться и другие мето-ды, такие как термография, плетизмография, ра-диометрические или сканирующие методы и дру-гие методы, хорошо известные в этой области. После измерения потока крови в главной артерии могут назначаться различные дозировки соответ-ствующих сосудорасширяющих агентов, исполь-зуя составы, включенные в настоящее изобрете-ние, и можно измерить их влияние на кровеносный поток. Величина увеличения потока крови, необ-ходимая для модулирования или улучшения сек-суальной реакции человека может изменяться индивидуально, но она легко определяется, как это описано Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.) в РСТ/US94/09048, Кроме того, отдельные пациен-ты могут получать различные дозировки соответ-ствующих сосудорасширяющих средств, пока не определится оптимальная дозировка.
Исследования кровеносного потока могут также сочетаться с оценками сексуальной чув-ствительности, что определяется улучшением эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование.
Пример 5. Модулирование сексуальной реак-ции у женщин.
Как рассматривалось выше, анатомия сосу-дов гениталий мужчин и женщин, а также эрек-тильная реакция, формулируемая этой сосудистой сетью, удивительно похожи между собой. Как у мужчин, так и у женщин, эректильная реакция имеет место, когда под влиянием физического и психологического стимулирования возрастает поток крови к гениталиям за счет расслабления гладких мышц в артериях, обслуживающих гени-талии.
Способы и составы настоящего изобретения могут использоваться для улучшения или усиле-ния эректильной реакции у женщин с ухудшенной сексуальной реакцией, о чем свидетельствуют сниженная способность к образованию достаточ-ного количества влагалищной смазки, чтобы об-легчить удобное проникновение пениса, и другие симптомы ухудшенной сексуальной отзывчивости, которые могут соотноситься с эректильной реак-цией.
Как и в случае сексуальной реакции мужчин, при отсутствии какой-либо клинически диагно-стируемой дисфункции в эректильной реакции женщин способы настоящего изобретения могут использоваться для усиления нормальной сексу-альной реакции у женщин. Аспект настоящего изобретения «по требованию» обеспечит более быструю реакцию на сексуальное стимулирова-ние наряду с улучшенными ощущениями во время фазы возбуждения и плато-фазы женской сексу-альной реакции за счет возросшего потока крови к тканям.
На практике усиление женской сексуальной реакции с использованием способов настоящего изобретения выполняется практически таким же образом, как и приведенное выше описание для лиц мужского пола.
Женщине вводится эффективная доза сосудо-расширяющего агента в соответствии с составами настоящего изобретения. Необходимые дозы нуж-ного сосудорасширяющего агента могут легко определяться с помощью методов, описанных в Примере 4. Измерения женской сексуальной реак-ции могут проводиться с использованием спосо-бов, описанных в Маsters,W.Н. аnd Johnson,\/.Е., Нитаn Sexual Response,
Little, Brown аnd Со., Воston (1966), использованном в данном патенте для ссылки. Наряду с другими методами, хорошо известными в этой области, для измерения потока крови могут ис-пользоваться доплеровское ультразвуковое измерение скорости, термография с использованием в качестве примера изотермического преобразова-теля потока крови, методы радиосканирования, фотоплетизмография. Кроме того, измерения сжа-тия внешней 1/3 влагалища, что характерно для платофазы женской сексуальной характеристики, могут выполняться с использованием методов и оборудования, хорошо известных в этой области, включая, но не ограничиваясь только ими, датчики натяжения или другие устройства для измерения мускульного сжатия или растяжения.
Кроме того, усиленная сексуальная реакция может измеряться и более субъективным спосо-бом, обычным опросом субъекта женского пола на предмет описания любых изменений в ощущениях, вызванных введением сосудорасширяющего аген-та по способу настоящего изобретения. Следует также проводить соответствующий плацебо кон-троль для того, чтобы определить возможность прямого соотнесения полученного результата с приемом сосудорасширяющего средства.
Предпочтительные варианты настоящего изобретения включают назначение от порядка 5 мг до порядка 80 мг мезилата фентоламина в виде быстрорастворимого состава перорального вве-дения по настоящему изобретению от порядка 1 мин. до порядка 1 час. перед и во время подготовки к половому акту. Однако, может использоваться любой сосудорасширяющий агент в пределах сущности настоящего изобретения.
Хотя это изобретение описано на примере предпочтительных вариантов, представленные примеры не предназначены для ограничения сущности настоящего изобретения, которое предполагает использование любого фармакологического сосудорасширяющего средства, способного к поглощению системой кровообращения при приеме средства в виде перорально вводимого состава, способного к улучшению эректильной способности по требованию.
(56) Документы, цитированные в отчёте
1. US 4127118 A (ALVARO LATORRE), 28.11.1978, формула.
2. US 4521421 A (ELILILLY and COMPANY), 04.06.1985.
3. RU 2007393 CI (ЭЛИ ЛИЛЛИ энд КОМПАНИ), 15.02.1994, реферат.
2. US 4521421 A (ELILILLY and COMPANY), 04.06.1985.
3. RU 2007393 CI (ЭЛИ ЛИЛЛИ энд КОМПАНИ), 15.02.1994, реферат.
📎 Прикреплённые файлы
-
457.pdf⬇ Скачать