ДИБАКУПРОЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ И АНТИГРИБКОВУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым биологически активным химическим веществам, в частности, к синтезу ранее неизвестного соединения дибакупрола – которое может быть использовано в ветеринарии в качестве антибактериального и антигрибкового препарата, для лечения болезней животных, вызываемых эшерихией коли, сальмонеллами, пастереллами, бруцеллами и трихофитон фавиформы.
Целью изобретения является изыскание новых более эффективных средств, проявляющих антибактериальную и антигрибковую активность.
Поставленная цель достигается тем, что применяется новое координационное соединение, дибакупрол, который синтезируется взаимодействием хлорида меди (II) с дибазолом, в 96% этиловом спирте и обюладает антибактериальной и антигрибковой активностью по отношению к патогенным возбудителям: эшерихии коли, сальмонелле пастерелле, бруцелле и трихофитон фавиформы усиливается совместным действием дибазольного остатка, ионами хлора и металла комплексообразователя; улучшается растворимость, уменьшает-ся токсичность и производство препарата обходится дешевле.

Изобретение относится к новым биологически активным химическим веществам, в частности, к синтезу ранее неизвестного соединения, которое может быть использовано в ветеринарии в качестве антибактериального препарата для лечения болезней животных, вызываемых эшерихией коли, сальмонеллами, пастереллами, бруцеллами, а также в качестве антигрибкового препарата для лечения дерматофитозов.
Общую графическую формулу препарата дибакупрола можно представить в следующем виде (фигура 1):













Химическое название вещества согласно номенклатуре координационных соединений ЮПАК: тетрадибазол-μ-дигидроксо мед (П) хлорид, со следующей общей формулой (1):

[Cu2(Db)4(OH)2]Cl2, (1)
где Db – обозначение дибазола.

Состав синтезированного соединения в общем виде установлен методом оксредметрии с помощью окис-лительной функции в водных растворах окислительно-восстановительной системы, составленного из амаль-гамированного медного и хлорсеребряного полуэлементов (1).
Теоретический молекулярный вес препарата 1065. Экспериментально найденный методами: криоскопии - 1061, Раста - 1069.
Известен гидрохлорид  - N – пиперидинового эфира 3-хлорбензол (6)тиофен-2-карботионовой кислоты со следующей общей формулой [2]:

[C6H4C2CLCOS(CH2)2NHC5H5]CI (2)

Недостатком этого соединения (2), является отсутствие антибактериального действия в отношении па-стереллы, плохая растворимость, а также высокая стоимость.
Известны препараты антибактериального действия бензо-1,2,4-тиразины со следующей общей форму-лой:

C6H4N2O2NNHZ (3)

Соединения этого типа (3) используются для лечения бактериальных инфекций людей и животных, вы-зываемых грамположительными микроорганизмами.
Известен препарат дибазол (2-бензилбензимидазола гидрохлорид) со следующей формулой:



Дибазол обладает антибактериальной активностью к патогенным возбудителям желудочно-кишечных болезней [4]. Однако, указанный препарат (формула 4) проявляет слабую бактерицидную активность по от-ношению к эшерихий коли, салмонелл, пастерелл и трихофитон фавиформы. Кром того он плохо растворя-ется.
Целью изобретения является изыскание новых, более эффективных средств, проявляющих антибактери-альную и антигрибковую активность.
Поставленная цель достигается тем, что новое координационное соединение дибакупрол, который синтези-руется взаимодействием хлорида меди (II) с дибазолом в 96% этиловом спирте, антибактериальная и антиг-рибковая активность по отношению к патогенным возбудителям: эшерихии коли, сальмонеллы, пастереллы, бруцеллы и трихофитон фавиформы усиливается совместным действием дибазольного остатка, ионами хло-ра и металла комплексообразователя; улучшается растворимость, уменьшается токсичность и производство препарата обходится дешевле.
Координационное соединение [Cu2(Db)4)(OH)2]CI2, получается при взаимодействии дибазола с хлоридом меди (II) в 96%-ном этиловом спирте при заданных условиях среды. Методика синтеза биоактивного препа-рата – тетрадибазол--дигидроксо мед (II) хлорид, т.е. дибакупрола приведена в примере 1.
Пример 1. В реакционный сосуд объемом 50 мл высыпают 4,89г дибазола гидрохлорида, добавляют 30 мл 96%-ного этилового спирта и 1,71 г диаквахлорида меди (II). Реакционную смесь нагревают на водяной бане до температуры 55-600С до образования маслянистой жидкости. После охлаждения полученный масля-нистый продукт отфильтровывают на фильтре Шотта, высушивают и взвешивают. Выход 93%.
Полученное соединение растворяется в этиловом спирте, в воде и мало растворяется в хлороформе.
Пример 2. Исследования по определению токсичности нового соединения проводили в три повторности на подопытных кроликах. В результате опытов установлено, что максимальная переносимая доза (МПД) испытуемого состава для кроликов равна ЛД00 = 1240 мг/кг; ЛД50 = 2480 мг/кг; ЛД100 = 3720 мг/кг.
Внутреннее подкожное и внутримышечное введение испытуемого препарата кроликам в течение 10 дней в дозе 0,02 г/кг живой массы не вызывал каких-либо отклонений от физиологической нормы. При патолого-анатомическом вскрытии вынужденно убитых животных макроскопические изменения в паренхиматозных органах, мышцах и лимфатических узлах не регистрировали.
Результаты опытов показали, что разработанный препаррат относится к разряду малотоксичных соеди-нений.
Пример 3. Антибактериальную и антигрибковую активность препарата определили методом серийных разведений по отношению к тесту культурам: эшерихии коли, сальмонеллы, пастереллы и трихофитон фавиформы, выделенныъх от больных телят. Результаты испытаний приведены в таблице 1.
Результаты исследований показали, что испытуемое соединение обладает высокой антибактериальной и антигрибковой активностью по отношению эшерихии коли, сальмонеллы, пастереллы, бруцеллы и гриба трихофитон фавиформы. Таким образом, установлено, что активность препарата по сранению с дибазолом (контроль) в 2-3 раза выше.
Пример 4. Терапевтическую эффективность испытуемого соединения изучали по сравнению с дибазолом на 30 больных телятах с клиникой диареи, вызываемой эшерихией коли и сальмонеллами.
Результаты опытов представлены в таблице 2.
Из данных таблицы видно, что наилучший терапевтический эффект достигается при применении дибакупро-ла в дозе 0,03 г/кг массы тела в течение 7 дней. При этом лечебная эффективность достигала 90% тогда как в контрольной группе – 70%. Результаты опытов показали, что при применении дибакупрола срок лечения по сравнению с дибазолом сократился на 3 дня.



Таблица 1

Сравнительная антибактериальная и антигрибковая активность препаратов (мг/мл)

Координац.
соединение Эшерихия коли Сальмонелла Пастерел-ла Трихофитон фавиформы Контроль культуры
Испытуемое соединение 7,8 15,6 15,6 31,2 +
Дибазол (контроль) 62,5 62,5 125,0 +


Примечание: +- рост культуры бактерии без добавления препарата (испытуемого координационного соединения)

Таблица 2
Эффективность лечения больных телят с клиникой диареи
Группа жи-вотных Препарат Кол-во живот-ных,гол. Выздоровело
Средний срок лечения, дни
Гол %
1. Опытная Дибакупрол 20 18 90,0 4,0
2. Контроль-ная Дибазол 10 7 70,0 7,0

Примечание: дибакупрол применяли внутрь 2 раза в день в течение 7 дней в дозе 0,03г/кг массы тела; дибазол – внутрь 2 раза в день в течение 7 дней в дозе 0,03 г/кг массы тела

1. RU 2054421 C1 (А.В.СИМОНЯН), 20.02.1996
2. US 4027022 A (BAYER) 31.05.1977